1、Review of Chapter II Design of the synthetic route Typical reactions,Molecular symmetrical,Retro-synthesis,Analogue deduction.Review Selection and evaluation of the synthetic routes-8 criteria:1.Synthetic route is succinct,2.Materials are less and available,3.Intermediates are easily purified,4.Reac
2、tion condition are easily controlled,5.The Installment condition is not harsh,6.3-wastes are less and efficiently handled,7.Short workup and convenient process,8.High yield,low cost,most economic.第三章第三章 化学合成药物化学合成药物的工艺研究的工艺研究 Chapter 3.Technology Research of Chemical Synthetic DrugsMain Contents-6 S
3、ections Section 1 Introduction Section 2 The concentration and mole ratios of the reactants Section 3 Solvents for reaction and re crystallization Section 4 Temperature and pressure Section 5 Catalyst Section 6 Management of the quality of special test during technology research.第一节第一节 概述概述 进行工艺研究的目
4、的：进行工艺研究的目的：确定最佳的生产工艺条件确定最佳的生产工艺条件后处理后处理化学反应化学反应原料原料产物产物内因：内因：外因：外因：工艺研究工艺研究:是探讨药物合成中的是探讨药物合成中的具体问题具体问题及及相关理相关理论论，也是探索，也是探索反应条件反应条件对反应物所起作用的规律性对反应物所起作用的规律性的过程。的过程。One Reaction,One unit!Contrast between MC and CPT作用作用机理机理构效构效关系关系合成合成代谢代谢性质性质用途用途名称名称化学化学结构结构纯化纯化检验检验后处理后处理反应反应时间时间温度温度压力压力催化剂催化剂溶剂溶剂配料比配
5、料比化学化学反应反应Medicinal ChemistryChemical Pharmaceutical Technology 工艺研究的内容工艺研究的内容 把反应条件和影响因素等概括为七个方面，即药把反应条件和影响因素等概括为七个方面，即药物生产工艺研究的物生产工艺研究的七个重大课题七个重大课题：配料比、溶剂、催化、温度和压力、反应时间及配料比、溶剂、催化、温度和压力、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化及检验其监控、后处理、产品的纯化及检验SevenAspectsMole RatioSolventCatalystPressure&TemperatureReaction TimeMonito
6、rWork-upsPurification&IdentificationSummary:Auxiliary Methods 研究化学反应的条件和研究化学反应的条件和影响因素，还要注意它影响因素，还要注意它们之间的相互制约和相们之间的相互制约和相互影响互影响;通常采用通常采用正交设计正交设计和和均匀设计均匀设计来确定最佳实来确定最佳实验参数，从而得出验参数，从而得出最佳最佳的药物合成工艺的药物合成工艺。Interaction Research:Orthodontic DesignEvenly DesignSummary:第二节第二节 反应物的浓度和配料比反应物的浓度和配料比几个基本概念几个基本概
7、念:基元反应基元反应 反应物分子在碰撞中一步直接转化反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应为生成物分子的反应;非基元反应非基元反应 反应物分子要经过若干步，即若反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应干个基元反应才能转化为生成物的反应;简单反应简单反应 按照化学反应的过程，由一个基元按照化学反应的过程，由一个基元反应组成的化学反应反应组成的化学反应;复杂反应复杂反应 由二个或二个以上基元反应组成的由二个或二个以上基元反应组成的化学反应化学反应.一、化学反应过程一、化学反应过程基元反应：基元反应：反应速度总是与它的反应物浓度成正比，反应速度总是与它的反应物浓度成正
8、比，即即速度速度 浓度浓度 简单反应和复杂反应都可以用分析和计算简单反应和复杂反应都可以用分析和计算反应速率反应速率和浓度的关系和浓度的关系质量作用定律质量作用定律?质量作用定律的定义质量作用定律的定义当温度不变时当温度不变时反应的瞬间反应速率与直接参反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数=反应式中各反应物的系数。例例 aA+bB+gG+hH+按质量作用定律，其瞬间反应速度为：-dCA/dt=K CAa CBb -dCB/dt=K CAa CBb 式中各浓度项的指数称为级数级数;所有浓度项的指数总和称为反应级数反应级
9、数.Number=Sum of total power各级反应各级反应-n=0;零级反应零级反应;反应速度为常数，即反应速度为常数，即-dC/dt=K，其反应速度常数与浓度无关，其反应速度常数与浓度无关;-n=1;一级反应一级反应;反应速度与浓度之间的反应速度与浓度之间的关系为直线关系关系为直线关系;dC/dt=KC;-n=2;二级反应二级反应;反应速度与浓度之间的反应速度与浓度之间的关系为抛物线的关系关系为抛物线的关系;dC/dt=KC2;?特别提示特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响，必须明确反应机理和反应机理和反应类型反应类型，了解该反应的真实过程;For example
10、:卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速度速度不仅与伯卤代烷的浓度伯卤代烷的浓度成正比，也与碱浓度碱浓度成正比。叔卤代烷的水解速率仅仅与其浓度浓度成正比。反应反应类型类型简单简单反应反应双分子双分子反应反应零级零级反应反应单分子单分子反应反应平行平行反应反应1）单分子反应）单分子反应 只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应，反应速度与反应 物浓度的一次方成正比，即 -dc/dt=KC单分子反应单分子反应热分解反应热分解反应异构化反应异构化反应酮与烯醇互变异构酮与烯醇互变异构烃烷的裂解烃烷的裂解顺反异构化顺反
11、异构化2 2）双分子反应）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应 （二级反应）（二级反应）反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次 方）成正比，即 dc/dt=KCACB 双分子反应双分子反应加成反应加成反应取代反应取代反应消除反应消除反应羰基加成羰基加成饱和碳取代饱和碳取代芳核取代芳核取代羰基羰基-取代取代（3 3）零级反应）零级反应 反应速度与反应物浓度无关，仅受反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素其它因素影响影响.反应速度常数 dc/dt=K 其它因素包括:光强光强、(catalyst)表面状态表面状态 通过的电量电量等有关.零级反应零级反应光化学
12、反应光化学反应表面催化反应表面催化反应电解反应电解反应光强光强 (catalyst)表面状态表面状态通过电量通过电量 正反应速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反应速度=K2X2 两者速度之差便是总的反应速度：两者速度之差便是总的反应速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2C C H H3 3C C H H2 2O O H HC C H H3 3C C O O O O H Hk k1 1k k2 2C C H H3 3C C O O O O C C2 2H H5 5H H2 2O O ，如 醋酸和乙醇的酯化反应特点特点-随着时间的进行，正反应速度将不断降低，逆反应速度将不断增加
13、，直到两个反应速反应速率相等，率相等，反应物与生成物浓度不再随时间而变化，最终达到平衡。平衡。Question:When balanced,no reaction take place?The fact is:No variation of the concentration take place!How to improve this kind of reaction?如何帮助这类反应的进行？如何帮助这类反应的进行？-采用破坏化学平衡的方法，采用破坏化学平衡的方法，即用改变浓度来改变反应速度即用改变浓度来改变反应速度:如如 将产物不断分离出，将产物不断分离出，eg:或加入大量的某一反应物，以
14、利或加入大量的某一反应物，以利正反应的进行。正反应的进行。4 4）平行反应）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）平行反应（又叫竞争性反应）一反应系统同时进行几种不同的化学反应一反应系统同时进行几种不同的化学反应 主反应：在生产上将所需要的反应主反应：在生产上将所需要的反应;副反应：生产上不需要的反应。副反应：生产上不需要的反应。这类反应在生产上经常遇到。这类反应在生产上经常遇到。两者速度和两者速度和 =总反应速度。总反应速度。For example 设定反应物初浓度：氯苯为 a，硝酸为 b，经t时间后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为 y，其速度分别为 dx/dt,dy/dt dx/d
15、t=k1(a-x-y)(b-x-y)dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)反应总速度为上两式之和 -dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反应物氯苯或硝酸的消耗速度）C Cl lC Cl lN N O O2 2C Cl lO O2 2N NH H N N O O3 3k k1 1k k2 2Ratio?二平行反应的速度比二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除./=dx/dtdy/dt=k1/k2 (Constant)Integration:即 x/y=k1/k2 (Constant)(without c and t)经
16、过时间t后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为 y.o:p=35:65=1:1.9(Constant)平行反应的特点平行反应的特点 级数相同的平行反应，其反应速率之比为级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度和时间无关，即不一常数，与反应物浓度和时间无关，即不论时间有多长，论时间有多长，各各生成物比例是一定生成物比例是一定的。的。对于这类反应不能用改变反应物的分子比，或反应时间的方法来改变各生成物的比例.但可以用但可以用温度、溶剂、催化剂温度、溶剂、催化剂来调节生成来调节生成物的比例。物的比例。Conclusionsa.a.一般情况下，增加反应物浓度，有助于加快反应速度，一般
17、情况下，增加反应物浓度，有助于加快反应速度，从工艺角度讲，增加反应物浓度，有助于提高设备能从工艺角度讲，增加反应物浓度，有助于提高设备能力，减少溶剂使用量等。力，减少溶剂使用量等。b.b.由于有机反应中存在副反应，在增加反应物浓度加快由于有机反应中存在副反应，在增加反应物浓度加快反应速度的同时，也加速了副反应的进行。反应速度的同时，也加速了副反应的进行。c.c.因此，必须选择适宜的因此，必须选择适宜的浓度与配料比浓度与配料比以统一矛盾，以统一矛盾，做做到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生。到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生。二、反应物浓度与反应配料比二、反应物浓度与反应配料比-采取各
18、种措施，选择合适的配料比(恰当的反应物组成)来提高产物的收率。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。具体问题具体分析具体问题具体分析:从以下几个方面考虑：从以下几个方面考虑：3 3）某反应物不稳定）某反应物不稳定,4 4）主、副反应的反应物不同）主、副反应的反应物不同,5 5）连续反应（副反应）的预防）连续反应（副反应）的预防,Methods 1 可采取增加反应物之一的浓度可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），（即增加配料比），Methods 2 从反应系统中不断除去生成物从反应系统中不断除去生成物之一的办法，之一的办法，Aim:提高反应速率和增加产物的
19、收率。提高反应速率和增加产物的收率。应增加其配比,最适宜的配比是在收率最高、同时又能降低单耗的范围内。例:工业磺胺的合成:乙酰苯胺+氯磺酸工业磺胺的合成工业磺胺的合成 乙酰苯胺乙酰苯胺 ：氯磺酸（分子比）：氯磺酸（分子比）ASC的收率的收率 1.0 ：4.8时，时，84%1.0 ：7.0时，时，87%考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算成本，工业生考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算成本，工业生产中采用了较为产中采用了较为经济合理经济合理的配比的配比 1.0:4.55.0。N NC CH H3 3O OH HH HN NC CH H3 3O OC Cl l O O2 2S SH HN NC CH
20、H3 3O OH H O O3 3S SH H O O S SO O3 3C Cl lH H O O S SO O3 3C Cl lH H O O S SO O3 3C Cl lH H2 2S SO O4 4A AS SC C 若反应中，某一反应物不稳定时则需增加其用若反应中，某一反应物不稳定时则需增加其用量，量，以保证足够的量参与反应以保证足够的量参与反应;如如:苯巴比妥的制备苯巴比妥的制备;最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与尿素缩合而得最后产物。酯与尿素缩合而得最后产物。O OO OO OO Op ph hC C2 2H H5 5C CH
21、H3 3C CH H3 3O OH H2 2N NH H2 2N NN NN NO OO Op ph hC C2 2H H5 5O OH HH HC C2 2H H5 5O O H H2 2 Urea is unstable under basic condition，Urea is used in excess amount！4 4）主、副反应的反应物不同）主、副反应的反应物不同 当 参 与 主、副 反 应 的 反 应 不 尽 相 同 时当 参 与 主、副 反 应 的 反 应 不 尽 相 同 时 应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增强主反应竞争能力 如 氟哌啶醇中间体：氟哌啶醇中间体：4
22、-对氯苯基对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridineClNH4-对氯苯基对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶 为抑制此副反应，可适当增加氯化氨的用量，为抑制此副反应，可适当增加氯化氨的用量，目前生产上氯化氨的用量超过理论量的目前生产上氯化氨的用量超过理论量的100%.100%.ClCH3CH2HCHO/NH4Cl2HCHOClOOH3CONHH3CClHClNH副反应副反应主反应主反应5 5）连续反应（副反应）的预防）连续反应（副反应）的预防 为防止连续反应（副反应）的发生有些反应物的为防止连续反应
23、（副反应）的发生有些反应物的配料比应小于理论量，使反应进行到一定程度后配料比应小于理论量，使反应进行到一定程度后停止下来。停止下来。如如 乙苯的合成乙苯的合成:H2CCH2/AlCl3C2H5H2CCH2/AlCl3(C2H5)2H2CCH2/AlCl3(C2H5)3为了防止二乙基苯和多二乙基苯的产生，为了防止二乙基苯和多二乙基苯的产生，在生产上一般控制乙烯和苯的配比为在生产上一般控制乙烯和苯的配比为 0.4 0.4：1.01.0，这样乙烯收率最高，过量苯可循环套用。这样乙烯收率最高，过量苯可循环套用。本节小结本节小结 1 基元反应与非基元反应、简单反应与复杂反应，浓度和反应速度的关系可以用质
24、量作用定律来解释；明确了当其它条件不变时，瞬间的反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度成正比；对于可逆反应，可通过增加反应物浓度或移走生成物的方法来提高反应的收率，加快反应速度；对于平行反应（主、副反应）应选择适宜的浓度解决主、副反应的速度问题；本节小结本节小结 2.要提高反应物的收率必须选择合适的反应物的配料比；对于可逆反应，采取增大配料比取走生成物的办法，当某一反应物的浓度是影响反应收率的主要矛盾时，应选择适宜配料比；对于反应物不稳定的反应，应增加用量；对于主、副反应物不相同时，应利用其差异，增加某一反应物的用量，减少副反应；为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应物的配料比应小于理论量，提
25、前终止副反应。机理和反应物特性与配料比机理和反应物特性与配料比 例如：例如：F-C酰化反应，无水酰化反应，无水AlCl3作用下，先形成作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，在水解生羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，在水解生成相应的产物。反应中无水成相应的产物。反应中无水AlCl3的用量要略高于的用量要略高于1:1.1的摩尔比，有时甚至用的摩尔比，有时甚至用 1:1.2，这是因为反，这是因为反应中生成的鎓盐需消耗无水应中生成的鎓盐需消耗无水AlCl3。Review-2013,3,21Review-2013,3,21 浓度和配料比的经验性规则：浓度和配料比的经验性规则：研究药物合成新反应
26、的试探性反应条件：研究药物合成新反应的试探性反应条件：浓度范围：浓度范围：2-10的反应物浓度；的反应物浓度；摩尔比范围：摩尔比范围：10：11。第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂 在药物合成中溶剂所起的作用：在药物合成中溶剂所起的作用：a.a.溶剂是稀释剂，可帮反应散热和传热，溶剂是稀释剂，可帮反应散热和传热，并能使反应分子均匀排布，以帮助分子并能使反应分子均匀排布，以帮助分子碰撞和接触机会，加速反应进程。碰撞和接触机会，加速反应进程。b.b.溶剂也可直接影响反应速度、反应方向、溶剂也可直接影响反应速度、反应方向、反应深度、产物构型等。反应深度、产物构型等。c.c.对需用
27、重结晶法精制产品进行精制对需用重结晶法精制产品进行精制。药物合成中对溶剂的要求药物合成中对溶剂的要求 无论作为反应时的溶剂，或作为重结晶精制时的溶剂，首先要求溶剂的不活泼性，即在化学变化或重结晶的条件下，溶剂应是溶剂应是惰性（稳定）惰性（稳定）的的。Stable or inert!Eg：R-OH一、常用溶剂的性质和分类一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性溶剂的极性 表示溶剂极性的参数：表示溶剂极性的参数：偶极矩（偶极矩（）：在）：在0 18.5 10-30 C.m;介电常数（介电常数（）：随分子偶极矩和可极化）：随分子偶极矩和可极化性的增加而增大性的增加而增大;静电因素（静电因素（elect
28、rostatic factor,EF）：）：即即和和 的乘积的乘积;溶剂极性参数溶剂极性参数ET（30）：h.c.v.N kcal/mol2.2.溶剂的分类溶剂的分类Structure type烃类溶剂烃类溶剂电子供体溶剂电子供体溶剂羟基类溶剂羟基类溶剂EF=偶极性偶极性非质子溶剂非质子溶剂0-0.222015-50 502.2.溶剂的分类溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：质子性溶剂质子性溶剂 protic solvent：-分子中有易取代氢原子，通过分子中有易取代氢原子，通过氢键产生溶剂化作用，是极性溶剂。氢键产生溶剂化作用，是极性溶剂。如水、
29、酸（醋酸）类、醇类、以及氨或胺如水、酸（醋酸）类、醇类、以及氨或胺类等类等 非质子性溶剂非质子性溶剂 aprotic solvent：-分子中不含有易取代氢原子，通过偶极分子中不含有易取代氢原子，通过偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用是非矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用是非极性溶剂。极性溶剂。非质子性溶剂分为：非质子性溶剂分为：非质子极性溶剂：非质子极性溶剂：高介电常数高介电常数：1520 高偶极矩：高偶极矩：8.34 10-30 C.m 高的高的ET（30）：4047 如醚类、卤素化合物、酮类、含氮化合物、亚砜 类等 非质子非极性溶剂：非质子非极性溶剂：低介电常数：低介电常数：
30、15 高偶极矩：高偶极矩：CHCl3 C6H6介电常数：介电常数：12.7 5.0 2.28溶剂对反应速度影响小结溶剂对反应速度影响小结 合成药物工艺研究中，合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可选择适当的溶剂，可以实现化学反应的加以实现化学反应的加速或减缓。速或减缓。有时，在某些极端的有时，在某些极端的情况下，仅仅通过改情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速变溶剂就能使反应速率加速率加速10109 9倍之多。倍之多。2.溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响 在不同的溶剂中，反应方向（产物）有可能不同。在不同的溶剂中，反应方向（产物）有可能不同。例例1：苯酚和乙酰氯进行的：苯酚和乙酰氯进行的
31、FriedelCrafts反应反应O O H HC C H H3 3C C O O C C l l /A A l l C C l l3 3O O H HC C O O C C H H3 3O O H HC C H H3 3O O C CC C S S2 2P Ph hN N O O2 2甲苯与溴反应甲苯与溴反应C CH H3 3C CH H2 2B Br rC CH H3 3B Br rCS2PhN O2B Br r2 2C CH H3 3B Br r3、溶剂对产品构型的影响、溶剂对产品构型的影响 极性不同的溶剂中，有的反应顺、反异构体的比例也极性不同的溶剂中，有的反应顺、反异构体的比例也 不
32、同。不同。例如：例如：Wittig试剂与醛或不对称酮地反应试剂与醛或不对称酮地反应P Ph hC CH H O OP Ph h3 3P PC CH H C CH H2 2C CH H3 3C CH H3 3P Ph hC CH H3 3P Ph hsynant i极性溶极性溶剂中有剂中有利利非极性溶非极性溶剂中有利剂中有利DMF中：中：96苯中：苯中：100 例如：昆虫激素的合成例如：昆虫激素的合成B Br rO O H HO O H HP Ph h3 3P PB Br rP Ph h3 3P PH H /n nO OH H3 3C CC C4 4H H9 9L Li i /D D M M S
33、 SO OH H3 3C CC CH H3 3C CO O C Cl l /p py yO O H HH H3 3C CO CO CH3O CO CH3H H3 3C C Benzene：DMF =ratio Syn：Anti 88:12 4 4、溶剂极性对平衡反应的影响、溶剂极性对平衡反应的影响 溶剂对酸碱平衡、互变异构平衡等化学平衡均溶剂对酸碱平衡、互变异构平衡等化学平衡均有影响。例如：有影响。例如：1,3-1,3-二羰基化合物的酮型二羰基化合物的酮型-烯醇型烯醇型互变异构体系中，溶剂极性不同，影响两种异构互变异构体系中，溶剂极性不同，影响两种异构体的含量，因而影响反应收率体的含量，因而影
34、响反应收率。R R1 1O OO OR RR RR R1 1O OO OH HH H O OR R1 1O OR R非极性非极性溶剂溶剂极性溶剂极性溶剂四、重结晶溶剂的选择四、重结晶溶剂的选择 Recrystallization Purification；size，Size：X-ray,Micronization：微晶化；：微晶化；Form：Cubic，prism，needle，etc.Solvation1.1.重结晶溶剂的选择依据重结晶溶剂的选择依据 理想溶剂的条件理想溶剂的条件 对杂质应有良好溶解性；对杂质应有良好溶解性；对于待结晶的药物应具有对于待结晶的药物应具有所期望的溶解性所期望的溶
35、解性;在室温药物仅微溶在室温药物仅微溶;该溶剂沸点时却相当易溶该溶剂沸点时却相当易溶;其溶解度曲线相当陡；其溶解度曲线相当陡；还应考虑结晶状态和大小还应考虑结晶状态和大小.2.2.重结晶溶剂的选择重结晶溶剂的选择（1 1）原则：）原则：“相似相溶相似相溶”原则原则;若溶质若溶质(药物药物)极性大，就选用极性大的溶极性大，就选用极性大的溶剂；剂；若溶质若溶质(药物药物)是非极性的，则需要非极性是非极性的，则需要非极性溶剂。溶剂。几点特别提示几点特别提示 1.对于带有形成对于带有形成氢键氢键的功能基团的功能基团:如如-OH,-NH2,-COOH,-CONH,的化合物来说，它们的化合物来说，它们在像
36、水或甲醇之类含有羟基的溶剂中比在在像水或甲醇之类含有羟基的溶剂中比在像苯或乙烷之类的烃类溶剂中易溶。像苯或乙烷之类的烃类溶剂中易溶。如果分子结构中的功能基团并非分子的如果分子结构中的功能基团并非分子的主要部分时，那么这种溶解度就可能主要部分时，那么这种溶解度就可能颠倒颠倒。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使它的性能像烃类而不像醇类。个碳长链，使它的性能像烃类而不像醇类。（2 2）依据试验结果来确定：）依据试验结果来确定：试验试验:在借鉴经验的基础上，用少量待结晶的物料在借鉴经验的基础上，用少量待结晶的物料以多种溶剂进行试验，借以选择一种供重结晶
37、用以多种溶剂进行试验，借以选择一种供重结晶用的溶剂，然后进一步按药典方法测定溶解度。的溶剂，然后进一步按药典方法测定溶解度。经验：勿选择用沸点比待结晶的物质熔点还高的经验：勿选择用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂，溶剂沸点太高，固体在溶剂中熔融而不是溶剂，溶剂沸点太高，固体在溶剂中熔融而不是溶解；同时还要注意溶剂的挥发性，以便在工业溶解；同时还要注意溶剂的挥发性，以便在工业生产对溶剂的回收利用。生产对溶剂的回收利用。2013,3,26 Review 溶剂对反应速率的影响的反应例子溶剂对反应速率的影响的反应例子（3 3）考虑溶剂的安全性（毒性）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调
38、会议（人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导）指导 原则：原则：第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等 尽量避免使用尽量避免使用 第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 限制使用限制使用 第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃亚砜、四氢呋喃 合理使用合理使用 工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留量量生产中避免使用的溶剂生产中避免使用的溶剂生产中限制使用的溶剂生产
39、中限制使用的溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力 一、反应温度一、反应温度 反应温度的选择常用类推法，必要时可根反应温度的选择常用类推法，必要时可根据化学反应的底物的性质作适当的改变。据化学反应的底物的性质作适当的改变。在工业生产中，一般希望反应的温度控制在工业生产中，一般希望反应的温度控制在在150150以下，否则设备投资比较大，要控以下，否则设备投资比较大，要控制在制在00以下，则需要有冷冻设备。以下，则需要有冷冻设备。Heating Methods Water bath Oil bath Sand bath Steam bath Air bath R.T 150 Steam h
40、eating Electric heatingCooling Methods常用的冷却介质：常用的冷却介质：水水（放热反应吸收热量）（放热反应吸收热量）冰冰/水（水（0）、）、冰冰/盐（盐（-10-5）、）、干冰干冰/丙酮（丙酮（-60-50）、）、液氮液氮/乙醇（乙醇（-80-60）、液氮（液氮（-196-190）。1.温度对反应速率的影响温度对反应速率的影响 理论依据：阿累尼乌斯（Arrhenious）经验式：k=A e-E/RT 温度T的变化，可使指数因子变化而导致K值变化 指数因子的核心是活化能 E，E值 反映了温度对速度常数影响的大小：E值 很大时，升高温度T，K 值增大显著；E值
41、较小时，升高温度T，K 值增大并不显著。温度升高一般都可使反应速率加快 Van，t Hoff 经验规则经验规则 温度每升高温度每升高1010，反应速度大约增加，反应速度大约增加1 12 2倍，倍，多数反应符合上述规则，但并不是所有的多数反应符合上述规则，但并不是所有的都符合。都符合。温度对反应速度的影响的四种类型温度对反应速度的影响的四种类型温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响2.2.温度对化学平衡的影响温度对化学平衡的影响 LogK =H2.303RT+C 对于放热反应，温度升高对于放热反应，温度升高，K值下降，值下降，降低温度有利于反应的进行降低
42、温度有利于反应的进行;对于吸热反应，温度升高，对于吸热反应，温度升高，K值升高，值升高，提高温度有利于反应的进行提高温度有利于反应的进行;但是对放热反应来说，也需要一定的活但是对放热反应来说，也需要一定的活化能，即先加热到一定温度后才能开始反化能，即先加热到一定温度后才能开始反应。应。3.3.如何确定最适宜的反应温度如何确定最适宜的反应温度确定最适宜反应温度有以下几种方法：确定最适宜反应温度有以下几种方法：确定温度确定温度计算法计算法实验法实验法观察总结法观察总结法 计算法计算法 结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、溶结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、溶解热等）和反应速度常数等数据加
43、以考虑计算解热等）和反应速度常数等数据加以考虑计算 如：如：SMZ生产中，中间体生产中，中间体3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的甲基异噁唑的反应温度及工艺控制就是通过反应温度及工艺控制就是通过化学动力学计算化学动力学计算而而制定的。制定的。最合适工艺：将原料（酰胺化合物）和次氯酸钠最合适工艺：将原料（酰胺化合物）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到溶液用压缩空气压入事先预热到180的管式反的管式反应器中，以应器中，以8001000mL/mm的流速通过反应器的流速通过反应器使反应完成。使反应完成。实验法实验法 在其它因素不变的情况下，用实验确认（包括正交实验正交实验）最佳反应温度。这方面的实例很多
44、，做实验时也会经常遇到。观察总结法观察总结法 在实际的生产中，要不断对在实际的生产中，要不断对生产过程中的异常现象及生产数据进生产过程中的异常现象及生产数据进行统计分析，随时进行行统计分析，随时进行观察总结观察总结有时有时能发现重大成果，寻找出极佳的反应能发现重大成果，寻找出极佳的反应温度。温度。二、压力二、压力 Pressure 压力对液相或液压力对液相或液-固相反应影响不大，固相反应影响不大，但对气相、气但对气相、气-固或气固或气-液相反应的平液相反应的平衡反应速率、以及反应产率影响比较衡反应速率、以及反应产率影响比较显著。显著。1.压力对理论产率（即对化学平衡）压力对理论产率（即对化学平
45、衡）的影响，依赖于前后体积或分子数的变化的影响，依赖于前后体积或分子数的变化 反应结果使体积增大（即分子数增加），则加反应结果使体积增大（即分子数增加），则加压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。反应结果使体积缩小（即分子数减少），则加反应结果使体积缩小（即分子数减少），则加压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。反应结果使体积不变化（分子数不变化），则反应结果使体积不变化（分子数不变化），则压力对理论产率无影响。压力对理论产率无影响。如甲醇的合成反应如甲醇的合成反应 分子数：分子数：反应前为反应前为3，
46、反应后为，反应后为 1 常压常压350时，理论产率仅为时，理论产率仅为10-5，说明此反应，说明此反应在常压下无实际意义在常压下无实际意义 但当压力增加到但当压力增加到300大气压时，则理论产率达大气压时，则理论产率达40%，使原来不可能的反应变为可能。，使原来不可能的反应变为可能。C CO OH H2 22 2C CH H3 3O O H H2.2.压力对影响其它方面的影响压力对影响其它方面的影响 1 1）在催化氧化反应中，加压能增加）在催化氧化反应中，加压能增加 氢气氢气 在溶液中的溶解度在溶液中的溶解度 和和 催化剂表催化剂表面上氢的浓度，从而促进反应的进行面上氢的浓度，从而促进反应的进
47、行;2 2）在需要较高温度的液相反应，所需）在需要较高温度的液相反应，所需反应温度已超过反应物或溶剂的沸点，反应温度已超过反应物或溶剂的沸点，也可以在加压下进行，以提高反应速也可以在加压下进行，以提高反应速度，缩短反应时间。度，缩短反应时间。例如:磺胺嘧啶的合成H H2 2C CO OC CH H3 3D D M M F F /P PO O C Cl l3 3H H3 3C CN NO OC CH H3 3C CH H3 3O OC CH H3 3H H3 3C CN NC CH H3 3H H2 2N NN NS SN N H HO OO OH HN N H H2 2/C CH H3 3O
48、O H H /C CH H3 3O O N N a aN N H H2 2H HN NS SO OO ON NN N 常压下常压下 12 h 完成反应完成反应 3kg/cm2 下下 2 h 完成反应完成反应第五节第五节 催化剂催化剂 在药物合成中，估计约在药物合成中，估计约80-85%80-85%的化学反应的化学反应需要应用催化剂需要应用催化剂,如如 氢化、去氢、氧化、脱水、脱卤、缩合、氢化、去氢、氧化、脱水、脱卤、缩合、酸碱催化、酶催化反应酸碱催化、酶催化反应 一一.能改变反应速度；提高反应选择性，减低副反应的速度，少提高反应选择性，减低副反应的速度，少生副产物；生副产物；但它不能改变化学平
49、衡但它不能改变化学平衡。(一一)催化作用的基本特征催化作用的基本特征几个概念:催化剂（工业上又叫触媒）；催化反应；正催化；负催化；自动催化 如如 加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，氧化反应的催化剂：五氧化二钒、二氧化锰、氧化反应的催化剂：五氧化二钒、二氧化锰、三氧化钼等三氧化钼等 不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可 以获得不同的产物以获得不同的产物.（二）催化剂的活性与影响活性（二）催化剂的活性与影响活性的因素的因素 工业上对催化剂的要
50、求主要有：活性、选工业上对催化剂的要求主要有：活性、选择性、稳定性。择性、稳定性。催化剂的活性催化剂的活性指催化剂的催化能力，指催化剂的催化能力，它是评价催化剂好坏的重要指标它是评价催化剂好坏的重要指标.引出一个重要概念作为判断标准。引出一个重要概念作为判断标准。催化剂的活性单位催化剂的活性单位 A A 工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的催化剂在指定条件下所得产品量产品量来表示。来表示。如如:接触法生产硫酸时：接触法生产硫酸时：24小时生产小时生产1吨硫酸，需用催化剂吨硫酸，需用催化剂100kg 则催化剂的活性则催
