1、第三章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概 述一、灭菌与无菌1灭菌（sterilization）是指用物理、化学或机械方法杀死或除去所有活的微生物，以获得无菌状态的过程，所用的灭菌方法称灭菌法。2无菌（sterility）系指不存在任何活的微生物。3.无菌操作（asepic technique)系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。4.防腐（antisepsis）系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。5.消毒（disinfection）系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的
2、手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。药物制剂规定无菌制剂：不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：限定染菌的种类与数量。6.灭菌制剂 系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。7.无菌制剂 系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用制剂止血海棉、骨蜡二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法
3、无菌操作法（一）物理灭菌技术（一）物理灭菌技术 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法1.干热灭菌法干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：135 145灭菌 3 5h；160 170灭菌 2 4h；180 200灭菌 0.5 1h 火焰灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法1）火焰灭菌法）火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适不适合药品的灭菌。合药品的
4、灭菌。2）干热空气灭菌法）干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。大部分药品的灭菌。2.湿热灭菌法湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法1）热压灭菌法）热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞
5、、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：115(67kPa)、30min；121(97kPa)、20min；126(139kPa)、15min湿热灭菌法湿热灭菌法影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量 耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间 蒸气性质蒸气饱和蒸气过湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率药物性质和灭菌时间 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。其他介质pH值介质的营养成分中性 最耐热碱性 次之酸性 最弱抗热性强营养高2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法 系指在常压下，采用1
6、00流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法湿热灭菌法3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法 系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法湿热灭菌法4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法 系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多
7、次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法湿热灭菌法3.过滤灭菌法过滤灭菌法 系指采用过滤法除去微生物的方法。属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器和0.3 mG6垂熔玻璃滤器。4.射线灭菌法射线灭菌法 系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法1）辐射灭菌法）辐射灭菌法 系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的
8、 射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy。本法适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。射线灭菌法射线灭菌法优点：优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法射线灭菌法2）微波灭菌法）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿
9、透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。射线灭菌法射线灭菌法热效应热效应使微生物中蛋白 质变性而失活。微波杀菌微波杀菌机理机理非热效应非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（低温（7080）即可杀灭微生物，）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。不影响药物的稳定性。射线灭菌法射线灭菌法3）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭
10、菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。射线灭菌法射线灭菌法灭菌机理灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。射线灭菌法射线灭菌法（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。气体灭菌法：气体灭菌法：该法适用于环境
11、消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等。药液灭菌法药液灭菌法：该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。（三）无菌操作法（三）无菌操作法 系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌和无无菌操作菌操作两个环节。1.无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌 常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作
12、室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。气体发生装置（蒸气加热夹层锅）液态甲醛甲醛蒸气鼓风机无菌室关闭熏蒸1224h湿度60%温度2525%氨水除气2.无菌操作无菌操作无菌操作的场所无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。无菌操作的所用物品、器具、环境无菌操作的所用物品、器具、环境操作人员操作人员三、空气净化技术三、空气净化技术空气净化空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。（一）空气净化标准（一）空气净化标准1.含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度
13、）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标主要指标采用的技术采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤（二）洁净室的净化度标准（二）洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110 000350,0002,0001003100 0003,500,00020,00050010300 000 10,500,000 60,000100015（三）空气净化技术（三）空气净化技术1.过滤方式：1）表面过
14、滤 2）深层过滤2.过滤机理：1）拦截作用 2）吸附作用3.影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。（四）空气过滤器（四）空气过滤器空气过滤器的种类 板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。空气过滤器的特性 1）过滤效率 2）穿透率和净化系数 3）容尘量四、微生物致死动力学（一）致死速度常数（k）用加热、辐射或气体灭菌，微生物的死亡速度符 合一级或近一级过程，用下式表示为：其指数形式为：Nt =No e-k t 其对数形式为：1g Nt=lgNo ktdtdN303.2kt（二）D值在1g Nt=lgNo 中，令其斜率的负倒数为D值，则：D=可见：D值的含义为在一定灭菌
15、温度下被灭菌物品中微生物数减少90%所需时间，单位为min。303.2ktk303.2 D值愈大表明微生物抗热性愈强，需要加热灭菌较长时间才能将其杀死，故测定D值时应选择耐热性强的微生物作指示剂。D值的大小除与微生物种类、灭菌温度有关外，还与微生物存在的环境有关。以上关于D值的定义也适用于化学灭菌法和辐射灭菌法。（三）Z值1衡量温度对D值影响的参数称Z。对特定的微生物在特定介质或环境中，经不同的温度条件，可得到不同的D值。用1gD 对温度作图，直线斜率 D2是温度T2时的D值；D1是温度T1时的D值。1212lglgTTDD1221lglgDDTTZ所以，Z定义为：在一定条件下对特定的微生物灭
16、菌时，改变（或降低）一个1gD值所需改变的温度数。Z的单位为。1221lglgDDTTZ2不同灭菌温度与不同灭菌温度与121灭菌灭菌 对微生物致死效果的比较对微生物致死效果的比较(Z10)温度 121 1.000 1.000120 0.794 1.259118 0.501 1.955116 0.316 3.162114 0.199 5.012112 0.126 7.934110 0.079 12.600 ZTDD1211121110ZTDD1121121110测定嗜热脂肪芽胞杆菌在不同溶液中的测定嗜热脂肪芽胞杆菌在不同溶液中的Z值值 溶液 Z值（）5%葡萄糖溶液 10.3注射用水 8.4 5%
17、葡萄糖乳酸盐林格氏溶液 11.3pH7磷酸盐缓冲液 7.6（四）致死指数（inactivation factor）致死指数（IF）定义为经一定方法灭菌后微生物数减少的程度，用下式表示为：式中：D灭菌条件下微生物的D值；t灭菌时间。例如，某种微生物在121时D值为1.5min，灭菌时间为15min，则IF=1010，它说明在121灭15min，被灭菌物品中的微生物数减少1010。DtIF10致死指数常简单地用t/D表示，即：例如其值为12时，它意味着选择的灭菌方 法能使微生物数目减少1012。因此，已知微生物的D值和灭菌方法的IF 值，便可确定灭菌时间。DtIFDt10lglg（五）F值和F0值
18、1F值（用于干热灭菌）F值定义为：在一定灭菌温度T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T，给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，单位为min。用公式表示如下：ZTTtF010 积分式为：如某个加热灭菌过程的F3，它表示该灭菌过程对微生物的灭菌效果，相当于被灭菌物品置于参比温度下灭菌3min的灭菌效果。tZTTF00102FO值1）FO值的定义及计算方法 对于热压灭菌法，参比温度定为121，参比微生物选择特别耐湿热的嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10。此时得到的F值称为FO值。FO定义为一定灭菌温度（T），Z值为10所产生的灭菌效果，与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时
19、间（min）。积分式为：式中：t测量被灭菌物品温度的时间间隔，T是每个t测得的被灭菌物品的温度。上式计算的FO值又称物理FO，它是由温度T和时间两个物理量决定的，只限于应用在热压灭菌法。10121010TtFtTF010121010 灭菌过程中不同时间的温度（灭菌过程中不同时间的温度（t取1min）时间 0 1 2 3 4 5 6 7 8 温度 100 102 104 106 108 110 112 115 114时间 9-39 40 41 42 43 44温度 115 110 108 106 102 100 +8.49F08.49意味着44分钟内一系列温度下的灭菌效 果相当于该物品在121灭
20、菌8.49min产生的灭菌 效果。101211000101F101211021010121104101012110610101211081010121110101012111210101211151010121114101012111510301010121115101211101010121108101012110610101211021010121100102）FO的其它表示方式（1）FO值还可以用D121与致死指数的对数乘积表示：FO=D121lgIF 或：FO=D121 式中的t、D分别为灭菌温度时的灭菌时间和D 值。上式的FO相当于用121灭菌减少相同个数的D值所需用的时间。Dt(2
21、)微生物死亡速度方程：若确定灭菌后被灭菌物品内微生物残存数Nt为106，即达到可靠的灭菌效果；同时，D=故也可将在一定温度T下杀死容器中全部微生物所需的时间称为F值，它等于D值与微生物对数降低值的乘积，即：FT DT(lgN0 lg106)）（tNNktlglg303.20k303.2 T 121 时，有：FO D121(lgN0 lgNt)即FO为D121值与微生物对数降低值的乘积；式中的Nt为灭菌后希望达到的微生物残存数，又 叫染菌度概率，一般取Nt为106即认为达到可靠 的灭菌效果。则：FO D121(lgN0 lg106)因此，FO又相当于121热压灭菌时杀死被灭菌物中全部微生物所需的
22、时间，由于该F0由微生物的D值和微生物的初始数及残存数所决定，故又称其为生物F0。例如：将含有200个嗜热脂肪芽胞杆菌的 5%葡萄糖溶液以121热压灭菌时，其D=2.4min，则：FO=2.4(1g2001g106)=19.92min.=20min.3)FO的计算及其影响因素 FO值的计算对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果极有意义，它将温度与时间对灭菌的作用统一于FO值中，计算时应用的温度和时间更为精确。应用中，将FO D121(lgN0 lg106)编入计算机程序中，并与灭菌器相联，根据测得数据，就可自动显示F0值。影响FO值的因素主要有：容器的大小、形状、热穿透系数；灭菌溶液的粘度；容器的填
23、充量；容器在灭菌装置内的数量和排布等；注射剂的溶剂不同，灭菌需要的FO有时也不一样。实践中，应当测定灭菌器内不同位置的温度，合理的安放灭菌物品，以使计算的FO值更为可靠。为了使FO值测定准确，应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时将热电偶的探针置于被灭菌物品的内部，经灭菌器与柜外的温度记录仪相连，对灭菌工艺及灭菌器进行验证，要求灭菌器内热分布均匀一致，重现性好。为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：由式FO D121(lgN0 lg106)知：No越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故尽可能减少各工序中微生物对药品的污染，分装好的药品应尽快灭菌，以
24、使初始微生物数在最低水平，最好使每个容器的含菌量控制在10以下；应适当考虑增加安全系数，一般实际操作增加 50%。五、灭菌方案的制定1.选择参比微生物常用的参比微生物：1）湿热灭菌为嗜热脂肪芽胞杆菌；2）干热灭菌为枯草芽胞杆菌 或大肠杆菌内毒素；3）环氧乙烷灭菌为枯草芽胞杆菌黑色变种芽胞（B.subtilis var niger spores）。2.测定D值和Z值 选择了参比微生物后，考虑到外界条件能够影响参比微生物的对抗性，因此应在类似产品灭菌条件下测定D值。然后计算Z值。1221lglgDDTTZ3.确定IF值 确定IF值前应了解被灭菌物品污染微生物的数量、种类和确定最大可接受的无菌度概率
25、。污染的微生物愈多，选择IF应愈大，才能保证灭菌效果。第二节第二节 注射剂注射剂一、注射剂的定义一、注射剂的定义 注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。二、注射剂的分类二、注射剂的分类1.溶液型注射剂 对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。2.混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。3.乳剂型注射
26、剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。4.注射用无菌粉末 注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径1.皮内注射intradermal(ID)route 皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和结核菌素稀释液等。2.皮下注射subcutaneous(SC)route 注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注
27、射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。3.肌内注射intramuscular(IM)route 注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。4.静脉注射intravenous(IV)route 静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径1m的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，
28、均不宜静脉给药。5.脊椎腔注射vertebro caval route 由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.08.0之间，注入的速度应缓慢。6.动脉内注射动脉内注射（intra-arterial route)注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。7.其他其他 包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。四、注射剂的特点四、注射剂的特点 1.药效迅速，作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需
29、经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。2.适用于不能口服给药的患者 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。3.适用于不宜口服的药物 某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。4.发挥局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。5.注射给药不方便且注射时疼痛 6.制造过程复杂，生产费用较大，价格 较 高。五、注射剂的质量要求五、注射剂的质量要求 1
30、.无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。(2)无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。3.澄明度 注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。4.安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。5.渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。6.pH 注射剂的
31、pH要求与血液相等或接近，血液 pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。7.稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8.降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。六、注射剂的处方组成六、注射剂的处方组成注射液用原料注射液用原料注射用溶剂注射用溶剂注射用附加剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节注射剂的等渗与等张调节（一）注射用原料（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制
32、，各项检验合格后可大批生产。包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。1.1.注射用水注射用水注射用水的质量要求注射用水的质量要求 注射用水的质量要求在药典中有严格规定。注射用水的质量要求在药典中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目：q酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化 碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规 定。qpH为5.07.0，氨含量 不超过0.00002%.q还必须通过热原检查。q制备后12h内使用。2.2.注射用油注射用油注射用油的质量要求药典也有明确规定:q注射用油应无异臭，无酸败味；q色泽不得深于黄色6号标准比色液；q在10时应保持澄明。q碘值为79128；q皂化值
33、为185200；q酸值不大于0.56。q碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。q皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。q酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。q考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。q 植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，q酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。q矿物油和碳氢化合物不能被
34、机体吸收，故不能被注射用。q注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。3.3.其他注射用溶剂其他注射用溶剂1 1）乙醇）乙醇q 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。q毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。q采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。q可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。2 2）甘油）甘油q 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。q毒性：对小白
35、鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。q常用浓度一般为150%。3 3）丙二醇）丙二醇q即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。q在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。q可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。q毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。q常用浓度为1%50%。4）二甲基乙酰胺(Dimethylacetami
36、de,DMA)q本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩苷注射液含有二甲基乙酰胺。q毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。q常用浓度0.01%。（三）注射剂的附加剂（三）注射剂的附加剂q为了提高注射剂的有效性有效性、安全性安全性与稳定性稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。q附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注 射剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)q聚氧乙烯蓖麻油 165q
37、聚山梨酯20 0.01q聚山梨酯40 0.05q聚山梨酯80(吐温80)0.044.0q聚维酮 0.21.0 q聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5q卵磷脂 0.52.0q脱氧胆酸钠 0.21q普郎尼克F-68 0.2 缓冲剂：用量 q醋酸，醋酸钠 0.22,0.8q枸橼酸，枸橼酸钠 0.5,4.0q乳酸 0.1q酒石酸，酒石酸钠 0.65,1.2q磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7,0.71q碳酸氢钠，碳酸钠 0.005,0.06 助悬剂：用量 q明胶 2.0q甲基纤维素 0.031.05q羧甲基纤维素钠 0.050.75q果胶 0.2 螯合剂：用量 qEDTA2Na 0.010.05 抗氧剂：
38、用量q 亚硫酸钠 0.10.2q亚硫酸氢钠 0.10.2q焦亚硫酸钠 0.10.2q硫代硫酸钠 0.1抑菌剂：用量q苯甲醇 12q对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015q苯酚 0.250.5q三氯叔丁醇 0.250.5q硫柳汞 0.0010.01 稳定剂：q肌酐 0.50.8q甘氨酸 1.52.25q菸酰胺 1.252.5q辛酸钠 0.4（四）注射剂的等渗与等张调节（四）注射剂的等渗与等张调节等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。调节渗透压的方法调节渗透压的方法冰点降低数
39、据法 氯化钠等渗当量法W=0.52-ab 氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。七、热原q 热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。q含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。q热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。q一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，q根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应
40、。但热原使多型核白细胞(polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)，q虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。（一）热原的组成 q热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。q内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性
41、，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。q脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。q热原的分子量一般为10105左右。（二）热原的性质1.耐热性 一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意。2.滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截
42、留。3.水溶性 热原能溶于水。4.不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。5.其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。（四）热原的除去方法1.高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟以上，可以破坏热原；2.酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；3.吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%0.5%。也可用活性炭与白陶土合用除去热原；4.离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离
43、子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；5.凝胶滤过法 用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水；6.反渗透法 通过三醋酸纤维膜除去热原是近几年发展起来有实用价值的新方法。超滤法也能除去热原。（五）污染热原的途径1.从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；2.从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；3.从容器、用具
44、、管道和装置等带入 在生产中对所用容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；4.制备过程中的污染 制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；5.从输液器带入 有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具如输液吊瓶、胶皮管等污染所致。第三节 注射剂的制备 一、注射剂车间的设计与生产管理q注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生 产区、控制区、洁净区。q一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。q控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅 助房间，一般定为10万级或10万级。q洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产
45、房间。一般 规定为1万级或100级。q控制区要求温度1828，相对湿度50%65%。q洁净区要求温度1824，相对湿度45%65%。亮 度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。q室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。q室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。q地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。q100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。q门要求光滑，关闭严密。q开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。二、注射剂的容器和处理方法(一)注射
46、剂容器种类和式样q注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式 样的容器如青霉素广口小瓶、输液瓶等。q安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积 通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。q粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。q目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。（二二）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 q若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。q玻璃容器若不耐水腐
47、蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。q不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。q如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆 裂、漏气等现象。q玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻 点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往 往脱落而成废品。q外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生 产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就 会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现 象。（三）对安瓿玻璃容器的要求 1.安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变
48、质情况；2.应具有低的膨胀系数，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；3.要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；4.应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；5.熔点较低，易于熔封；6.不得有气泡、麻点及砂粒。目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。q中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为 pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡 萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。q含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液（pH
49、1010.5）。q含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿的质量。（四四）安瓿的检查安瓿的检查 q物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准（安瓿）。q化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。q装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。（五五)）安瓿的切割
50、与圆口安瓿的切割与圆口 q手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。q圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。q圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。（六）安瓿的洗涤 安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤
