1、第四节第四节 拟除虫菊酯类拟除虫菊酯类杀虫剂杀虫剂一、引言16世纪初，有人发现除虫菊的花具有杀虫作用，但直到19世纪中期，这种源于波斯(现伊朗)的植物才在欧洲种植应用。?第一次世界大战期间，日本大力提倡栽培除虫菊、曾一度独占该药市场。?由于除虫菊适宜于较高海拔地区生长，后来在肯尼亚高原地区发展很快并逐渐取代日本。?2005年云南省除虫菊种植推广超过了12万亩，年产干花将达5000余吨,约占世界除虫菊干花产量的30%?到2006年我国的相关农药证书多达20多个。从除虫菊干花中提取的从除虫菊干花中提取的除虫菊素除虫菊素是一种击倒快、杀虫力是一种击倒快、杀虫力强、广谱、低毒、低残留的杀虫剂，但由于它
2、强、广谱、低毒、低残留的杀虫剂，但由于它对光和空气对光和空气不稳定不稳定，只能用于家庭卫生害虫。不宜于农业使用。，只能用于家庭卫生害虫。不宜于农业使用。大约花了大约花了40年时间年时间(从二十世纪从二十世纪20 年代到年代到50年代年代)，天，天然除虫菊素的化学成分和化学结构才得以确定。自此之后，然除虫菊素的化学成分和化学结构才得以确定。自此之后，人们致力于人工合成除虫菊酯的研究，目的在于寻找结构人们致力于人工合成除虫菊酯的研究，目的在于寻找结构简单，既能保留除虫菊素的优点，又能克服不适于农业使简单，既能保留除虫菊素的优点，又能克服不适于农业使用的缺点。用的缺点。这种新型的人工合成除虫菊酯通常
3、称为这种新型的人工合成除虫菊酯通常称为拟除虫菊酯拟除虫菊酯。l 947年第一个合成除虫菊酯即烯丙菊酯问世。1973年第一个对光稳定的拟除虫菊酯苯醚菊酯开发成功，开创拟除虫菊酯用于农业的先何。此后，溴氰菊酯、氯氰菊酯、杀灭菊酯等优良品种不断出现，拟除虫菊酯的开发和应用有了迅猛的发展。目前，已合成的化合物数以万计，新品种相继投产，重要的品种已有20多个，拟除虫菊酯已成为农用及卫生杀虫剂的重要组成。拟除虫菊酯大都具有：拟除虫菊酯大都具有：高效、低毒、广谱等特点，特别对防治棉花害虫效果突出。突出。杀螨活性很低。在菊酯分了中引入氟原子，能提高杀螨活性。螨活性。鱼毒高。没有内吸性。易产生抗药性。除虫菊酯干
4、花用石油醚甲醇混合溶剂提取，经浓缩即可得到除虫菊素。两种具有光学活性的环丙烷羧酸，即:（+）-反式菊酸(+)-反式菊二酸三种具有光学活性的环戊烯醇酮，即:（+）-除虫菊醇酮（-）-瓜叶醇酮（+）-茉莉醇酮。除虫菊素活性组分的结构：二、天然除虫菊素组组成成的的六种除虫菊酯结构Pyrethrin I除虫菊素Pyrethrin II除虫菊素Cinerin I瓜叶除虫菊素Cinerin II瓜叶除虫菊素Jasmolin I茉酮除虫菊素Jasmolin II茉酮除虫菊素三、拟除虫菊酯的结构与活性1、醇组分1947年La Forge以烯丙基代替天然菊酯环戊烯醇酮的戊二烯侧链，合成了烯丙菊酯，成为第一个人工
5、合成的拟除虫菊酯杀虫剂。1963年Kato报道酞酰亚胺甲基菊酯类有杀虫活性，并筛选出具有迅速击倒作用的胺菊酯。1965年E11iott对取代呋喃甲基菊酯结构与活性关系进行研究之后，发现具有空前强烈杀虫活性的苄呋菊酯。上述几种改进醇组分的化合物，仍然对日光不稳定，难以用于大田。在光稳定性方面的突破，是1968年Itaya等醇组分中间引入苯氧基苄基，合成了高活性、光稳定的苯醚菊酯。自此，除虫菊酯类杀虫剂不能用于田间的历史结束了，其他高效、耐光拟除虫菊酯杀虫剂相继开发成功。重要的品种有：二氯苯醚菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、杀灭菊酯等。随后，他们又将氰基连到苄基的随后，他们又将氰基连到苄基的-碳上，合成
6、了碳上，合成了氰基苯醚菊酯。氰基的引入，使杀虫活性大大提高。氰基的引入，使杀虫活性大大提高。2、酸组分早期认为环丙烷及环上谐二甲基对杀虫活性有重要作用。l 957年Farkas以卤素代替菊酸异丁烯上侧链上的甲基，合成了二卤乙烯基菊酸酯。1973年采用二氯菊酸与间苯氧基苄醇合成了光稳好、杀虫谱广、残效较长的二氯苯醚菊酯即氯菊酯。随后又用二氯菊酸合成了比氯菊酯活性高2-4倍的氯氰菊酯。同年，E11iott用二溴菊酸合成了旋光活性的溴氰菊酯，活性是氯菊酯的10倍，是传统杀虫剂的25-50倍。溴氰菊酯的开发成功大大促进了拟除虫菊酯立体化学的发展。同时，同时，OhnoOhno发现了可以替代经典环式菊酸组
7、分的2-(4-2-(4-氯苯基）异戊酸，合成丁杀虫活性很高的杀灭菊酯，这是重大的突破，过去认为环丙烷结构是具有杀虫活性不可缺少的因素，杀灭菊酯打破这个框框。这种非三元环的酸结构简单，易于合成，便于工业生产。当菊酸中异丁烯侧链被苯基、烷氧基、芳氧基或双甲基取代后，可以得到具当菊酸中异丁烯侧链被苯基、烷氧基、芳氧基或双甲基取代后，可以得到具有杀螨活性的化合物。两个较优秀的代表是有杀螨活性的化合物。两个较优秀的代表是甲氰菊酯甲氰菊酯和和化台物23。3、非酯基因的引入、非酯基因的引入过去认为酯基是杀虫活性必不可少的结构。后来，以杀灭菊酯为原型，用肟醚代替酯基合成了肟醚菊酯，以醚键代替酯键合成了醚菊酯，
8、毒性和鱼毒均较低、醚菊酯用于防治水稻害虫。以酮的结构代替酯，也能得到具有杀虫活性的拟除虫菊酯。例如以甲醚菊酯为原型的28、以氯氰菊酯为原型的29。烃基结构代替酯基的化合物也出现了。例如以醚菊酯为原型的化合物33，有杀虫活性和杀螨活性，效果优于醚菊酯。又如结构中心包含烯键的化合物。4、氟原子的引入在分子中引入氟原子之后，能提高杀虫活性，改善杀螨性能。如氟氰菊酯，特点是高效、广谱、残效较长，能兼治蜱螨。又如氟氨氰菊酯，杀虫谱广，且能杀螨。功夫菊酯功夫菊酯(氟氯氰菊酯)，对家蝇的毒力为氯菊酯的85倍。也有在 醇组分引人氟原子的实例，如百树菊酯和氯苯百树菊酯等，均有良好的杀虫杀螨活性。Cl5 5、立体
9、异构效应、立体异构效应立体异构现象广泛存在于拟除虫菊酯杀虫剂的分子结构之中。天然除虫菊酯均是单一的异构体，三个手性碳和几何异构均有确定的构型，即 1R，3R-反式酸-4S-顺式菊醇酯。Pyrethrin I除虫菊素Pyrethrin II除虫菊素Cinerin I瓜叶除虫菊素Cinerin II瓜叶除虫菊素Jasmolin I茉酮除虫菊素Jasmolin II茉酮除虫菊素立体异构体不管是旋光异构体还是顺反异构体，均对生物活性有重大影响。如溴氰菊酯，三个手性碳的构型是lR，3R(顺式)，S。从下表可以看出，它的其它7个异构体中，只有lR，3S(反式)有较小的活性，其它6个异构体完全无活性。又如又
10、如杀灭菊酯杀灭菊酯，各异构体的活性如下表所示。其中以酸醇均为S S构型的构型的异构体活性最好，对家蝇的毒力是消旋体的3.5-4.4倍。四、拟除虫菊酯的合成四、拟除虫菊酯的合成1、酸组分的合成（1）菊酸的合成环加成反应：早期用重氮乙酸酯与2，4-二甲基-2，4-己二烯发生环加成得到菊酸，产率只有l4。1945年，用铜作催化剂，产率提高到64。重氮化合物发生分子内环加成可以合成顺式菊酸。从-酮卡宾出发，经分子内环加成、肟化、水解，得到顺式菊酸。(2)二卤菊酸的合成环加成反应用二氯已二烯与重氮乙酸酯的环加成反应合成二氯菊酸酯。顺、反异构体的比例约为4：6，在日本仍采用此法生产。三卤己烯醇的重氮乙酸酯
11、49在铜催化剂存在下发生分子内环加成，得到双环内酯，经还原得到顺式二氯菊酸。(3)2-(3)2-(取代苯基）异戊酸取代苯基）异戊酸是氰戊菊酯(即杀灭菊酯)和氟氰菊酯的酸组分，即2-(对氯苯基)异戊酸和2-(4-二氟甲基苯基)异戊酸。它们的合成方法均以苯乙腈为原料，在-位引入异丙基后再水解得到酸。折分法：常见的拆分方法是非对映异构盐分级结晶法，用旋光性的胺胺作为拆分试剂，与被拆分的酸形成非对映异构盐，然后选择适当溶剂进行分级结晶，得到非对映异构盐，酸化生成酸的一对对映体。重要除虫菊酸的拆分如下所示：如：（5）旋光活性的菊酸环丙烷羧酸环上C1和C3均为手性碳原子，有四个对映异构体。通常C1为R构型
12、时具有较好的杀虫活性。旋光活性的菊酸的制备有折分与合成合成两种方法。播种结晶法播种结晶法实用，不用昂贵的拆分试剂。当向一种外消旋体的饱和溶液放人两个对映体之一的晶种A并适当冷却时，A逐步结晶析出；然后播种对映体B晶种、逐步冷却，B也逐步析出。如此循环反复操作，可达到拆分两个对映体的目的。如氰戊菊酯的对氯苯基异对氯苯基异戊酸戊酸已用此法得到满意的拆分。差向异构化：差向异构化：两个手性原子的旋光性化合物，当构型转化发生在一个手性原了上时，平衡混合物为一对非对映体，呈现旋光性，此过程称为差向异构化。菊酸无效体通过差向异构化，可部分或全部转化为有效体。C1C1差向异构化可使无效体差向异构化可使无效体(
13、-)-顺式(1S(1S，3R)3R)转化为转化为(+)-(+)-反式(1R(1R，3R)3R)有效有效体、当体、当X X烷氧基、烷氧基、X XC1C1、X XH H时，在加热及碱存在下，均可从顺式酸得时，在加热及碱存在下，均可从顺式酸得到热力学更加稳定的反式产物。到热力学更加稳定的反式产物。C3差向异构化通常在Lewis酸存在下进行，可使顺式1R转化为反式1R。另一个方法是将顺式(1R，3S)酸氧化成醇酮，然后在碱存在下转化为反式（1R3R)酸。不对称合成：当重氮乙酸酯103在催化剂102（含手性配位基的铜络合物）存在下与二甲基己二烯发生环加成时，可以得到高反式菊酸(顺反比为7：93)，反式酸
14、的ee为94，产率为72，催化剂手性中心的构型与加成产物C1构型紧密相关，从(R)102主要生成1R反式菊酸，从(S)-102得到的产物以1S反式菊酸为主。（1）、间苯氧基苯甲醇、醛间苯氧基苯甲醇106是苯醚菊酯、氯菊酯(即二氯苯醚菊酯)的醇组分，间苯氧基苯甲醛107是合成含氰基拟除虫菊酯的中间体。合成这两个醇组分的主要原料是间甲苯基苯醚108及间溴苯甲醛109。2 2、醇组分的合成、醇组分的合成（2 2）、-氰基间苯氧基苯甲醇及其衍生物腈醇110及其溴化物111和间甲苯磺酸酯112均为重要的醇组分，以间苯氧基苯甲醛或间苯氧基卤化苄为原料。3、拟除虫菊酯的合成、拟除虫菊酯的合成（1）拟除虫菊酸
15、与醇脱水酯类拟除虫菊酯，可以用酯化方法合成。如：羧酸与醇脱水酯化的方法，可以用对甲苯磺酸为催化剂，在苯溶剂中回流，可得酯化产物。（2）拟除虫菊酸盐与取代苄醚等反应拟除虫菊酸碱金属盐与-卤代、-磺酸酯基苄醚及亚氨基类似物反应可生成拟除虫菊酯。(3)拟除虫菊酰氯与醇、醛反应拟除虫菊酰氯与醇、醛反应拟除虫菊酰氯与苄醇、腈醇在缚酸剂存在下。或用氯化锌等Lewis酸催化均可生成酯。拟除虫菊酰氯与苯氧基苯甲醛及氰化钠反应，可能存在三种情况：酰氯先与醛加成生成-氯代酯119，再与氰化钠反应，或者醛先和氰化钠加成得腈醇钠120再与酰氯反应，也可以酰氯先与氰化钠加成，得氰酮121再与醛反应。此反应在相转移催化剂
16、存在下进行。(4)酯交换反应酯交换反应拟除虫菊酸烷基酯与醇或醋酸酯在醇钠或原钛酸酯催化下，发生酯交换反应，得到拟除虫菊酯。在腈醇酯中，通常-碳为S构型时有效，如溴氰菊酯、氯氰菊酯和杀灭菊酯。由于合成(S)-腈醇较困难，因此，从消旋的腈醇与旋光活性的菊酸酯化后，通过差向异构化反应，可将(R)-腈醇酯转化为(S)-酯。(5)旋光活性拟除虫菊酯的合成A、差向异构化当用lR顺式二氯菊酸与腈醇采用差向异构化反应时，可得到lR顺式-(S)氯氰菊酯。用(S)-对氯苯基异戊酸与腈醇可以得到(S)-(S)-杀灭菊酯。当用lR顺式二溴菊酰氯与腈醇成酯后可以得到(S)-酯。如溴氰菊酯：lR顺式二溴菊酰氯与腈醇成酯后
17、，选择适当溶剂，(S)-酯从溶液中析出结晶，母液中富集的(R)-酯，由于存在-活泼氢原子，在碱作用下,-碳发生消旋化(差向异构化)，生成的(S)-酯不断从溶液析出，直到(R)-酯几乎全部转化为(S)-酯。B、拆分、拆分经苯醚醛与氰氢酸不对称加成得到的(S)-腈醇，与消旋的对氯苯基异戊酰氯反应生成(RS)-(S)-杀灭菊酯，用播种结晶方法拆分以后，得到高活的(S)-(S)-杀灭菊酯及低活性的(R)-(S)-杀灭菊酯。后者经酸分解得苯醚醛及(R)-对氯苯基异戊酸，苯醚醛可进一步用于不对称加成制(S)-腈醇，(R)-酸经酰氯化消旋得(RS)-酰氯循环使用。C、不对称诱导合成、不对称诱导合成对氯苯基异
18、戊烯酮在环二肽不对称诱导催化下，与腈醇发生加成酯化，得到(S)-(S)-杀灭菊酯。五、代谢1、氧化代谢氧化代谢是除虫菊素I、II及烯丙菊酯初级代谢的主要途径。氧化作用大都依靠微粒体氧化酶。对除虫菊素I和烯丙菊酯来说，酸组分的氧化部位主要是异丁烯侧链上的甲基，生成羟甲基衍生物，进一步的氧化产生醛，再转化为羧酸。在醇组分的环戊醇酮的侧链上，也有氧化作用发生。烯丙菊酯的醇组分氧化得到二醇二醇。此外，烯丙菊酯中环丙烷上的一个甲基也可以发生羟化，醇组分中烯丙侧链也可以发生羟化。2、水解代谢、水解代谢羧酸酯酶能催化水解除虫菊酯类杀虫剂。除虫菊素I的氧化代谢物也能被催化水解生成相应的酸和醇酮。3、结合作用在
19、大鼠中，除虫菊素I、II的许多初级代谢物可与葡糖醛酸及硫酸酯形成结合物。胺菊酯形成葡糖苷酸的结合物。烯丙菊酯在家蝇中形成葡糖苷的结合物。二氯苯醚菊酯在哺乳动物及昆虫体内，经氧化、水解等初级代谢后的产物可与葡萄糖及氨基酸发生结合。羟化产物可直接生成葡糖苷结合物，也可以水解后再与氨基酸结合。六、作用机制1、除虫菊酯与DDT一样是轴突毒剂。它们引起的中毒征象相似，但除虫菊酯击倒作用更为突出。有负温度系数，在低温时毒性更高。2、除虫菊酯具有驱避、击倒及毒杀三种不同作用。3、除虫菊酯引起的中毒征象可分为兴奋期与抑制期(或麻痹期)两个阶段。在兴奋期，昆虫乱爬；到抑制期，活动逐渐减少；进入麻痹期，最后死亡。
20、在兴奋期，可以看到动作电位大大增加，有重复后放。4、一般认为除虫菊酯对周围神经系统，中枢神经系统及其它器官组织(主要是肌肉)同时起作用。七、重要品种介绍1、菊酸酯（2）胺菊酯(Tetramethrin)3，4，5，6 四氢酞酰亚胺基甲基菊酸酯1965年由住友公司和FMC公司开发。纯品为白色结晶，工业品熔点65-80，沸点185-190l3.3Pa。通常是顺、反菊酸酯的混合物。大鼠口服急性毒性LD50大于4640mgkg，为触杀性杀虫剂，对蚊子、苍蝇和其它卫生害虫有很强的击倒活性。合成方法：(2)苄呋菊酯(Resmethrin)5-苄基-3-呋喃甲基菊酸酯通常含20-30顺式酯和80-70的反式
21、异构体，为白色腊状固体，熔点43-48。在空气中和光照下不稳定。对大鼠口服急性毒性LD502000mgkg。本品为强触杀剂，杀虫谱广。活性比天然除虫菊素分别高20倍。生物苄呋菊酯(Bioresmethrin)为(-)-(1R，3R)-反式酸酯，熔点30-35，活性比天然除虫菊素分别高50倍。合成方法：2、卤代菊酸酯(1)二氯苯醚菊酯(Permethrin)3-苯氧苄基-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯1973年英国创制，1977年美国开始生产。本品为固体，熔点34-39 ，对日光及紫外光有较好的稳定性。一般为70(土)-反式酸酯与30(土)-顺式酸酯的混合物。大鼠口服急性
22、毒性LD50为1300mgkg。在体内代谢较快，为触杀活性药剂。可用于田间防治棉花害虫(如棉铃虫)，也可防治家畜害虫及卫生害虫。合成方法：(2)氯腈菊酯(Cypermethrin)-腈基-3-苯氧基苄基-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯1974年英国Elliott等人发现。通常是70反式与30顺式异构体的混合物。工业品为黄色粘稠半固体状物，在酸性介质中比碱性介质中稳定，最佳稳定pH值为4。大鼠口服急性毒性LD50为500mgkg。对蜜蜂毒性较高、鱼毒较大。为触杀和胃毒剂、杀虫谱广，可防治棉花、果树、蔬菜、烟草、葡萄等作物上的鳞翅目、鞘翅目和双翅目害虫。合成方法：(3)溴氰
23、菊酯(Decamethrin)(S)-氰基-3-苯氧基于基(1R，3R)3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯1974年英国Elliott等人发现，Roussel-Uclaf公司独家生产，商品名为Decis。本品为白色结晶，mp.98一101，D+6l(苯)，对光、空气较稳定。大鼠口服急性毒性LD50为70-140mgkg。对鱼和对蜜蜂的毒性均较大。它是一种触杀、胃毒剂，作用迅速，击倒力强。对鳞翅目幼虫特别有效，用于防治棉铃虫、稻叶蝉等多种害虫。药效比二氯苯醚菊酯高10倍，属于超高效杀虫剂。（4）氯氟氰菊酯(Cyhalothrin)-氰基-3-苯氧苄基-3-(2-氯-3，3，3
24、-三氟丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯主要为顺式异构体，(土)-顺式体含量大于95。其工业品为黄色油状物，bp.187-190 2.7Pa。雄大鼠口服急性毒性LD50为243mgkg。主要用于防治动物体寄生虫合成方法：3、非环羧酸酯（1）氰戊菊酯(Fenvalerate)-氰基-3-苯氧苄基-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯1976年住友公司开发。为黄色液体。对热和光稳定。大鼠口服急性毒性LD50为450mgkg。对鱼和蜜蜂高毒。是高效、广谱杀虫剂，以触杀和胃毒作用。对鳞翅目、直翅目、半翅目害虫均有效，广泛用于防治棉花、水果和蔬菜害虫。合成方法：4、非酯类拟除虫菊酯、非酯类拟除虫菊酯(1)醚菊酯(Ethofenprox)2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙基-3-苯氧基苄基醚日本三井东压公司开发。纯品为白色固体，熔点为34-35。大鼠口服急性毒性LD50大于40000mgkg。新型内吸杀虫剂，具触杀和胃毒作用。对多种害虫包括鳞翅日、半翅日、鞘翅目、双翅目、直翅目和等翅目等均有高效。防治棉花、蔬菜、水稻害虫。合成方法：
