1、第五章第五章 药物的临床研究药物的临床研究基础医学院药理教研室基础医学院药理教研室赵万红赵万红临临 床床 药药 理理 学学l药理学的分支,研究药物在药理学的分支,研究药物在人体内人体内作用作用规律和人体与药物间相互作用过程。规律和人体与药物间相互作用过程。l“沙利度胺沙利度胺”、“康泰克康泰克”、“万络万络”事事件件l研究内容:药效学、药动学、毒理学、研究内容:药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物相互作用临床试验、药物相互作用l职能:新药评价、市场药物再评价、不职能:新药评价、市场药物再评价、不良反应监测等良反应监测等教学要求教学要求l掌握掌握GCP的概念和意义、的概念和意义、新药临床试验的
2、分期新药临床试验的分期及各期的试验目的、试验对象、设计要求及各期的试验目的、试验对象、设计要求l熟悉中国熟悉中国GCP的的要点、要点、新药的生物等效性试验新药的生物等效性试验与设计与设计l了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、受试者权益的保障、试验方案的内容受试者权益的保障、试验方案的内容药物研发过程药物研发过程药物研发过程药物研发过程有关法规有关法规 Good Clinical Practice(GCP)一套有关药物临床试验全过程的标一套有关药物临床试验全过程的标准规定。准规定。目的:目的:保证临床试验科学规范、保证临床试验科学规范、结果可靠,保
3、证受试者的权益和安结果可靠,保证受试者的权益和安全。全。l历史上存在以人为对象的实验侵犯人的权历史上存在以人为对象的实验侵犯人的权益问题益问题l二战期间,日、德以中国人、犹太人为试二战期间,日、德以中国人、犹太人为试验对象进行细菌和化学试剂毒性试验验对象进行细菌和化学试剂毒性试验l上个世纪,美国以人为对象进行放射性核上个世纪,美国以人为对象进行放射性核素试验素试验l19471947年的年的纽伦堡规定纽伦堡规定对人体试验进行规范对人体试验进行规范一、一、GCP形成的背景形成的背景 自愿;对社会有利;充自愿;对社会有利;充分的动物实验基础;避分的动物实验基础;避免给受试者带来不必要免给受试者带来不
4、必要的精神和肉体痛苦;禁的精神和肉体痛苦;禁止可能导致伤残的试验;止可能导致伤残的试验;试验危险度不能超过要试验危险度不能超过要解决问题的人道主义意解决问题的人道主义意义等。义等。u6464年世界医学大会发表赫尔辛基宣言,提年世界医学大会发表赫尔辛基宣言,提出人体试验的基本原则,核心是出人体试验的基本原则,核心是人体试验人体试验预期的科学价值和社会利益不能置于对受预期的科学价值和社会利益不能置于对受试者权益和安全的保障之上试者权益和安全的保障之上u2020世纪六七十年代,美国提出知情同意书世纪六七十年代,美国提出知情同意书和伦理委员会和伦理委员会u2020世纪八十年代,发达国家相继颁布世纪八十
5、年代,发达国家相继颁布GCPGCPu9393年,年,WHOWHO制定制定GCPGCP,国际社会普遍接受。国际社会普遍接受。二、二、GCP在中国的形成和发展在中国的形成和发展 n 1998年卫生部制定试行年卫生部制定试行GCPn 1999年国家药监局正式颁布年国家药监局正式颁布GCPn 2003年再次修订颁布年再次修订颁布GCPGLP:药物非临床研究质量管理药物非临床研究质量管理规范规范GMP:药品生产质量管理规范:药品生产质量管理规范GSP:药品经营质量管理规范:药品经营质量管理规范三、中国GCP的要点 13 13章章7070条内容及赫尔辛基宣言和临床试条内容及赫尔辛基宣言和临床试验保存文件两
6、个附录。验保存文件两个附录。(一)试验前的准备与必要条件(一)试验前的准备与必要条件 立项依据立项依据:预期受益程度应大于风险:预期受益程度应大于风险 试验用药试验用药:符合:符合GMPGMP要求,并提供临床前要求,并提供临床前研究资料、相关临床研究资料研究资料、相关临床研究资料 试验机构的准备试验机构的准备:人员、条件、设施:人员、条件、设施 研究者和申办者的协议研究者和申办者的协议:试验方案等:试验方案等研究准备(二)受试者的权益保障(二)受试者的权益保障 GCP GCP以赫尔辛基宣言为药物临床试验的以赫尔辛基宣言为药物临床试验的伦理基础。伦理基础。1 1、知情同意书的意义、知情同意书的意
7、义 体现对受试者人格的尊重及对受试者体现对受试者人格的尊重及对受试者健康、安全、合法权益的保护健康、安全、合法权益的保护2 2、知情同意书的内容、知情同意书的内容n 试验目的和试验药物的性质试验目的和试验药物的性质n 试验的具体内容和方法试验的具体内容和方法n 预期受益和风险预期受益和风险n 有自愿参加和退出的权利有自愿参加和退出的权利n 试验过程中的知情权益试验过程中的知情权益n 免费使用受试药和对照药的权益免费使用受试药和对照药的权益n 发生严重不良反应时获及时治疗和补偿发生严重不良反应时获及时治疗和补偿的权益的权益n 试验中个人隐私受保护的权益试验中个人隐私受保护的权益3 3、伦理委员会
8、的组成和职责、伦理委员会的组成和职责 由医药学和非医药学专业人员共同组由医药学和非医药学专业人员共同组成。应有伦理学或法律学专业人员参加,成。应有伦理学或法律学专业人员参加,不少于不少于5人,男女兼顾。人,男女兼顾。职责职责n审核试验方案审核试验方案n审核研究者手册和知情同意书样稿审核研究者手册和知情同意书样稿n审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式n审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施n审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证n定期审查试验中受试者的风险程度定期审查试验中
9、受试者的风险程度(三)药物临床试验方案:(三)药物临床试验方案:P58 P58 n研究者和申办者共同商讨制定研究者和申办者共同商讨制定n双方签字同意,报批双方签字同意,报批n伦理委员会批准后,一般不得随意变动;伦理委员会批准后,一般不得随意变动;如确要修改,须重新报伦理委员会审核如确要修改,须重新报伦理委员会审核批准。批准。(四)研究者的职责(四)研究者的职责 v主要研究者主要研究者(principal investigator,principal investigator,PIPI):):承担总体设计、具体指导、协调承担总体设计、具体指导、协调各类人员实施试验各类人员实施试验v合作研究者合作
10、研究者(CICI):):在在PIPI指导下,完成指导下,完成各项试验各项试验v助理研究者助理研究者(SISI):承担各项技术工作承担各项技术工作v协调研究者协调研究者:协调各试验中心研究工作协调各试验中心研究工作研究者应具备的条件研究者应具备的条件 n有相应专业技术职务和行医资格有相应专业技术职务和行医资格n熟悉受试药药理毒理特性、有试验要求的专业熟悉受试药药理毒理特性、有试验要求的专业知识知识n经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导n熟悉试验内容,严格执行方案熟悉试验内容,严格执行方案n应获得所在医疗机构或主管单位同意,有时间应获得所在医疗机构或主管单位
11、同意,有时间保证保证 研究者应具备的条件研究者应具备的条件 n向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书n有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录n保证完整、准确记录数据,撰写总结报告保证完整、准确记录数据,撰写总结报告n有责任接受申办者派遣的监察员的访视和药监有责任接受申办者派遣的监察员的访视和药监部门的检查和视察部门的检查和视察(五)申办者和监察员的职责(五)申办者和监察员的职责 1 1、申办者的职责、申办者的职责 申办者:申办者:负责申请和启动药物临床试负责申请和启动药物临床试验的单位和个人,并承担对该项试验提
12、验的单位和个人,并承担对该项试验提供经费支持和组织监察等职责供经费支持和组织监察等职责职责职责n向向SFDASFDA递交新药临床试验申请,获批,递交新药临床试验申请,获批,并取得伦理委员会批准并取得伦理委员会批准n选择研究者和试验单位选择研究者和试验单位n提供临床前研究资料,编制研究者手册提供临床前研究资料,编制研究者手册n与研究者商定试验方案与研究者商定试验方案n提供受试药和对照药,负责建立受试药提供受试药和对照药,负责建立受试药品的登记、保管和分发管理制度品的登记、保管和分发管理制度 n任命合格监视员,并为研究者所接受任命合格监视员,并为研究者所接受n与研究者及时研究不良事件,采取措施与研
13、究者及时研究不良事件,采取措施保证受试者权益,并报药监卫生部门和保证受试者权益,并报药监卫生部门和其他研究者其他研究者n向向SFDA递交总结报告递交总结报告n对受试者提供保险,承担损害或死亡赔对受试者提供保险,承担损害或死亡赔偿偿2 2、监视员的职责、监视员的职责 监视员:监视员:由申办者任命,负责对由申办者任命,负责对新药临床试验过程进行监察的专业新药临床试验过程进行监察的专业技术人员技术人员监察内容监察内容 n试验前:试验前:对侯选试验单位进行调研对侯选试验单位进行调研n试验中:试验中:确认知情同意书的获取、受试确认知情同意书的获取、受试者的合格率、试验进展情况。对试验全者的合格率、试验进
14、展情况。对试验全过程进行监察过程进行监察n对研究单位访视结束,及时以书面形式对研究单位访视结束,及时以书面形式总结监察情况,报告申办者总结监察情况,报告申办者(六)记录与总结报告(六)记录与总结报告 1 1、临床试验的记录、临床试验的记录 记录在病历和病例报告表,前者是原记录在病历和病例报告表,前者是原始文件。始文件。nCRFCRF(病例报告表)的数据不得随意更改。病例报告表)的数据不得随意更改。如确因填写错误须更正,要如确因填写错误须更正,要保持原始记保持原始记录清晰可辩录清晰可辩,更正者要签名、时间,更正者要签名、时间n向向CRFCRF转录实验室检查数据时,要转录实验室检查数据时,要粘贴检
15、粘贴检验报告复印件验报告复印件2 2、病例报告表的设计、病例报告表的设计 一式三份一式三份白色、粉红、黄色;患白色、粉红、黄色;患者姓名用代码;保存者姓名用代码;保存5 5年年l 筛选表筛选表l 受试者一般资料表受试者一般资料表l 健康评价调查表、疗效评价表、化健康评价调查表、疗效评价表、化 验结果记录表、不良事件记录表验结果记录表、不良事件记录表l 严重不良事件记录表严重不良事件记录表l 药物发放与回收记录表药物发放与回收记录表l 试验结束后的评价表试验结束后的评价表l 临床试验流程图临床试验流程图3 3、总结报告基本要点、总结报告基本要点 l研究背景资料和研究目的,试验方案研究背景资料和研
16、究目的,试验方案l参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因l统计结果与统计分析报告相符统计结果与统计分析报告相符 l不同组间基本情况的比较不同组间基本情况的比较l对疗效指标进行统计分析和临床意义分析对疗效指标进行统计分析和临床意义分析l安全评价及严重不良事件的详细描述和评价安全评价及严重不良事件的详细描述和评价l多中心试验应考虑中心间的差异和影响多中心试验应考虑中心间的差异和影响4 4、档案管理、档案管理 临床试验方案、批准文件、伦理临床试验方案、批准文件、伦理委员会批文、病例记录表、数据统委员会批文、病例记录表、数据统计资料、临床试验分报告、总结报计资料、
17、临床试验分报告、总结报告均要归档保存。告均要归档保存。(七)数据管理和统计分析(七)数据管理和统计分析 1 1、数据管理、数据管理n目的:把试验数据迅速、完整、准确的目的:把试验数据迅速、完整、准确的纳入报告。数据管理步骤也要记录在案纳入报告。数据管理步骤也要记录在案n试验方案分组编码由申办者和研究者分试验方案分组编码由申办者和研究者分别保存别保存n揭盲条件和程序,处理编码的应急信件揭盲条件和程序,处理编码的应急信件n保证数据库的保密性,并有计算机数据保证数据库的保密性,并有计算机数据库的维护和支持程序库的维护和支持程序 2 2、统计分析、统计分析 统计方法要规范统计方法要规范 要有生物统计学
18、专业人员参加要有生物统计学专业人员参加 统计分析计划统计分析计划 对遗漏、未用或多余的数据予以说明对遗漏、未用或多余的数据予以说明 统计报告内容与总结报告内容相符统计报告内容与总结报告内容相符数据处理流程(八)试验用药物的管理(八)试验用药物的管理n药品包装与标签须符合试验设计要求药品包装与标签须符合试验设计要求n专人管理、使用分发记录、回收剩余药品专人管理、使用分发记录、回收剩余药品n标明临床试验专用、不得销售标明临床试验专用、不得销售n使用、分发等应接受监察者的监督使用、分发等应接受监察者的监督(九)质量保证(九)质量保证 质量保证体系(质量保证体系(quality assurance,q
19、uality assurance,QAQA)的组成要点:的组成要点:1 1、制定和实施标准操作规程、制定和实施标准操作规程 SOP SOP是对临床试验各工作环节制定的详是对临床试验各工作环节制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。以书细可行、规范具体的工作操作规程。以书面形式确认。面形式确认。目的目的 l规定各类人员的职责,避免将操作的随规定各类人员的职责,避免将操作的随 意性带入试验意性带入试验l保障仪器设备符合试验要求保障仪器设备符合试验要求l保证数据和结果的准确性保证数据和结果的准确性2 2、质量控制(、质量控制(quality control,QCquality control,QC)
20、nQCQC是是QAQA系统中采用的具体操作技术和实系统中采用的具体操作技术和实施行动施行动n主要包括定期实施仪器维护和校准、自主要包括定期实施仪器维护和校准、自查数据记录的准确性和完整性、使用经查数据记录的准确性和完整性、使用经验证的统计学软件、用可靠的数据输入验证的统计学软件、用可靠的数据输入办法等办法等3 3、稽查、稽查 由药监部门、申办者委托不直接涉及由药监部门、申办者委托不直接涉及试验的有关人员对试验相关工作和文件试验的有关人员对试验相关工作和文件进行系统性检查,评价试验是否按试验进行系统性检查,评价试验是否按试验方案、方案、SOPSOP及相关法规进行、过程和数据及相关法规进行、过程和
21、数据的真实性的真实性 4 4、视察、视察(inspection)inspection)由药监部门对申办者和研究者在试验由药监部门对申办者和研究者在试验过程中各自完成任务状况进行的检查过程中各自完成任务状况进行的检查n定期视察:定期视察:对研究机构的定期现场调查对研究机构的定期现场调查n有因视察:有因视察:针对临床研究或药品注册过针对临床研究或药品注册过程发现的程发现的问题或疑点问题或疑点,对有关单位和项,对有关单位和项目进行现场调查或取证,做出目进行现场调查或取证,做出“合格、合格、基本合格、不合格基本合格、不合格”的判断的判断 SOP SOP是质量保证的基础,质控措施是质量保证的基础,质控措
22、施是关键,监察、稽查、视察是保障是关键,监察、稽查、视察是保障措施。措施。(十)多中心临床试验(十)多中心临床试验(multi-multi-center trialcenter trial)n指由多位研究者按同一试验方案在不同指由多位研究者按同一试验方案在不同临床单位进行的临床试验。临床单位进行的临床试验。n实施过程的要点:九点。(实施过程的要点:九点。(p63-64p63-64)l保证相对集保证相对集中时间内有中时间内有足够病例足够病例l保证病例的保证病例的代表性代表性四、实施四、实施GCPGCP的意义的意义使医学伦理原则得到落实,社会进步的标志使医学伦理原则得到落实,社会进步的标志强调科学
23、规范,确保数据准确,客观评价药物强调科学规范,确保数据准确,客观评价药物强调质量控制和保证系统的作用有利于提高新强调质量控制和保证系统的作用有利于提高新药研究监督管理水平药研究监督管理水平缩小我国临床试验水平与发达国家的差距,利缩小我国临床试验水平与发达国家的差距,利于我国新药进入国际市场于我国新药进入国际市场四、实施四、实施GCPGCP的意义的意义保证临床试验与发达国家的一致性,利于国际保证临床试验与发达国家的一致性,利于国际多中心临床试验在我国同期实施多中心临床试验在我国同期实施有利于促进临床研究机构组织建设和制度建设,有利于促进临床研究机构组织建设和制度建设,有利于提高对医药人员的临床试
24、验能力培训力有利于提高对医药人员的临床试验能力培训力度度第第2 2节节 药物的临床试验分期药物的临床试验分期 四期某些类别新药可仅进行生物等四期某些类别新药可仅进行生物等效性试验。效性试验。一、一、期临床试验期临床试验n 初步的临床药理学及人体安全性评价初步的临床药理学及人体安全性评价n 包括药物耐受性试验与药动学研究包括药物耐受性试验与药动学研究n 实验对象:健康志愿者实验对象:健康志愿者(一)方案制定:首页、简介、研究目的等(一)方案制定:首页、简介、研究目的等1212项项(二)受试者签署知情同意书(二)受试者签署知情同意书(三)耐受性试验(三)耐受性试验(tolerance testto
25、lerance test)试验前检查试验样品是否有药检部门检验试验前检查试验样品是否有药检部门检验报告书,是否经药监部门批准临床试验报告书,是否经药监部门批准临床试验 受试者事先经健康检查合格,试验前、后受试者事先经健康检查合格,试验前、后均应按要求检查各项生理、生化指标,判定机均应按要求检查各项生理、生化指标,判定机体对药物的耐受程度。体对药物的耐受程度。(1 1)分组)分组 n最小剂量到最大剂量之间分若干组。毒最小剂量到最大剂量之间分若干组。毒性较小且试验者经验丰富,可少设几个性较小且试验者经验丰富,可少设几个组。如作用强、毒性大,剂距要缩小组。如作用强、毒性大,剂距要缩小n剂量由小到大,
26、逐组进行,每组剂量由小到大,逐组进行,每组8-128-12人人n不能在同一受试者进行剂量递增的连续不能在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验耐受性试验(2 2)确定最小初试剂量)确定最小初试剂量l用同类药临床治疗量的用同类药临床治疗量的1/101/10l用敏感动物用敏感动物LDLD5050的的1/6001/600或最小有效量的或最小有效量的1/601/60l按体表面积计算大动物(狗)最大耐受按体表面积计算大动物(狗)最大耐受量的量的1/5-1/31/5-1/3(3 3)确定最大试验剂量)确定最大试验剂量n采用同类药临床单次治疗量、长毒引起采用同类药临床单次治疗量、长毒引起功能损害剂量的功能损
27、害剂量的1/101/10、国外临床研究文、国外临床研究文献等。献等。n如最大剂量仍无不良反应,试验可结束。如最大剂量仍无不良反应,试验可结束。n当出现第一个轻微不良反应时,虽未达当出现第一个轻微不良反应时,虽未达到最大剂量,亦应结束试验。到最大剂量,亦应结束试验。(四)药动学研究(四)药动学研究n单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究n多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究n口服制剂应研究食物对吸收的影响口服制剂应研究食物对吸收的影响n血浆蛋白结合率的研究血浆蛋白结合率的研究n如为前体药或主要以代谢方式消除并产生如为前体药或主要以代谢方式消除并产生活性代谢物,须进行代谢途径、代谢物结活性代
28、谢物,须进行代谢途径、代谢物结构研究构研究I期内容(四)药动学研究(四)药动学研究n单次和多次给药的药动学研究单次和多次给药的药动学研究 选做内容:选做内容:n血药浓度与效应的相关性血药浓度与效应的相关性n药物相互作用的药动学研究药物相互作用的药动学研究n在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究n特殊人群研究,肝、肾功受损、老年等特殊人群研究,肝、肾功受损、老年等n个体差异和种族差异个体差异和种族差异II、III期内容(五)研究方法与设计(五)研究方法与设计1 1单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究n受试对象:受试对象:男女兼有、男女兼有、18-18-454
29、5岁、体重适岁、体重适中、健康(抗癌药用肿瘤患者)中、健康(抗癌药用肿瘤患者)n给药途径与剂量:给药途径与剂量:给药途径与给药途径与IIII期临床和期临床和批准上市一致;单次给药;据耐受性实验批准上市一致;单次给药;据耐受性实验结果和拟推荐临床用量确定低中高三个剂结果和拟推荐临床用量确定低中高三个剂量组量组n操作:操作:前前1 1日监护室、清淡饮食,次日晨空日监护室、清淡饮食,次日晨空腹服用,腹服用,2-42-4h h后清淡饮食,按方案采血样或后清淡饮食,按方案采血样或尿样尿样n样本采集时间点的设计:样本采集时间点的设计:血浓测定血浓测定 静脉给药:静脉给药:C C0 0必须,各时相取必须,各
30、时相取3-43-4点点 非血管给药:吸收相、平衡相各非血管给药:吸收相、平衡相各3 3个点,个点,消除相消除相4-64-6个点,总取样不少于个点,总取样不少于3-53-5个个t t 1/21/2 尿药测定:尿药测定:给药前排空膀胱,药后每给药前排空膀胱,药后每2-42-4h h收集尿液,收集时间收集尿液,收集时间24-4824-48h h。n药动学参数计算:药动学参数计算:通过描绘药时曲线,通过描绘药时曲线,数学模拟,以房室模型计算数学模拟,以房室模型计算n 结果分析与评价结果分析与评价 转运特征:线性还是非线性动力学转运特征:线性还是非线性动力学 说明吸收、分布、消除的基本情况:说明吸收、分
31、布、消除的基本情况:C Cpeakpeak、T Tpeakpeak、VdVd、t t1/21/2、CLCL等等2 2多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究 更有意义更有意义(1 1)受试对象:)受试对象:同单剂量同单剂量(2 2)给药剂量和次数:)给药剂量和次数:据耐受性试验、单次给据耐受性试验、单次给药药动学结果、药药动学结果、IIII期拟用剂量等确定期拟用剂量等确定(3 3)操作步骤:)操作步骤:监护下给药、统一清淡饮食、监护下给药、统一清淡饮食、给药时间定时给药时间定时 (4 4)样本采集时间点:)样本采集时间点:估计达稳态后连续估计达稳态后连续测定至少测定至少3 3d d的谷浓度,每
32、日空腹给药前的谷浓度,每日空腹给药前采样。确定已达稳态后,在最后一次给采样。确定已达稳态后,在最后一次给药后,采取吸收相、分布相、消除相系药后,采取吸收相、分布相、消除相系列样本。列样本。(5 5)参数计算:)参数计算:t tmaxmax、C Cmaxmax、t t1/21/2、CLCL、C Cssss、AUCAUCssss等等 (6 6)结果分析与评价)结果分析与评价 达到稳态的速率和程度、达到稳态的速率和程度、C Cmaxmax、C Cminmin、谷峰浓度波动系数,吸收、分布、消除谷峰浓度波动系数,吸收、分布、消除规律是否改变,是否存在蓄积作用规律是否改变,是否存在蓄积作用3.3.样品分
33、析方法的建立样品分析方法的建立灵敏度:灵敏度:能测出能测出3-53-5个半衰期后的血浓个半衰期后的血浓或或CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20特异性特异性精密度精密度准确度准确度:绝对回收率和相对回收率:绝对回收率和相对回收率标准曲线标准曲线:相关系数大于:相关系数大于0.950.95样品稳定性样品稳定性3.3.样品分析方法的建立样品分析方法的建立方法学质控:方法学质控:用单盲法考察方法的精确用单盲法考察方法的精确可靠性;每次测定时制备标准曲线可靠性;每次测定时制备标准曲线新药申报提供的数据新药申报提供的数据a.a.如用色谱法,提供样品色谱图如用色谱法,提供样品色谱图b.b
34、.标准曲线、相关性分析标准曲线、相关性分析c.c.日间和日内准确度和回收率数据日间和日内准确度和回收率数据d.d.未知浓度样品质控检查数据未知浓度样品质控检查数据二、二、期临床试验期临床试验 随机双盲对照试验,初步评价有效性、随机双盲对照试验,初步评价有效性、安全性,推荐临床给药剂量安全性,推荐临床给药剂量(一)主要目的(一)主要目的确定是否安全有效,与对照组比较有多大确定是否安全有效,与对照组比较有多大的治疗价值的治疗价值确定适应证、最佳治疗方案确定适应证、最佳治疗方案评价不良反应及危险性并提供防治方法。评价不良反应及危险性并提供防治方法。(二)试验前的准备工作:(二)试验前的准备工作:10
35、10项项 (p68)p68)(三)负责单位的条件:(三)负责单位的条件:SFDASFDA确认的国家药品临床基地确认的国家药品临床基地 对本专业药物的药理学、临床药对本专业药物的药理学、临床药理学、临床医学有较好基础和实践经理学、临床医学有较好基础和实践经验,并有临床试验设计所需的专业与验,并有临床试验设计所需的专业与统计知识统计知识 熟悉国内外新药评价与审批要求,熟悉国内外新药评价与审批要求,能与申办单位一起指定试验方案能与申办单位一起指定试验方案掌握新药临床试验的技术,具备设掌握新药临床试验的技术,具备设备条件备条件能组织和指导参加单位按试验方案能组织和指导参加单位按试验方案共同完成试验方案
36、共同完成试验方案(四)参加单位的条件:(四)参加单位的条件:p69p69(五)试验设计的原则(五)试验设计的原则 “四性四性”原则:原则:representation representation replication replication randomization randomization rationality rationalityc.c.非劣效性检验:显示试验药的治疗效果在非劣效性检验:显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药临床上不劣于阳性对照药(六)需考虑的问题(六)需考虑的问题 1 1、探索性和确证性试验探索性和确证性试验:前者不能做为证明:前者不能做为证明有效性的正
37、式依据有效性的正式依据 2 2、观察指标观察指标:主要和次要指标,前者通常:主要和次要指标,前者通常1 1个个 3 3、偏倚的控制偏倚的控制:即系统误差。用随机化和盲:即系统误差。用随机化和盲法进行控制法进行控制 4 4、比较的类型比较的类型a.a.优效性检验:显示试验药的治疗效果优于优效性检验:显示试验药的治疗效果优于对照药对照药b.b.等效性检验:确认两种或多种治疗的效果等效性检验:确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义差别大小在临床上并无重要意义(七)试验设计(七)试验设计 1.1.对照试验:对照试验:阳性对照或阴性对照 1 1)平行对照试验)平行对照试验 一个疗程可能治愈
38、的疾病一个疗程可能治愈的疾病 疗程较长疗程较长 两种药序贯应用会产生相互作用两种药序贯应用会产生相互作用 有多种治疗药物需要比较时有多种治疗药物需要比较时 试验所需病例来源不困难试验所需病例来源不困难 有足够的研究力量和研究条件有足够的研究力量和研究条件2 2)交叉对照试验)交叉对照试验 药物的疗效短暂药物的疗效短暂 延长总治病周期并不缩小各药效应间的延长总治病周期并不缩小各药效应间的 差别差别 不会因先后两次或多次疗程而过量不会因先后两次或多次疗程而过量 无顺序影响或虽有顺序影响但通过交叉无顺序影响或虽有顺序影响但通过交叉 可平衡可平衡 方法:方法:组间交叉对照组间交叉对照 拉丁方设计:比较
39、药物较多时拉丁方设计:比较药物较多时 两次试验之间的间歇期(两次试验之间的间歇期(washout washout periodperiod)要设计合理。要设计合理。2.2.随机化设计:随机化设计:分组和试验顺序随机分组和试验顺序随机(1 1)掷币法与随机表分配法:)掷币法与随机表分配法:适于大样本适于大样本 只有样本数量足够大,才可能做到例只有样本数量足够大,才可能做到例数相等数相等(2 2)随机化区组方法:)随机化区组方法:可做到试验组、对照组病例数相等可做到试验组、对照组病例数相等3 3盲法试验盲法试验 双盲双盲和和单盲法单盲法,前者最常用。试验药、,前者最常用。试验药、对照药除编号不同外
40、,外观应完全一样,对照药除编号不同外,外观应完全一样,口服药药味也应相似。口服药药味也应相似。选用阳性对照时,由于不同厂家生产,选用阳性对照时,由于不同厂家生产,已上市产品的制剂也不能任意改变,因已上市产品的制剂也不能任意改变,因此,常不能获得外观一致的对照产品。此,常不能获得外观一致的对照产品。可采用可采用双盲双模拟法双盲双模拟法解决。解决。4 4编盲与盲底保存编盲与盲底保存 编盲:编盲:由不参与临床试验人员进行由不参与临床试验人员进行 盲底:盲底:一式两份,密封,交临床研究一式两份,密封,交临床研究负责单位和药物注册申请人分别保存负责单位和药物注册申请人分别保存5 5应急信件与紧急揭盲应急
41、信件与紧急揭盲 应急信件:应急信件:每个编盲号每个编盲号1 1份份 揭盲:揭盲:紧急情况或患者需抢救时;该紧急情况或患者需抢救时;该编号病例中止试验;记录原因编号病例中止试验;记录原因6 6安慰剂(安慰剂(placeboplacebo)适用于试验药作用微弱时适用于试验药作用微弱时(1 1)安慰剂效应:)安慰剂效应:不仅能改善主观症状,也能引起客观不仅能改善主观症状,也能引起客观指标的变化。指标的变化。有纯安慰剂和不纯安慰剂之分有纯安慰剂和不纯安慰剂之分(2 2)安慰剂对照的作用)安慰剂对照的作用 做阴性对照便于在盲法条件评价药物的安做阴性对照便于在盲法条件评价药物的安全有效性全有效性 有阳性对
42、照时、安慰剂对照可监测测试方有阳性对照时、安慰剂对照可监测测试方法的灵敏度法的灵敏度 排除精神因素的作用排除精神因素的作用 排除疾病自发变化排除疾病自发变化 (3 3)适应症)适应症主要用做作用微弱药物的对照、治疗慢性主要用做作用微弱药物的对照、治疗慢性功能性疾患的药物功能性疾患的药物轻度精神忧郁的治疗轻度精神忧郁的治疗已证实不需用药,如要求用药时已证实不需用药,如要求用药时已证明安慰剂有效的慢性病患者,作为间已证明安慰剂有效的慢性病患者,作为间歇期用药歇期用药(4 4)使用注意事项)使用注意事项l由经验丰富的医生或临床药理工作者指导由经验丰富的医生或临床药理工作者指导l不能用于危、重、急病人
43、不能用于危、重、急病人l可靠监护受试者可靠监护受试者l试验人员应经过试验人员应经过GCPGCP培训,并掌握随机对培训,并掌握随机对照临床试验知识照临床试验知识7 7病例选择与淘汰标准病例选择与淘汰标准 (1 1)选择标准)选择标准据专业要求据专业要求据统计学要求据统计学要求获得知情同意书获得知情同意书(2 2)淘汰标准)淘汰标准 据专业要求:据专业要求:患者肝肾功能不患者肝肾功能不全、小儿、孕妇等全、小儿、孕妇等 据统计学要求:据统计学要求:因不良反应淘因不良反应淘汰的应做不良反应统计分析汰的应做不良反应统计分析 8 8药效评定标准药效评定标准 四四 级级无效:无效:综合评估指标改善不到30%
44、改善:改善:综合评估指标改善30-50%进步:进步:综合评估指标改善50-75%明显进步:明显进步:综合评估指标改善75%以上v总改善百分数等于各项指标改善百分数相总改善百分数等于各项指标改善百分数相加后求均值加后求均值v治疗前治疗前异常异常而治疗后无变化或恶化者定为而治疗后无变化或恶化者定为0 0v治疗前治疗前正常正常而治疗后无变化,不纳入统计而治疗后无变化,不纳入统计v能客观记录的指标要保证检测方法灵敏,能客观记录的指标要保证检测方法灵敏,结果正确结果正确v主观症状尽量设法客观记录主观症状尽量设法客观记录v注意客观指标在不同医院的标准化注意客观指标在不同医院的标准化9 9病人的依从性病人的
45、依从性 常发生常发生忘记服药忘记服药未严格按要求服药未严格按要求服药自觉病情好转,自动减量或停服自觉病情好转,自动减量或停服对所试药缺乏信心,自己加服其他药物对所试药缺乏信心,自己加服其他药物 预防预防 做好思想工作、加强监督、测定血尿药物做好思想工作、加强监督、测定血尿药物浓度等浓度等 评定依从性评定依从性l仔细询问服药情况仔细询问服药情况l检查所剩药品数量,计算依从性检查所剩药品数量,计算依从性 依从性依从性=实际用药量实际用药量/理论处方量理论处方量*100%100%80-120%80-120%为依从性好;小于为依从性好;小于80%80%或大于或大于120%120%为为依从性差依从性差1
46、010临床试验的病例数估计临床试验的病例数估计 (1 1)统计学要求:)统计学要求:公式计算或查表公式计算或查表 如:如:n=P n=P1 1(100-P(100-P1 1)+P)+P2 2(100-P(100-P2 2)(P(P2 2-P P1 1)2 2f(,)f(,)P P1 1=标准药估计有效率,标准药估计有效率,P P2 2=试验药预期试验药预期优于标准药时的有效率优于标准药时的有效率 (2 2)按专业要求)按专业要求 (3 3)按新药审批要求)按新药审批要求 创制新药很难估计其有效率。如起效创制新药很难估计其有效率。如起效快、作用强,估计所需疗程短,可先通快、作用强,估计所需疗程短
47、,可先通过序贯试验过序贯试验,用少数病例获得有效率,用少数病例获得有效率,供进一步随机对照试验设计参考。供进一步随机对照试验设计参考。11.11.安全性评估安全性评估 临床不良反应与化验异常两部分。临床不良反应与化验异常两部分。lA A型反应:型反应:药物过强的作用或与其他药物药物过强的作用或与其他药物相互作用所引起。观察、检查和评比的主相互作用所引起。观察、检查和评比的主要对象。要对象。lB B型反应:型反应:称特异反应,可危及生命且不称特异反应,可危及生命且不能预测,一旦发生,立即向主办单位与药能预测,一旦发生,立即向主办单位与药政管理部门报告。政管理部门报告。lC C型反应:型反应:常以
48、疾病形式出现,常通过流常以疾病形式出现,常通过流行病学研究发现。行病学研究发现。(1 1)不适表现:)不适表现:如有,应询问发生时如有,应询问发生时间、严重度、持续时间、采用措施、间、严重度、持续时间、采用措施、结局。结局。分四级:分四级:0=0=无不适;无不适;1=1=轻度不适,轻度不适,未影响日常生活与工作;未影响日常生活与工作;2=2=中度不适,中度不适,影响日常生活与工作;影响日常生活与工作;3=3=重度不适,重度不适,明显影响生活;明显影响生活;4=4=危及生命。危及生命。(2 2)实验室检查)实验室检查(3 3)意外事件:)意外事件:记录,脑血管意外、车祸等(4 4)相关性:)相关
49、性:不良事件与受试药的关系 大多按五级标准评定。五级标准:五级标准:有关,很可能有关,可能有关,可能无关,无关。(八)统计分析(八)统计分析1 1、统计分析计划书、统计分析计划书 生物统计学专业人员起草并与主要研究生物统计学专业人员起草并与主要研究者商定;第一次揭盲前以文字形式确认,者商定;第一次揭盲前以文字形式确认,不能再改动不能再改动2 2、统计分析集、统计分析集 定义分析数据集的原则:定义分析数据集的原则:l 使偏倚最小使偏倚最小l 控制控制I I类错误的增加类错误的增加l 意向性分析意向性分析l 全分析集分析全分析集分析l 符合方案集分析符合方案集分析l 安全性数据集分析安全性数据集分
50、析3 3、缺失值及离群值、缺失值及离群值 前者原则上不应有前者原则上不应有 后者须从医学和统计学两方面判定后者须从医学和统计学两方面判定分析所有随机化的受试者;难以达到 分析尽可能接近意向性治疗原则的理想受试者;以最少和合理的方法提出受试者 分析“可评价病例样本”,这些受试者对方案更具依从性;排除理由须在盲态审核时阐明 包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者4 4、数据变换、数据变换 目的:满足统计要求目的:满足统计要求 原则:公认常用原则:公认常用5 5、统计分析方法、统计分析方法6 6、统计分析报告、统计分析报告 由统计学专业人员完成由统计学专业人员完成l描述性统计分析描述性统计分析l参