1、 心力衰竭心力衰竭不是一个独立的疾病，是各种不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段，其发病率高，五年存活病因心脏病的严重阶段，其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充血性心力衰竭充血性心力衰竭 在静脉回流正常在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心输出量减的情况下，由于原发的心脏损害引起心输出量减少和心室充盈压升高，还导致肾脏和神经内分泌少和心室充盈压升高，还导致肾脏和神经内分泌系统的异常反应，临床上以组织血液灌注不足以系统的异常反应，临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和或体循环淤血为主要特征的一种综合及肺循环和或体循环淤血
2、为主要特征的一种综合症。症。心力衰竭的治疗的几个阶段心力衰竭的治疗的几个阶段：上世纪上世纪5050年代左右年代左右，人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病，人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病变上，因而治疗措施以变上，因而治疗措施以强心、利尿强心、利尿为主。为主。7070年代前后年代前后，国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全，同，国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全，同时外周循环功能障碍，治疗策略大多以时外周循环功能障碍，治疗策略大多以正性肌力药（强心正性肌力药（强心苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来纠正血流动力学紊乱纠正血流动力学紊
3、乱，经临床研究发现，经过治疗的患者，经临床研究发现，经过治疗的患者在短期内血流动力学指标会改善，但长期随访观察，这些在短期内血流动力学指标会改善，但长期随访观察，这些病人的长期预后及死亡率未见改善，反而恶化，所以认为病人的长期预后及死亡率未见改善，反而恶化，所以认为心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。目前目前，国内外许多学者在以往观察及近年来临床药国内外许多学者在以往观察及近年来临床药理学研究、治疗研究的基础上相继提出理学研究、治疗研究的基础上相继提出心力衰竭的神心力衰竭的神经激素紊乱学说经激素紊乱学说，在治疗方案上以，在治疗
4、方案上以阻止神经激素的过阻止神经激素的过渡激活与延长生存率为最终目标渡激活与延长生存率为最终目标。心力衰竭的病理较复杂，由于细胞和分子心力衰竭的病理较复杂，由于细胞和分子心脏病学的发展，研究和认识正在不断深入，了心脏病学的发展，研究和认识正在不断深入，了解心力衰竭的病理生理改变，有助于医师采用合解心力衰竭的病理生理改变，有助于医师采用合理的治疗措施。理的治疗措施。血流动力学异常血流动力学异常 血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活 心室重塑（重构）心室重塑（重构）血流动力学异常血流动力学异常 是心衰病人产生临床是心衰病人产生临床“充血充血”症状的病理生
5、理基础。症状的病理生理基础。左室功能障碍引起心输出量（左室功能障碍引起心输出量（CO）降低和左室舒张末降低和左室舒张末期压（期压（LVEDP）增高，前者可使组织器官血液灌注不足，增高，前者可使组织器官血液灌注不足，后者可引起肺微血管楔嵌压（后者可引起肺微血管楔嵌压（PCWP）的升高当的升高当PCWP2.4Kpa(18mmHg)时，即出现肺循环瘀血症；当时，即出现肺循环瘀血症；当右心室舒张末期压和右房压升高，致中心静脉压右心室舒张末期压和右房压升高，致中心静脉压1.6Kpa(12mmHg)时，会出现体循环瘀血。时，会出现体循环瘀血。血流动力学异常血流动力学异常 由于心输出量的减少，激活各种神经内
6、分由于心输出量的减少，激活各种神经内分泌的调节机制，如儿茶酚胺类及肾素分泌增多，泌的调节机制，如儿茶酚胺类及肾素分泌增多，血管紧张素血管紧张素增多，使外周循环阻力增加，外增多，使外周循环阻力增加，外周血液重新分配，肾脏和骨骼肌血流减少，导周血液重新分配，肾脏和骨骼肌血流减少，导致终末器官（致终末器官（end organ）异常。异常。心力衰竭时血液动力学特点是：中心泵心力衰竭时血液动力学特点是：中心泵功能减退（功能减退（CO下降，下降，LVEDP升高），外周循升高），外周循环阻力增加和终末器官异常，以及肺循环和环阻力增加和终末器官异常，以及肺循环和体循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭的体循环瘀血
7、，血流动力学异常是心力衰竭的结果。结果。血循环内分泌和心脏组织自分泌、血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活旁分泌激活 许多实验与临床研究的结果发现，心力衰许多实验与临床研究的结果发现，心力衰竭时交感神经系统（竭时交感神经系统（SNS），），肾素一血管紧张肾素一血管紧张素系统（素系统（RAS），），加压素等循环内分泌会激活，加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消激活，但不足以抵消SNS和和RAS的作用。的作用。血循环内分泌和心脏
8、组织自分泌、旁血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活分泌激活 近年的研究揭示局部组织的自分泌近年的研究揭示局部组织的自分泌(autocrine)和旁分泌和旁分泌(paracrine)在心力衰竭发展中起重要作用。所谓在心力衰竭发展中起重要作用。所谓“自分泌自分泌”即局部分泌，作用于自身细胞；即局部分泌，作用于自身细胞；“旁分泌旁分泌”即由局部分泌作即由局部分泌作用于邻近组织。用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这
9、时进入心肌适应性代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，随着心衰的发展，进入适应不良升高，随着心衰的发展，进入适应不良(maladaptive)或失代或失代偿性偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。阶段后，循环内分泌又重新激活。在心肌代偿到失代偿这一阶段，许多亚临床的病理在心肌代偿到失代偿这一阶段，许多亚临床的病理生理过程（包括心血管重塑生理过程（包括心血管重塑重构重构）正在进行，这中间心）正在进行，这中间心脏组织的自分泌和旁分泌则起
10、重要作用。动物实验中发现，脏组织的自分泌和旁分泌则起重要作用。动物实验中发现，将冠脉结扎，造成实验性心力衰竭的过程中，在心衰的代将冠脉结扎，造成实验性心力衰竭的过程中，在心衰的代偿期，血液循环中的血管紧张素转换酶（偿期，血液循环中的血管紧张素转换酶（ACE）活性正活性正常，而心室中常，而心室中ACE的活性却比对照组动物高出的活性却比对照组动物高出23倍，并倍，并与心室扩大程度正相关，而血清与心室扩大程度正相关，而血清ACE和非心脏组织的和非心脏组织的ACE活性和心室大小却不相关，因而，现在许多资料认活性和心室大小却不相关，因而，现在许多资料认为，心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比为
11、，心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比循环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持循环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持续激活最终会损伤心肌，进入失代偿阶段，发生严重心力续激活最终会损伤心肌，进入失代偿阶段，发生严重心力衰竭，而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。衰竭，而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。正常情况下，具有缩血管作用、正性肌力作用的正常情况下，具有缩血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮素，自分泌和旁分泌（如内皮素，A）和具有扩血管作和具有扩血管作用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮舒张因用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮舒
12、张因子、子、PGI2）在心血管系统内是处于平衡状态的，事实在心血管系统内是处于平衡状态的，事实上，大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用，上，大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用，而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用，而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用，这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时，如心力衰竭这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时，如心力衰竭时，时，RAS，SNS激活，短期作用表现为血管收缩和心激活，短期作用表现为血管收缩和心肌收缩加强；长期激活则可致心脏结构改变肌收缩加强；长期激活则可致心脏结构改变 心肌肥厚心肌肥厚心室扩大心室扩大心肌衰竭。心肌衰竭。心室重塑（
13、重构）心室重塑（重构）开始的心肌损伤，使心肌肥厚，继以开始的心肌损伤，使心肌肥厚，继以心室腔扩大，这即心室重塑。其涉及心脏心室腔扩大，这即心室重塑。其涉及心脏所有成分：心肌细胞肥厚，细胞外基质一所有成分：心肌细胞肥厚，细胞外基质一胶原网的量和组成的变化，微血管密度增胶原网的量和组成的变化，微血管密度增加。加。心室重塑（重构）心室重塑（重构）原发性心肌损害和心脏负荷过重引起原发性心肌损害和心脏负荷过重引起的室壁张力增加，可能是心室重塑的始动的室壁张力增加，可能是心室重塑的始动机制，而各种促生长因子起了重要作用，机制，而各种促生长因子起了重要作用，其中血管紧张素其中血管紧张素（Ang）可能是一系可
14、能是一系列生化反应核心。列生化反应核心。心室重塑（重构）心室重塑（重构）研究表明：研究表明：心衰出现前心衰出现前 先有先有AcEmRNA增加，使组织增加，使组织Ang升高，后者通过三磷酸肌醇升高，后者通过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子蛋使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子蛋白与白与DNA相互作用，导致新的收缩蛋白、生长相互作用，导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，心
15、脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，使膜离子通道上使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流的内流升高，在内流的Ca2+和和IP3介导的内质网释放的作用下，蛋白介导的内质网释放的作用下，蛋白激酶激酶C可以使转录因子蛋白磷酸化。可以使转录因子蛋白磷酸化。心室重塑（重构）心室重塑（重构）受体被激活，使细胞内受体被激活，使细胞内cAMP增加，通过蛋增加，通过蛋白激酶白激酶A，亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌肥厚的过程。肥厚的过程。在初始的心肌损伤作用下，胶原酶被激在初始的心肌损伤作用下，胶原酶被激活，使胶原网支架遭到破坏，导致成纤维细活，使胶原网支架遭到破坏，导致成纤维
16、细胞合成新的胶原以加强支架。胞合成新的胶原以加强支架。心室重塑（重构）心室重塑（重构）另有研究发现：心衰时，另有研究发现：心衰时，Ang增多，能增增多，能增加心脏后负荷并促使心肌原癌基因加心脏后负荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生长生长因子因子(ECF,FCF)表达增强，又可导致醛固酮升高表达增强，又可导致醛固酮升高血容量增加，去甲肾素等递质激素增多，使心血容量增加，去甲肾素等递质激素增多，使心脏长期处于压力与容量超负荷状态，心肌纤维脏长期处于压力与容量超负荷状态，心肌纤维过度伸展，拉长，这又会启动生长因子、原癌过度伸展，拉长，这又会启动生长因子、原癌基因表达，产生所谓生物性级联反应，基因
17、表达，产生所谓生物性级联反应，心心肌肥厚，重构（重塑）。肌肥厚，重构（重塑）。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心衰的神经激素紊乱学说认为：心衰时，心衰的神经激素紊乱学说认为：心衰时，动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱动明显减弱中枢兴奋中枢兴奋交感神经兴奋，交感神经兴奋，NA等释放增加，再加上以上过程等释放增加，再加上以上过程心衰。心衰。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心力衰竭的病理生理机制尚未完全阐明，心力衰竭的病理生理机制尚未完全阐明，但有些已较为清楚：但有些已较为清楚：心衰从适应发展到适应不良心衰从适应发展到适应不良进行性恶进行性恶化。化
18、。心脏组织自分泌、旁分泌的激活，心肌能心脏组织自分泌、旁分泌的激活，心肌能量耗竭使心肌细胞数目减少，细胞组成发生量耗竭使心肌细胞数目减少，细胞组成发生改变，到心肌细胞寿命缩短。改变，到心肌细胞寿命缩短。血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果，血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果，纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。心室重塑（重构）心室重塑（重构）神经激素紊乱学说认为，心衰时、动神经激素紊乱学说认为，心衰时、动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱，中枢兴奋动明显减弱，中枢兴奋交感神经兴奋，交感神经兴奋，儿茶酚胺（
19、儿茶酚胺（NA等）释放增加，等）释放增加，以上过以上过程程心衰。以上学说将为治疗开拓新途心衰。以上学说将为治疗开拓新途径，治疗措施相应有所改变。径，治疗措施相应有所改变。鉴于以上新的认识，现代心力衰鉴于以上新的认识，现代心力衰竭的治疗，不应仅仅着眼于改善心脏竭的治疗，不应仅仅着眼于改善心脏泵血功能，还应兼顾神经内分泌的激泵血功能，还应兼顾神经内分泌的激活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，从器官、细胞、分子三个水平来考虑。从器官、细胞、分子三个水平来考虑。目前治疗心力衰竭常用的药物有：目前治疗心力衰竭常用的药物有：n强心苷强心苷n正性肌力药正性肌力药n利尿药利尿药
20、n血管扩张药血管扩张药n血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂n受体阻断剂（正研究中）受体阻断剂（正研究中）强心苷强心苷（cardiac glycosides）强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的苷类药物，作为药物治疗已有几个世纪，用苷类药物，作为药物治疗已有几个世纪，用于心脏疾患也近二个世纪，由于其对心力衰于心脏疾患也近二个世纪，由于其对心力衰竭病理状态的特有效应，现在仍是治疗充血竭病理状态的特有效应，现在仍是治疗充血性心力衰竭最常用的药物。性心力衰竭最常用的药物。来源来源 临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛花洋地黄和紫
21、花洋地黄，常把强心苷简称为花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（洋地黄（digitalis），），地高辛（地高辛（digoxin）来自来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（毛花洋地黄，洋地黄毒甙（digitoxin）来自紫来自紫花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙旋花子甙K（strophanthin K）等，等，结构结构 各种强心苷基本结构相似，故基本作用相各种强心苷基本结构相似，故基本作用相同，由于侧链有差异，表现有强弱、快慢和久同，由于侧链有差异，表现有强弱、快慢和久暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成，苷元暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成，苷
22、元由由甾核和一不饱和的内酯环所构成，环如饱甾核和一不饱和的内酯环所构成，环如饱和，作用减弱，环如断裂，作用消失，故内酯和，作用减弱，环如断裂，作用消失，故内酯环是加强心肌收缩性的基本结构，糖分子本身环是加强心肌收缩性的基本结构，糖分子本身无药理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延长无药理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延长苷元的作用，甾核上羟基等极性基团的个数会苷元的作用，甾核上羟基等极性基团的个数会影响强心苷的极性，极性能影响强心苷的体内影响强心苷的极性，极性能影响强心苷的体内过程。过程。药理作用药理作用 1、加强心肌收缩性（正性肌力作用、加强心肌收缩性（正性肌力作用 positive inotr
23、opic action）强心苷能选择性地加强心肌的收缩性，强心苷能选择性地加强心肌的收缩性，无论两栖类还是人类，在体、离体心脏以及无论两栖类还是人类，在体、离体心脏以及培养的心肌细胞，均可产生正性肌力作用，培养的心肌细胞，均可产生正性肌力作用，这表明强心苷对心脏有高度选择性，且是对这表明强心苷对心脏有高度选择性，且是对心肌细胞的直接作用。心肌细胞的直接作用。药理作用药理作用 这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心脏的药物所不具备的三个优点：脏的药物所不具备的三个优点：使心肌收缩增强而且敏捷使心肌收缩增强而且敏捷：表现收缩时间：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提高及
24、心肌最大缩短缩短，收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每速率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。静脉回流。相对降低心肌耗氧量相对降低心肌耗氧量，对正常心脏，强，对正常心脏，强心苷可增加收缩力和室壁张力，使耗氧升高，心苷可增加收缩力和室壁张力，使耗氧升高，但衰竭心脏，由于心输出量下降，心室腔内但衰竭心脏，由于心输出量下降，心室腔内残
25、余血量增多，使心腔扩大，室壁张力升高，残余血量增多，使心腔扩大，室壁张力升高，耗氧量增加，心苷通过正性肌力作用，使心耗氧量增加，心苷通过正性肌力作用，使心腔内残血量减少，心室半径缩小，使室壁肌腔内残血量减少，心室半径缩小，使室壁肌张力下降，耗氧、耗能下降，加之心率减慢，张力下降，耗氧、耗能下降，加之心率减慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。增加衰竭心脏的输出量增加衰竭心脏的输出量，强心苷对正常，强心苷对正常人血管可以收缩，使外周阻力升高，不能增人血管可以收缩，使外周阻力升高，不能增加正常心脏的输出量。但在心衰时，本类药加正常心脏的输出量。但在心衰时，本类
26、药可使压力感受器敏感性增加，产生反射性交可使压力感受器敏感性增加，产生反射性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心输出量增加。力作用使心输出量增加。药理作用药理作用 减慢窦性频率（负性频率作用减慢窦性频率（负性频率作用negative chonotropic action）这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性持续增高，感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入
27、，交感活性持续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这同样敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这同样利于延长舒张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心利于延长舒张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张力，可通过力，可通过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不仅有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。心苷不仅有正
28、性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。药理作用药理作用 对心脏电生理特性的影响：对心脏电生理特性的影响：这方面作用随强这方面作用随强心苷剂量、心肌组织种类、心率等情况不同心苷剂量、心肌组织种类、心率等情况不同而有所不同，根据作用方式，可分为直接作而有所不同，根据作用方式，可分为直接作用和间接作用：用和间接作用：间接作用：治疗量的强心苷能兴奋迷走神间接作用：治疗量的强心苷能兴奋迷走神经，减慢窦性节（频率）率，延长房室传导，经，减慢窦性节（频率）率，延长房室传导，减慢房室结的传导速度等。减慢房室结的传导速度等。对心脏电生理特性的影响：对心脏电生理特性的影响：直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制
29、直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引起的离子变化（细胞内）有关。酶所引起的离子变化（细胞内）有关。a 浦氏纤维自律性增加系细胞内失钾使浦氏纤维自律性增加系细胞内失钾使4相最大舒张电位减相最大舒张电位减少，到阈电位附近所致；少，到阈电位附近所致；b 由于强心苷可引起心肌细胞内由于强心苷可引起心肌细胞内Ca+2浓度升高，（这与其作浓度升高，（这与其作用机理有关），使细胞在完全复极前和完全复极后可能产用机理有关），使细胞在完全复极前和完全复极后可能产生或诱发后除级（生或诱发后除级（after depolarization），），如达到阈电位水如达到阈电位水平，则引起异
30、位节律。平，则引起异位节律。c 中毒量的强心苷能直接抑制房室结的中毒量的强心苷能直接抑制房室结的Na+-K+-ATP酶，出现酶，出现房室传导阻滞。（表房室传导阻滞。（表201）药理作用药理作用 利尿作用：利尿作用：强心苷通过纠正心力衰竭，改强心苷通过纠正心力衰竭，改善了血液供应，使肾血流量增加，尿量增加，善了血液供应，使肾血流量增加，尿量增加，这是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升这是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段支粗段Na+-K+-ATP ase，抑制抑制Na+重吸收，发重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内对肾脏内Na+-K
31、+-ATPase作用弱有关。作用弱有关。作用机理作用机理 强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对心肌心肌Na+-K+-ATPase的抑制，从而影响到心肌的抑制，从而影响到心肌的兴奋的兴奋收缩偶联这一过程。在生理学中我收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌的兴奋们已知心肌的兴奋收缩偶联需要通过收缩偶联需要通过Ca+2浓浓度的增加，方可实现信息的转导以及放大。度的增加，方可实现信息的转导以及放大。作用机理作用机理 Na+-K+-ATPase 存在于体内绝大多数细胞，存在于体内绝大多数细胞，通过分解通过分解分子分子ATP，主动转运主动转运3个个Na+出细胞出细胞和泵入
32、和泵入2个个K+入细胞，以保持细胞膜二侧电化入细胞，以保持细胞膜二侧电化学梯度与膜电位，其基本功能单位由一个催化学梯度与膜电位，其基本功能单位由一个催化活性的活性的亚单位（分子量约亚单位（分子量约110KD）和含有糖蛋和含有糖蛋白的白的亚单位（分子量约亚单位（分子量约35KD）组成，组成，亚单位亚单位大部分位于胞浆内，其在细胞外表面一段肽链，大部分位于胞浆内，其在细胞外表面一段肽链，能与强心苷或内源性洋地黄样物质相结合，被能与强心苷或内源性洋地黄样物质相结合，被称作（称作（“洋地黄受体洋地黄受体”）。）。作用机理作用机理 强心苷对强心苷对Na+-K+-ATPase中中亚单位在心肌细胞膜亚单位在
33、心肌细胞膜外侧的位点（洋地黄受体）产生高亲和力特异性结合，外侧的位点（洋地黄受体）产生高亲和力特异性结合，使此酶受到抑制，导致细胞内使此酶受到抑制，导致细胞内Na+浓度升高，细胞外浓度升高，细胞外K+增多，增多，Na+-K+交换受阻，通过交换受阻，通过Na+-Ca+2交换，使细交换，使细胞内过多的胞内过多的Na+外流，同时使细胞外外流，同时使细胞外Ca+2内流，所谓内流，所谓双向性双向性Na+-Ca+2交换。当胞内交换。当胞内Ca+2升高到一定程度，升高到一定程度，可触发细胞内钙库（钙贮存部位）肌浆网释放可触发细胞内钙库（钙贮存部位）肌浆网释放Ca+2（钙引起的钙释放），通过钙引起的钙释放），
34、通过Ca+2与肌钙蛋白结合，导与肌钙蛋白结合，导致收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图致收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图202 从上述作用机理中可以看出，强从上述作用机理中可以看出，强心苷在发挥正性肌力作用时，其产生心苷在发挥正性肌力作用时，其产生心律失常的可能性也增加，这也说明心律失常的可能性也增加，这也说明为什么强心苷治疗剂量与中毒剂量很为什么强心苷治疗剂量与中毒剂量很接近的缘故。接近的缘故。作用机理作用机理 作用机理作用机理 近年研究发现在神经组织中存在的近年研究发现在神经组织中存在的Na+-K+-ATPase的的亚单位是属于高亲和力或敏感亚单位是属于高亲和力或敏感型，提示神经系统有
35、强心苷高亲和力结合部型，提示神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，先出现交感神经脉冲明显减少，心衰患者后，先出现交感神经脉冲明显减少，而后出现血流动力学指标改变，这说明植物而后出现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心脏以外的强心苷原发作用部神经系统属于心脏以外的强心苷原发作用部位。位。作用机理作用机理 另有研究证明，本类药通过对压力感受另有研究证明，本类药通过对压力感受器中过高活性的器中过高活性的Na+-K+-ATPase的抑制，使感的抑制，使感受器神经细胞膜的超极化状态去除，恢复压受器神经细胞膜的超极化状
36、态去除，恢复压力感受器的敏感性，将抑制性冲动传入中枢，力感受器的敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰的治疗作用。这几年许多国家临床研究证衰的治疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。能改善。作用机理作用机理 对植物神经系统的作用：对植物神经系统的作用：这一作用表现为拟迷走神这一作用表现为拟迷走神经，抑制交感神经，它能敏化窦弓及心内压力感受器，经，抑制交感神经，它能敏化窦弓及
37、心内压力感受器，兴奋迷走中枢而增强传出信号，增敏心肌对乙酰胆碱兴奋迷走中枢而增强传出信号，增敏心肌对乙酰胆碱的反应性等，强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和的反应性等，强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要基础，强心苷抑制交感神治疗室上性心律失常的主要基础，强心苷抑制交感神经活性的作用，长期以来认为是其改善血流动力学效经活性的作用，长期以来认为是其改善血流动力学效应而使迷走张力提高所继发，但在应而使迷走张力提高所继发，但在CHF患者中直接记患者中直接记录交感神经活性（微神经图技术），却见给速效强心录交感神经活性（微神经图技术），却见给速效强心苷后，在出现血流动力学效应之前，交
38、感神经活性已苷后，在出现血流动力学效应之前，交感神经活性已迅速下降，可见强心苷降低交感神经活性有直接作用迅速下降，可见强心苷降低交感神经活性有直接作用参与。参与。对植物神经系统的作用：对植物神经系统的作用：中毒量强心苷则增强交感神经活性，它中毒量强心苷则增强交感神经活性，它激活交感神经中枢及其冲动传出，并能兴奋激活交感神经中枢及其冲动传出，并能兴奋外周交感神经作用，这些参与中毒所致心律外周交感神经作用，这些参与中毒所致心律失常的发病过程。失常的发病过程。作用机理作用机理 作用机理作用机理 2对神经内分泌的影响：对神经内分泌的影响：已发现地高辛能已发现地高辛能减轻减轻CHF患者的神经内分泌异常，
39、如：急性患者的神经内分泌异常，如：急性给予用地高辛能降低血浆肾素活性，继而减给予用地高辛能降低血浆肾素活性，继而减少少AT及醛固酮的量，在心房细胞培养中，及醛固酮的量，在心房细胞培养中，强心苷能提高心房肽的分泌量，还能降低去强心苷能提高心房肽的分泌量，还能降低去甲肾上腺素的血清浓度，可见强心苷有良好甲肾上腺素的血清浓度，可见强心苷有良好的神经内分泌调节效应，能直接抑制的神经的神经内分泌调节效应，能直接抑制的神经内分泌活性。内分泌活性。作用机理作用机理 3对窦弓及心内压力感受器的作用：对窦弓及心内压力感受器的作用：CHF时，时，压力感受器的反射敏感性下降，这也是压力感受器的反射敏感性下降，这也是
40、CHF时交感神经活性增高，血中时交感神经活性增高，血中NA浓度及浓度及RAAS活性增高的重要原因之一。近年发现，活性增高的重要原因之一。近年发现，CHF时，窦弓压力感受器中时，窦弓压力感受器中Na+,K+-ATPase活性明活性明显升高，结果是压力感受器细胞内显升高，结果是压力感受器细胞内K+增多，增多，细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感性下降。器敏感性下降。强心苷能抑制强心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使压力可使压力感受器细胞内感受器细胞内K+不会增多，避免超级化，从不会增多，避免超级化，从而恢复压力感受器的正常敏感性，认为，抑而恢复压
41、力感受器的正常敏感性，认为，抑制心外制心外Na+,K+-ATPase，纠正窦弓及心内压力纠正窦弓及心内压力感受器的敏感性和反射机制参与了强心苷的感受器的敏感性和反射机制参与了强心苷的治疗作用。许多国家临床研究证实，长期使治疗作用。许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。激活受到抑制，使其植物神经功能改善。作用机理作用机理 药动学药动学 临床使用的各种强心苷制剂其口服吸收率、临床使用的各种强心苷制剂其口服吸收率、血浆蛋白结合率、代谢与排泄情况都不相同。其血浆蛋白结合率、代谢与排泄情况都不相同。其药
42、动学参数与极性、脂溶性有关。药动学参数与极性、脂溶性有关。洋地黄毒苷甾核中只有一个羟基，故极性低、洋地黄毒苷甾核中只有一个羟基，故极性低、脂溶性高，易于吸收，与血浆蛋白结合率高，主脂溶性高，易于吸收，与血浆蛋白结合率高，主要由肝代谢。毒要由肝代谢。毒K含极性基因多，脂溶性低，不含极性基因多，脂溶性低，不易吸收，与血浆蛋白结合少，主要以原形由肾排易吸收，与血浆蛋白结合少，主要以原形由肾排泄，而地高辛介于两者之间，鉴于洋地黄毒苷半泄，而地高辛介于两者之间，鉴于洋地黄毒苷半衰期过长，毒衰期过长，毒K口服吸收过少，仅能注射，目前口服吸收过少，仅能注射，目前以地高辛口服使用最为广泛。以地高辛口服使用最为
43、广泛。（参见表（参见表202）药动学药动学 各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地高辛片剂的生物利用度差异大，不同批号，不同厂家的高辛片剂的生物利用度差异大，不同批号，不同厂家的制剂可相差制剂可相差25倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，采用同一厂家，最好同一批号的产品，这可使其血药浓采用同一厂家，最好同一批号的产品，这可使其血药浓度稳定，疗效一致，本类药物部分经胆道排入肠，而形度稳定，疗效一致，本类药物部分经胆道排入肠，而形成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达26%，作用最长
44、，作用最长，毒毒K最少。本类药物部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、最少。本类药物部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆67倍。倍。脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒K，应注意肝、应注意肝、肾功能对本类药物作用的影响。肾功能对本类药物作用的影响。临床应用临床应用 目前强心苷在临床充血性心衰的治疗上仍目前强心苷在临床充血性心衰的治疗上仍有不可取代的重要作用，属于基础性药物，其应用有二大方
45、面：有不可取代的重要作用，属于基础性药物，其应用有二大方面：1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭 临床上很多原因均可引起充血性心力衰竭，如高血压，临床上很多原因均可引起充血性心力衰竭，如高血压，先天性心脏病，心瓣膜病，心肌缺血，各种心肌炎（病毒，先天性心脏病，心瓣膜病，心肌缺血，各种心肌炎（病毒，风湿性），严重贫血，甲亢等；本类药物由于加强心肌收风湿性），严重贫血，甲亢等；本类药物由于加强心肌收缩性，使心输出量增加，从而改善动脉系统缺血症状，又缩性，使心输出量增加，从而改善动脉系统缺血症状，又由于使心脏排空完全，回心血量增加，解除静脉系统郁血由于使心脏排空完全，回心血量增加，解除静脉系统郁血现象
46、，这从正性肌力作用，改善血流动力学指标来解释其现象，这从正性肌力作用，改善血流动力学指标来解释其改善心衰症状。根据心衰的神经激素学说，利用小剂量强改善心衰症状。根据心衰的神经激素学说，利用小剂量强心甙与纠正神经激素的另一类药血管紧张素转化酶抑制剂心甙与纠正神经激素的另一类药血管紧张素转化酶抑制剂合用，不但有助于纠正神经激素紊乱，改善心衰症状，而合用，不但有助于纠正神经激素紊乱，改善心衰症状，而且可提高生存率。且可提高生存率。临床应用临床应用 1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭 强心苷对各种原因引起的心力衰竭的疗效有强心苷对各种原因引起的心力衰竭的疗效有差异。差异。对高血压、先心、瓣膜病等引起的
47、心衰疗效好。对高血压、先心、瓣膜病等引起的心衰疗效好。对甲亢、严重贫血、维生素对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏所引起的心缺乏所引起的心衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，而本类药不可改善能量供应，所以疗效碍，而本类药不可改善能量供应，所以疗效差。差。临床应用临床应用 对肺心病、严重心肌损害及有活动性心肌对肺心病、严重心肌损害及有活动性心肌炎者（如风湿活动期），这种情况下，病人炎者（如风湿活动期），这种情况下，病人心肌缺氧，能量产生障碍，缺氧又可使儿茶心肌缺氧，能量产生障碍，缺氧又可使儿茶酚胺升高，又使细胞内缺酚胺升高，又使细胞内缺K+，这些因素极易这
48、些因素极易产生强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效产生强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。也差。对心肌外机械因素引起的心力衰竭，严重对心肌外机械因素引起的心力衰竭，严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消除。除。临床应用临床应用 某些心律失常某些心律失常 心房纤颤心房纤颤 房颤（房颤（af）是指心房各部位发生许多紊是指心房各部位发生许多紊乱而细弱的纤维颤动，每分钟可达乱而细弱的纤维颤动，每分钟可达400
49、600次次/分，其分，其主要危害在于心房产生的过多冲动经传导系统到达心主要危害在于心房产生的过多冲动经传导系统到达心室，使心室率过快，影响心泵血、心输出量过少，引室，使心室率过快，影响心泵血、心输出量过少，引起循环障碍。使用强心苷后，多数患者的房颤并不停起循环障碍。使用强心苷后，多数患者的房颤并不停止，但强心苷可通过兴奋迷走神经，以及对房室结的止，但强心苷可通过兴奋迷走神经，以及对房室结的直接抑制作用而增加隐匿性传导，使过多的心房冲动直接抑制作用而增加隐匿性传导，使过多的心房冲动阻止于房室结而不传入心室，隐没在房室结中，但却阻止于房室结而不传入心室，隐没在房室结中，但却留下不应期，并阻滞后续冲
50、动通过，从而心室率下降。留下不应期，并阻滞后续冲动通过，从而心室率下降。临床应用临床应用 心房扑动心房扑动 房扑（房扑（AF）是指快速而规则的心房是指快速而规则的心房异位节律，每分钟异位节律，每分钟250300次，其频率虽比房颤慢，次，其频率虽比房颤慢，但较强，容易传入心室，故其心室率快，且难以控但较强，容易传入心室，故其心室率快，且难以控制，危害性比制，危害性比aF大，强心苷能缩短心房不应期，因大，强心苷能缩短心房不应期，因而可引起更多折返，使扑动转变为心房颤动，再通而可引起更多折返，使扑动转变为心房颤动，再通过上述作用，而发挥控制心室率作用，当某些患者过上述作用，而发挥控制心室率作用，当某
