1、复发、复发、转移性转移性胃癌胃癌 局部进局部进展期胃展期胃癌癌晚期胃癌晚期胃癌局部进展与转移性胃癌局部进展与转移性胃癌(AGC)(AGC)占占60-80%60-80%胃癌胃癌MDT综合治疗综合治疗化化 疗疗靶向治疗靶向治疗手术手术晚期胃癌化疗面临的困惑晚期胃癌化疗面临的困惑l治疗的目的：缓解症状，改善治疗的目的：缓解症状，改善QOLQOL，延长，延长OSOS 如何平衡化疗的如何平衡化疗的“利利”和和“弊弊”？疗效疗效 vs vs 毒性毒性l 如何制定化疗方案？如何制定化疗方案？药物的选择药物的选择 单药单药 vs vs 联合（两药或三药）联合（两药或三药）疗程疗程l 是否有生物标志物可以预测疗
2、效？是否有生物标志物可以预测疗效？毒性毒性疗效疗效？没有统一的标准治疗晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现1.Herceptin EU SmPC 循证医学诊疗规范化-“异病同治”诊疗个体化-“同病异治”晚期胃癌的一线治疗规范晚期胃癌的一线治疗规范单药化疗单药化疗两药联合两药联合三药联合三药联合l 氟尿嘧啶类药物（氟尿嘧啶类药物（5-Fu/5-Fu/卡培他滨卡培他滨）l 多西他赛多西他赛/紫杉醇紫杉醇5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5-FU可能的候选者替加氟UFT，S1卡培他滨l5-FU5-FU或卡培他滨联合顺铂（或卡培他滨联合顺铂（1 1类）类）
3、l奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU5-FU或卡培他滨）（或卡培他滨）（2 2A A类）类）l伊立替康联合伊立替康联合5-FU5-FU（2 2A A类类）l紫杉醇类药物为基础的方案紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DPTC/TP/DP）（）（2A2A类）类）l多西紫杉醇联合顺铂多西紫杉醇联合顺铂(2A(2A类）类）l多西他赛联合伊立替康（多西他赛联合伊立替康（2B2B类）类）每每2周重复直至进展或剂量限制性毒性周重复直至进展或剂量限制性毒性LV400 mg/m25-FU bolus400 mg/m202 hours48 hoursLouvet C,et al.J Cl
4、in Oncol 2002;20:45438*Evaluable patients:one patient received no treatment,four received 6 cyclesLouvet C,et al.J Clin Oncol 2002;20:45438局部晚期或转移性胃癌初治病例随机分组SPIRITSSPIRITS试验试验Koizumi et al.Lancet Oncol 2008;9:215-21-日本 38中心-PS评分-无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS,TTF,有效率,安全性 纳入病例数
5、：298 例Arm B Cisplatin 60 mg/m2 on D8 S-1 40-60mg bid for 21 d q 5 weeksArm A S-1 40-60 mg bid for 28 d q 6 weeks24180612303642485411.013.0月月HR=0.77(95%CI:0.610.99)p=0.03661.00.80.60.20.0OS0.41年生存率(%)2年生存率(%)S-1(n=150)46.715.3S-1+DDP(n=148)54.123.6Koizumi et al.Lancet Oncol 2008S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物
6、FLAGS：第一项在西方国家（USA,Europe,and South America）进行的大规模期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性N=1029初治初治mGC或或GEI腺癌腺癌R CF(n=508)5-FU 1,000 mg/m2 as 持续静点持续静点d1-5 Cisplatin 100 mg/m2 iv on day 1,repeated every 4 weeks CS(n=521)S-1 25 mg/m2 bid 21 daysCisplatin 75 mg/m2 iv on day 1
7、,repeated every 4 weeks 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium Ajani et al.J Clin Oncol 2010HR=0.92(95%CI:0.801.05)p=0.1983月月048121620242832估计概率估计概率S-1+DDPn=5215-FU+DDPn=508100806040200292292270270226226198198161161122122999969695151393929292424161610105 53 30 02982982582582182181821821371371101108
8、5856060434330302020151510105 54 42 20 0Months From RandomizationMonths From Randomization%Survival%SurvivalN at RiskN at RiskS-1:S-1:5-FU:5-FU:0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 70 80 80 90 90 100 1000 02 24 46 68 8101012121414161618182020222224242626282830303232Log-rank Test:p=0.0413Log-ran
9、k Test:p=0.0413Hazard Ratio:0.83(95%CI:0.70,0.99)Hazard Ratio:0.83(95%CI:0.70,0.99)Median Overall Survival:Median Overall Survival:CSCS:9.0 months:9.0 months CFCF:7.1 months:7.1 monthsl DCFDCF（多西他赛、顺铂（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）和氟尿嘧啶）(1(1类类)l改良改良DCFDCFlECF(1ECF(1类类)l改良改良ECFECF（EOFEOF、EOXEOX、ECXECX）(1(1类类)REAL-2:R
10、EAL-2:试验设计试验设计未经治疗的未经治疗的,胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU (EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随随机机化化Cunningham et al.NEJM 2008主要研究终点是对卡培他滨和主要研究终点是对卡培他滨和5-FU5-FU、奥沙利铂和、奥沙利铂和DDPDDP进行非劣性比较进行非劣性比较REAL-2:REA
11、L-2:疗效（疗效（EfficacyEfficacy）EfficacyECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P:ECF vs EOXRR(%)41464248 1 year OS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunningham et al.ASCO 2006 LBA 4017REAL-2:REAL-2:总生存总生存*卡培他滨卡培他滨 非劣效于静脉非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine(n=480)5-FU(n=484)10.99.612Estimated prob
12、ability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.800.99)*Per protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probabilityMonths00Cunningham et al.NEJM 2008REAL-2:REAL-2:生存获益生存获益*ECF vs EOX ECF vs EOX*ITT population12Months24
13、360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.660.97)Log-rank p=0.0211.29.9Estimated probability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8(40.452.9)ECF(n=263)37.7(31.843.6)Cunningham et al.NEJM 2008首要目的:DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂+infused 5-FU(DCF)顺铂顺铂+infused 5-FU(FP)Van Cutsem et al.JCO 2006R未未经经治治疗疗的的进进展期胃癌展期胃癌
14、(n=445)DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择Moiseyenko et al,JCO 2007,例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#400225%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应，的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热V-325 III V-325 III 期试验期试验:DCF vs FP:D
15、CF vs FP三药和两药方案的比较DCF组(41)DC组(38)ECF(40)P值RR36.6%18.5%25%TTP4.6m3.6m4.9mOS10.4m11.0m8.3m度ANC减少57%49%34%体重下降3kg稳定稳定QOL稳定稳定提高0.05角色功能下降稳定0.05N=119ECF组组:EPI+CDDP+5-FUDCF组组:DOC+CDDP+5-FURDC组组:DOC+CDDP结论结论:DCF的的RR较高较高,可能适合新辅助化疗可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高但骨髓抑制和感染发生率较高.J Clin Oncol 25,22,2007:3217-3223.Purpose
16、 This randomized phase II trial evaluated two docetaxel-based regimens to see which would be most promising according to overall response rate(ORR)for comparison in a phase III trial with epirubicin-cisplatin-fluorouracil(ECF)as first-line advanced gastric cancer therapy.DCF组DX组RR47%26%TTP5.9m4.6mOS
17、11.2m10.1m粒缺性发热/感染4%2%度腹泻10%7%度口腔炎22%2%度手足综合征4%2%N=106DCF(50):DOC+CDDP+5-FU DX(56):DOC+CapRBr J Cancer.2010 Feb 2;102(3):475-81.结论结论:两组疗效较好两组疗效较好,均比均比DCF三周方案毒性小三周方案毒性小.以以DOC为基础的每周方案应进一步评价为基础的每周方案应进一步评价.2 vs.3疗效疗效毒性毒性23三药带来疗效的提高三药带来疗效的提高 23二药安全性更高二药安全性更高三药联合与两药联合旗鼓相当？！三药联合与两药联合旗鼓相当？！不同组合难分伯仲？！不同组合难分伯
18、仲？！YES!?全身化疗优于BSC联合化疗优于单药化疗三药毒性明显增加，疗效被两药挑战对于老年体弱患者可选择单药卡培他滨或S-1维持治疗彰显”高效低毒”晚期胃癌一线化疗方案的晚期胃癌一线化疗方案的“金标准金标准”仍需探索仍需探索nSOSnHGCSG0702nS-1/顺铂 vs 5-FU/顺铂nTRIO013/LOGiCn化疗SOSS-1/顺铂 vs 5-FU/顺铂HGCSG0702n靶向治疗TRIO013/LOGiC 晚期胃癌的一线化疗方案及疗效晚期胃癌的一线化疗方案及疗效奥沙利铂EOX或 EOF卡培他滨ECX或 EOXXPFLOFUFIRIS-1+顺铂DCFECF患者489513160109
19、170305221126RR,%44%45%41%34%32%54%36%45%TTP,月6.76.55.65.55.06.05.67.4OS,月10.910.410.510.79.013.09.28.9David HI,2013 ASCO Poster DiscussionEOX：表阿霉素：表阿霉素+奥沙利铂奥沙利铂+卡培他滨卡培他滨 EOF：表阿霉素：表阿霉素+奥沙利铂奥沙利铂+5-FUECX：表阿霉素：表阿霉素+顺铂顺铂+卡培他滨卡培他滨 XP：卡培他滨：卡培他滨+顺铂顺铂FLO：5-FU+奥沙利铂奥沙利铂 FUFIRI：5-FU+伊立替康伊立替康DCF：多西他赛：多西他赛+顺铂顺铂+5
20、-FU ECF：表阿霉素：表阿霉素+顺铂顺铂+5-FU胃癌一线化疗S-1联合顺铂是晚期胃癌一线化疗的标准治疗方案之一改变S-1给药频率和剂量强度是否改善生存？改变DDP给药频率是否改善生存？S-1联合顺铂在中国患者中的疗效？SOS：S-1 3周方案对比周方案对比5周方案联合顺铂周方案联合顺铂一线治疗晚期胃癌的一线治疗晚期胃癌的III期研究期研究研究设计比较S-1 3周方案与5周方案的疗效和安全性，期望得到3周方案非劣效于5周方案的结果主要终点：独立评审的PFS次要终点：研究者评价的PFS，ORR，OS和安全性非劣效HR上限设定1.15晚期或复发性胃癌晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌或胃食管结合
21、部癌未接受过化疗，若未接受过化疗，若接受辅助化疗至少接受辅助化疗至少在入组前在入组前6个月个月（N=615）RSP3,3周方案周方案(N=306)S-1 80mg/m2/d D1-14顺铂顺铂 60mg/m2 D1SP5,5周方案周方案(N=309)S-1 80mg/m2/d(BSA1.25m2),100mg/m2/d(BSA 1.25-1.5m2),120mg/m2(BSA1.5m2)D1-21顺铂顺铂 60mg/m2 D1 or 8Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.SP3No.(%)SP5No.(%)p值ITT人群数306309男性231(75
22、)233(75)0.980中位年龄(范围)60(27-75)59(29-75)0.251BMI(范围)21.7(15.7-29.8)22.0(13.1-30.1)0.952诊断时转移/复发/术后转移255(83)/41(13)/10(3)258(83)/41(13)/10(3)0.999研究者评估病灶可测量213(70)213(69)0.851ECOG评分 0/1/268(23)/224(74)/9(3)50(16)/251(83)/3(1)0.024韩国/日本253(83)/53(17)259(84)/50(16)0.705分化程度 高/中/低/其他17(6)/93(31)/150(50)/
23、41(14)17(6)/99(33)/149(49)/39(14)0.931转移器官数无/0/1/2/33(1)/124(41)/118(39)/56(19)3(1)/118(39)/117(38)/66(22)0.802Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.SP3组的PFS显著优于SP5组（5.5 vs.4.9月）Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.SP3组有显著PFS优势亚组：年龄60，BMI25，韩国患者Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.Ryu MH et
24、al.2013 ASCO Abstract LBA4024.SP3组研究者评价的组研究者评价的PFS有显著改善有显著改善 PFS优势没有转化为生存获益优势没有转化为生存获益SP3No.(%)SP5No.(%)p值独立评价病灶可测191189缓解率(CR+PR)114(60)95(50)0.065疾病控制率(CR+PR+SD)165(86)147(78)0.029研究者评估病灶可测213213缓解率(CR+PR)133(62)97(46)0.001疾病控制率(CR+PR+SD)175(82)154(72)0.015Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.S
25、P3SP5中性粒细胞减少116(39)27(9)贫血56(19)28(9)血小板减少30(10)20(7)粒缺7(2)3(1)厌食21(7)16(5)恶心15(5)5(2)呕吐10(3)6(2)腹泻6(2)10(3)乏力23(8)17(6)外周神经病变4(1)0(0)手足综合征1(0.3)0(0)转氨酶升高6(2)5(2)肌酐升高0(0)4(1)Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.S-1 3周方案不仅非劣效而且在PFS和ORR上都优于S-1 5周方案，两种方案的安全性都很好考虑到PFS微小的优势没有转化为OS，因此两种方案都是晚期胃癌的一线治疗选择A
26、SCO大会评论：3周方案血液学毒性增加PFS虽然有显著延长，但仅延长2周左右，无临床实际意义；客观有效率的改善未超过10%；OS无显著改善5周方案仍然是目前的标准治疗选择Ryu MH et al.2013 ASCO Abstract LBA4024.HGCSG0702：一项评估一项评估S-1及分剂量顺铂治疗进展期及分剂量顺铂治疗进展期胃癌的开放、多中心胃癌的开放、多中心期临床研究期临床研究研究目的：S-1/顺铂的标准治疗方案中大剂量顺铂（60mg/m2）需水化；本研究是一项单臂多中心II期研究，旨在探索顺铂分次小剂量给药的可行性。Atsushi Ishiguro,et al.2013 ESMO
27、 Poster Abstract 2626.S-1 80mg/m2/d(BSA1.25m2)100mg/m2/d(BSA 1.25-1.5m2)120mg/m2(BSA1.5m2)D1-21停药停药14天天Q5W 8顺铂顺铂 30mg/m2 D1顺铂顺铂 30mg/m2 D15共入组40例患者，总有效率57.5%；疾病控制率90.0%；中位PFS 6.1个月（95%CI 3.0-9.1）结论：S-1联合分剂量顺铂治疗进展期胃癌安全有效药物暴露S-1顺铂减量19(12.6%)21(13.9%)毒性导致的延迟给药37 (24.5%)中位剂量强度(mg/m2/z周)262.99.9中位相对剂量强度0
28、.7820.824中位给药周期3(1-8)Atsushi Ishiguro,et al.2013 ESMO Poster Abstract 2626.比较比较S-1联合顺铂与联合顺铂与5-Fu联合顺铂在晚期联合顺铂在晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的随机研究胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的随机研究无法手术或复发的无法手术或复发的胃腺癌及胃食管结胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者合部腺癌患者年龄年龄18-75岁岁有可评价病灶有可评价病灶没有接受过姑息性没有接受过姑息性放化疗或者距新辅放化疗或者距新辅助放化疗时间超过助放化疗时间超过6个月个月ECOG评分评分0,1或或2RS-1/顺铂组顺铂组(N=120)
29、S-1：40mg/m Bid D1-21顺铂：顺铂：20mg/m IV D1-4Q5W 65-Fu/顺铂组顺铂组(N=116)5-Fu：800mg/m civ D1-5顺铂：顺铂：20mg/m IV D1-4Q4W 6Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.主要终点：无进展生存期主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期次要终点：总生存期(OS)治疗失败时间治疗失败时间(TTF)总体有效率总体有效率(ORR)安全性安全性分层因素：分层因素：PS转移灶数目转移灶数目是否行胃切除术是否行胃切除术入组标准组织学证实，无法手术或复发的胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者
30、年龄18-75岁，能口服化疗药物有可评价病灶（RECIST）没有接受过姑息性放化疗或者距新辅助放化疗时间超过6个月ECOG评分0,1或2主要器官功能正常出组标准新辅助和/或辅助化疗超过2周期之前用过铂类且累计剂量超过300mg/mXu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.S-1组(5.5个月)与5-FU组(4.6个月)PFS无统计学差异(p=0.859)Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.S-1组 vs 5-FU组：32.5%vs 30.2%，无统计学差异(
31、p=0.7)四周后确定的有效率：S-1 vs 5-FU：22.5%vs 21.6，无统计学差异(p=0.8605)Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.S-1组 vs 5-FU组：10.0月vs 10.5月，无统计学差异(p=0.820)Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.S-1组 vs 5-FU组：5.5月vs 4.3月，无统计学差异(p=0.902)Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.TTF：time to failure，到失败时间，到失败时间AE和SAE无统计学差异（P=0.377
32、，0.948）药物相关性AE和SAE无统计学差异（P=0.292，0.141）两组中因AE导致的药物减量无统计学差异（P=0.587）Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.AE：不良反应；：不良反应；SAE：严重不良反应：严重不良反应所有事件68(56)16(13)73(60)42(36)7(6)47(36)0.0015粒细胞减少35(28.9)9(7.4)42(34.7)14(11.9)2(1.7)16(13.6)0.0001贫血29(24)2(1.7)31(25.6)9(7.6)4(3.4)12(10.2)0.002白细胞减少20(16.5)1(0.8)2
33、1(17.4)7(5.9)0(0)7(5.9)0.006血小板减少11(9.1)6(5)17(14.0)4(3.4)1(0.8)5(4.2)0.009腹泻6(5)1(0.8)7(5.8)2(1.7)0(0)2(1.7)0.172呕吐5(4.1)0(0)5(4.1)6(5.1)0(0)6(5.1)0.725恶心4(3.3)0(0)4(3.3)5(4.2)0(0)5(4.2)0.747厌食3(2.5)0(0)3(2.5)4(3.4)0(0)4(3.4)0.720淋巴细胞减少2(1.7)1(0.8)3(2.5)1(0.8)0(0)1(0.8)0.622转氨酶升高3(2.5)0(0)3(2.5)1(0
34、.8)0(0)1(0.8)0.622消化道梗阻1(0.8)0(0)1(0.8)2(1.7)0(0)2(1.7)0.619口腔炎0(0)1(0.8)1(0.8)3(2.5)0(0)3(2.5)0.366Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.本研究中S-1为固定剂量；顺铂为分次给药Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.本研究与FLAGS研究结果一致Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.S-1+顺铂组与5-Fu+顺铂组疗效无明显统计学差异两组不良事件发生率基本相似，但是S-1组3级和4级血液毒性发生
35、率较5-Fu组高对于中国晚期胃腺癌和胃食管结合部腺癌患者，S-1+顺铂是有效且可以耐受的治疗方案Xu RH et al.2013 ASCO Abstract 4025.胃癌一线靶向治疗TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合卡培他滨拉帕替尼联合卡培他滨/奥沙利铂治疗奥沙利铂治疗HER2阳性阳性的晚期或转移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌的晚期或转移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌HER-2扩增在胃食管腺癌中很常见拉帕替尼是靶向作用于EGFR和HER2的小分子TKI，已被批准应用于HER-2+乳腺癌拉帕替尼在HER-2扩增的上消化道细胞系体内和体外研究中都显示了活性(Wainberg 2010)单
36、药也在上消化道肿瘤中显示一定活性(Hecht 2008,Iqbal 2011)在本研究设计和起始阶段，没有证据证明抗HER-2药物能改善预后Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.组织学确认胃、食管或组织学确认胃、食管或胃食管交界腺癌胃食管交界腺癌局部晚期不可切除或转局部晚期不可切除或转移性肿瘤移性肿瘤RECIST可评价病灶可评价病灶当地当地/中心检测中心检测HER2+ECOG PS 2未接受过姑息化疗未接受过姑息化疗RD1:奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m2D1-1
37、4:卡培他滨卡培他滨 850mg/m2,bidD1-21:拉帕替尼拉帕替尼 1250mg,qd每每21天为天为1周期周期D1:奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m2D1-14:卡培他滨卡培他滨 850mg/m2,bidD1-21:安慰剂安慰剂,qd每每21天为天为1周期周期分层因素：分层因素：既往接受过（新）辅助治疗既往接受过（新）辅助治疗地域（亚洲、北美和其他地区）地域（亚洲、北美和其他地区）中心实验室检测标本中心实验室检测标本主要有效人群（主要有效人群（PEP）中心实验室中心实验室FISH确认确认HER2扩增扩增主要终点：主要终点：OS（PEP）次要终点：次要终点：PFS，RR，持续缓解时间，
38、持续缓解时间，临床获益，安全性和毒性，临床获益，安全性和毒性，HRQOL，分，分子学和药物基因组学分析子学和药物基因组学分析CapeOx拉帕替尼N249*CapeOx安慰剂N238*性别 男：女189(76%):60(24%)176(74%):62(26%)年龄(中位值最小,最大)61.0(19,86)59.0(27,84)ECOG PS079(32%)63(26%)1149(60%)153(64%)221(8%)22(9%)主要部位食管12(5%)8(3%)胃食管交界部23(9%)20(8%)胃214(86%)210(88%)胃癌类型弥漫型9(4%)10(4%)肠型225(90%)211(8
39、9%)其他15(6%)17(7%)幽门完整193(78%)180(76%)既往（新）辅助治疗18(7%)20(8%)地区北美8(3%)9(4%)亚洲100(40%)93(39%)其他地区141(57%)136(57%)Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.*主要有效人群主要有效人群PEPHecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.无删失数据无删失数据删失数据删失数据CapeOx+拉帕替尼N=249CapeOx+安慰剂N=238
40、完全缓解CR6(2%)5(2%)部分缓解PR126(51%)90(38%)疾病稳定SD70(28%)94(39%)疾病进展PD20(8%)22(9%)不可评效/未知27(11%)27(11%)总缓解率ORR53%(95%CI:46.6-59.3)40%(95%CI:33.6-46.4)缓解持续时间（月）7.3(95%CI:6.4-8.4)5.6(95%CI:4.8-6.0)不同地区ORR北美63%56%亚洲65%39%其他地区44%40%Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.安全性(事件数)CapeOx+拉帕替尼N=270CapeOx+安慰剂N=2
41、67不良事件255(94%)236(88%)严重不良事件72(27)52(19%)导致停药的不良事件57(21%)48(18%)致命的不良事件15(6%)9(3%)Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.安全性人群CapeOx+拉帕替尼(N=270)CapeOx+安慰剂(N=267)任意级别3级4级5级任意级别3级4级5级全部AE255(94%)91(34%)17(6%)15(6%)236(88%)69(26%)25(9%)9(3%)腹泻156(58%)32(12%)
42、1(1%)2(1%)77(29%)9(3%)00恶心132(49%)15(6%)00114(43%)6(2%)00呕吐118(44%)17(6%)01(1%)96(36%)12(4%)00食欲下降111(41%)12(4%)1(1%)086(32%)7(3%)00乏力64(24%)13(5%)1(1%)057(21%)10(4%)1(1%)0皮疹57(21%)00020(7%)000手足综合征53(20%)2(1%)0034(13%)2(1%)00主要终点OS未达到次要终点PFS、RR和持续缓解时间均有改善亚洲患者和60岁以下患者的OS有显著提高没有新发现的不良事件，但联合拉帕替尼增加了毒性，
43、尤其腹泻和皮肤毒性主要有效人群的HER-2 IHC和OS没有显著关联生物标志物研究还在进行中Hecht JR et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学HER2-阳性阳性晚期胃癌患者晚期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨或卡培他滨a+顺铂顺铂(n=290)R5-FU或卡培他滨或卡培他滨a+顺铂顺铂+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=294)3807例患者接受筛选例患者接受筛选 810 HER2-阳性阳性(22.1%)研究设计研究设计分层因素：局部晚
44、期分层因素：局部晚期 vs.转移性；胃癌转移性；胃癌 vs.胃食管结合部癌；胃食管结合部癌；可测量可测量 vs.不可测量；不可测量；ECOG PS 0-1 vs.2；卡培他滨；卡培他滨 vs.5-FUa由研究者的判别来选择Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.王志明 ChinaBiotechnology,2013,3(6):117-124 赫赛汀：胃癌时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36生存率FC+T(n=29
45、4)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.王志明 ChinaBiotechnology,2013,3(6):117-124 生存率0246810 12 1416 18 20 22 24 26 28 30 32 345.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0HR=0.7195%CI=0.59-0.85P=0.0002FC+T(n=294)FC(n=290)时间(月)Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.氟尿嘧啶类联合铂类是目前晚期胃癌一线化疗的标准方案顺铂分次小剂量给药安全有效疗效：三药联合 优于 两药联合 优于 单药？！用药频率和剂量强度的选择值得探讨化疗联合拉帕替尼治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌未能改善OS化疗联合赫赛汀治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌显著改善改善OS谢谢谢谢
