1、化疗相关性口腔黏膜炎肖淑欣血液淋巴瘤科 化疗相关性口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis，OM)：化疗所致的口腔黏膜炎症性和溃疡性病变，表面有伪膜覆盖，多见于颊部及咽壁两侧、口唇、口角、牙龈及舌面、舌边缘等处，是化疗中常见的毒副作用之一。定义发病率 接受标准剂量化疗的患者约40%发生口腔黏膜炎，而接受大剂量化疗的患者超过 70%发生口腔黏膜炎，其中有 20%以上发展成重度黏膜炎。溃疡常常引起疼痛，影响患者的生活质量，严重者进食、喝水、吞咽困难，甚至无法言语，导致营养不良，机体免疫力下降，继发全身感染，影响肿瘤治疗时机。OM高危人群 1)恶性血液病患者
2、(如白血病、淋巴瘤)2)使用抗代谢类药物化疗的患者;3)有牙周疾病、口干症或口腔疾病的患者 4)化疗期间有肾脏疾病或肾功能差的患者 5)营养状况差的患者。临床表现 OM初期表现为白斑，继而出现触之疼痛的红斑、黏膜破溃糜烂，形成一个或数个大小不等的溃疡，其周围红肿、疼痛，严重时黏膜广泛糜烂，可达咽及食管，甚至可达肌层，表面覆盖一层伪膜。其中，口腔溃疡是口腔黏膜炎的主要表现形式，溃疡导致部分神经末梢暴露，常使患者感到不同程度的疼痛。发病机制 OM的发病机制错综复杂，至今仍尚未完全阐明。Sonis等提出黏膜炎的发生是由上皮细胞介导及黏膜下层组织和细胞发生的一系列动态生物行为或反应。黏膜炎的发生分为启
3、动期、早期损伤反应期、信号放大期、溃疡期及愈合期。1)启动期 黏膜组织暴露于化疗药物中，导致细胞 DNA损伤和非 DNA损伤。DNA损伤直接破坏上皮细胞和黏膜下组织，释放活性氧(reactive oxygen species，OS)。OS可以破坏细胞、组织和血管，激活一系列转录因子，导致进一步生物学行为或反应。非 DNA损伤包括神经酰胺合酶水解细胞膜脂质，破坏细胞膜，高水平的神经酰胺参与细胞凋亡。此外，化疗后成纤维细胞内的金属蛋白酶被释放出来，导致内皮下基质和内皮细胞遭到破坏。2)早期损伤反应期 此期 DNA链断裂激活信号转导途径，转录因子 P53和核因子-B(nuclear factor-B
4、，NF-B)被激活。NF-B是最重要的转录因子，激活其他转录因子导致肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和 IL-1等促炎因子产生，高水平的炎性因子引起组织和内皮的损伤，从而导致内皮细胞受损和死亡。3)信号放大期 促炎因子不仅破坏内皮细胞的表面，而且通过正反馈调节系统进一步扩大黏膜损伤。TNF-不仅激活 NF-B，而且激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)，继而激活两面神激酶(janus kinase，JNK)。JNK可以调节负责转录过程的
5、激活子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)，最终激活 caspase3，导致细胞凋亡。TNF-还可以激活神经磷脂酶，通过神经酰胺途径导致细胞凋亡。4)溃疡期 损伤和死亡的细胞发生萎缩脱落，溃疡形成，黏膜屏障破坏，导致细菌感染。细菌的细胞壁可以激活更多的促炎因子，如 TNF-、IL-1和 IL-6等，导致进一步组织损伤。此期患者症状很重，一般发生在中性 粒细胞减少时期，即化疗后 714 d。5)愈合期 黏膜下的细胞外基质发出不同信号，上皮组织迁移、增殖和分化，正常菌群开始重建。诊断和鉴别诊断 OM的诊断包括临床表现、化疗药物使用史、溃疡出现时间及部位。OM临床表现为口腔黏
6、膜潮红、水肿、红斑、水疱、溃疡和感觉麻木等，一般出现在化疗后714 d，多位于软腭、舌体及颊黏膜等部位。真菌、病毒感染和移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)易误诊为 OM。溃疡表面覆盖一层伪膜，易误诊为念珠菌感染，病毒感染所致黏膜炎部位局限，多位于硬腭、龈沟及舌背，且常伴有发热。粒细胞减少患者可通过细胞培养及脱落学检查来明确是黏膜炎还是病毒感染或真菌感染。GVHD病主要发生在异基因造血干细胞移植后造血重建过程中，口腔黏膜呈苔藓样改变，常伴随口干症状。分级标准 世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分级标准 WHO制定
7、的抗癌药急性及亚急性毒性反应分级标准为:0级:口腔黏膜正常;级:口腔黏膜红斑和咽痛;级:口腔溃疡，能进食固体食物;级:口腔溃疡，能进食流食;级:口腔溃疡，不能进食，需肠外或肠内营养支持。Woo等8将上述分级标准改良，半定量分为 0 级:0级:口腔黏膜完整，无疼痛;级:口腔黏膜有 12个直径10 cm溃疡，轻度疼痛，不影响进食;级:口腔黏膜有 1个直径10 cm溃疡和数个小溃疡，疼痛加重，能进半流质饮食;级:口腔黏膜有 2个直径1.0 cm溃疡和数个小溃疡，疼痛明显，只能进流质饮食;级:口腔黏膜有 2个以上直径 1.0 cm的溃疡和(或)融合溃疡，疼痛剧烈，不能进食。美国国家癌症研究所不良事件通
8、用标准分级标准依据美国癌症协会所建立的抗癌药物常见毒性不良反应标准将 OM分为 5级:1级:无痛性红斑或轻微疼痛，不需要药物治疗;2级:中度疼痛，不需要药物治疗，但患者需改变饮食结构;3级:重度疼痛，需要药物治疗;4级:严重威胁生命，急切需要药物治疗;5级:死亡。口腔黏膜炎评分分级标准 口腔黏膜评分系统常用于评估 OM，主要评估上唇、下唇、颊黏膜(左、右侧)、舌体(左、右侧)、舌底、软腭、硬腭 9个部位的溃疡面积大小和红斑严重程度，精确度较高，但是比较复杂，耗时耗力。OM防治进展 目前防治 OM的措施主要包括:减轻化疗药物对黏膜的损伤、清除氧自由基、抑制炎性介质、促进黏膜愈合、抑制细菌生长及止
9、痛等对症支持，以减轻 OM对患者造成的严重影响。大多数的标准集中于口腔症状、体征和功能障碍。目前尚缺乏客观评定 OM的仪器和方法，这些分级虽然带有一定的主观性，但在口腔黏膜炎临床试验研究中具有特殊的价值。生长因子和细胞因子 帕利夫明(Palifermin)即重组人角质化细胞生长因子 1(recombinant human keratinocyte growth factor-1，rhKGF-1)，能与酪氨酸激酶受体纤维母细胞生长因子受体 2b(fibroblast growth factor receptor 2b，FGF2b)特异性结合，刺激上皮细胞增殖、分化。当人体上皮细胞损伤时，角质化细
10、胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)产生增多。KGF可以上调谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S转移酶等解毒酶，减少OS对细胞的损伤，解毒酶激活或上调DNA多聚酶、蛋白酶 C和酪氨酸激酶，阻止 DNA链的破坏。KGF通过调节凋亡和抗凋亡因子抑制上皮细胞凋亡，从而阻止细胞损伤。此外，细胞因子 IL1、IL-6和 TNF-也在黏膜炎的形成中发挥重要作用。KGF下调 Th1分泌促炎因子 TNF-和干扰素(interferon-，IFN-)，上调 Th2分泌的细胞因子 IL-4和 IL-13。帕利夫明是第一个特异性改善大剂量化疗所致黏膜毒性的药物，已被美国食品药品管理
11、局(Food and Drug Administration，FDA)批准使用。多国癌症支持治疗协会/国际口腔肿瘤协会(Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society for Oral Oncology，MASCC/ISOO)指南推荐在预处理前 3d和移植后 3d使用帕利夫明(60 g/kg/d)，预防血液肿瘤患者自体移植中大剂量化疗和全身放疗(total body irradiation，TBI)所致口腔黏膜炎。在异基因 HSCT中，关于帕利夫明的疗效仍处于研究观察中，主要顾虑在于对 G
12、VHD病的影响。rhKGF-1是目前最具前景的药物，但是价格昂贵，仅对自体移植有确切疗效，尚未广泛应用，且缺乏长期随访观察研究。重组人粒/巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)近年来发现 rhGM-CSF在黏膜溃疡创面愈合中发挥重要作用。敬雪明等应用 rhGM-CSF混悬液涂布血液肿瘤 OM患者溃疡处，治疗效果明显优于常规替硝唑漱口液。律娜等按照国际循证医学标准检索研究文献进行分析，表明 GM-CSF治疗口腔黏膜炎可明显缩短溃疡愈合时间，总有效率达 90%以上。国外关于 GM-CSF防治 OM的疗效一直存在争议，MASCC/ISOO指南不推荐使用 GM-CSF漱口预防 HSCT中 OM。重组
13、人表皮生长因子(rhEGF)rhEGF能与人表皮细胞膜上的 EGF受体结合，加速创面肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖，促进上皮细胞迁移、增殖、分化，加速创面愈合。马姗等将金因肽(主要成分为 rhEGF)喷于溃疡面上，每日 4次，治疗有效率为95 5%。Kim等发现 rhEGF口腔喷雾可减轻 3、4级(重度)OM的严重程度，3级以上 OM发生吞咽和喝水困难明显减少，使用吗啡类止痛药时间明显缩短。但是，EGF和 EGF类似肽在人类肿瘤细胞过度表达，可能参与肿瘤的发病机制。因此，局部使用 rhEGF可能有使肿瘤生长的风险。局部冷冻疗法 局部冷冻疗法能使口腔温度下降，减缓局部血液流速，使化疗药物从血管中
14、转移至组织间隙被稀释，从而减少药物对黏膜的刺激，减少 OM的发生。Katranci等发现口腔冷冻疗法可减轻氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)所致 OM的严重程度，特别是化疗第 714天。Peterson等18表明口腔冷冻疗法预防-FU和大剂量美法仑所致 OM有效。目前尚未见口腔冷冻疗法预防除 5-FU和马法兰外化疗所致 OM的有效性研究。低强度激光疗法（LLLT）可以促进伤口愈合，显著减少中性粒细胞浸润及抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表达而发挥抗炎作用，缩短溃疡持续时间和愈合时间，减轻溃疡严重程度。目前 主要应用于造血干细胞移植所致口腔黏膜炎，此技
15、术需要专业培训的医师和专门的设备才能开展，在一定程度上限制了其发展。细胞保护剂 氨磷汀是一种含巯基的前体药物，进入人体内后结合细胞膜上的碱性磷酸酶，转化为具有游离巯基的活性代谢物W-1065，可以清除OS、活化的铂类及烷化剂。由于肿瘤多是厌氧代谢，pH值范围较低，而碱性磷酸酶的活性与 pH值成正比，氨磷汀对正常组织具有更好的保护作用。秦童等在化疗前应用氨磷汀预防 OM，发现氨磷汀组 OM发生率为6.9%，对照组为25.0%，表明氨磷汀对 OM具有预防效果。但是氨磷汀可以导致高血压、恶心、呕吐、发热、寒战、呼吸困难、皮疹和荨麻疹及味觉改变等不良反应。硒剂 硒是人体必需的微量元素，是谷胱甘肽过氧化
16、物酶的重要组成部分，具有细胞保护作用。Jahangard-afsanjani等采用随机、双盲、安慰剂对照研究，观察口服硒防治异基因 HSCT预处理所致口腔黏膜炎的疗效，结果硒剂组重度口腔黏膜炎(34级)的发生率显著降低(10.8%vs35.1%，P 0.05)，24级口腔黏膜炎持续时间明显缩短，分别为(3.6 1.8)d和(5.3 2.2)d，表明硒剂可减少 HSCT所致口腔黏膜炎的持续时间及严重程度。氯己定 又名洗必泰，是一种广谱的抗菌剂和消毒剂，曾被许多癌症中心用来预防 OM。已证实氯己定虽然具有抗菌作用，但可导致黏膜脱落、延迟伤口愈合及影响成纤维细胞接触牙齿表面，使牙齿着色，改变味觉敏感度。目前，氯己定已不被推荐用于治疗口腔黏膜炎。止痛治疗 利多卡因是强而持久的局麻药，能穿透黏膜，阻断末梢神经传导减轻疼痛，MASCC/ISOO指南指出，可以使用局部麻醉药减轻溃疡疼痛，必要时可使用阿片类镇痛药物。目前 OM已有许多防治方法，在一定程度上改善了其严重程度，但是仍缺乏安全有效的方法根治 OM。从分子水平上理解黏膜炎的发病机制将有助于进一步的研究和产生新的有效治疗措施。此外，健康宣教和心理护理在 OM治疗过程中亦很重要，及时给予患者心理疏导，向患者讲解 OM发生的原因及预后，消除患者的恐惧、焦虑及悲观心理，提高患者的认知水平及治疗的顺从性，对降低 OM的发生率及严重程度有积极影响。
