1、泰欣生治疗食管癌临床研究进展泰欣生治疗食管癌临床研究进展医学部 吕慧2019-6泰欣生治疗食管癌临床研究进展医学部吕慧2 0 1 9-6目录目录?疾病概述?治疗现状?国内外试验概述?公司立项的试验概述目录?疾病概述?治疗现状?国内外试验概述?公司立项的试验概述中国中国中国恶性肿瘤发病率中国恶性肿瘤发病率(信息来源：中国信息来源：中国2009年肿瘤登记年报年肿瘤登记年报)中国恶性肿瘤死亡率中国恶性肿瘤死亡率(信息来源：中国信息来源：中国2009年肿瘤登记年报年肿瘤登记年报)中国中国恶性肿瘤发病率(信息来源：中国2 0 0 9 年肿瘤登记年报中国食管癌高发区域地理分布中国食管癌高发区域地理分布Se
2、x河南河南河北河北广东汕头广东汕头林县林县慈县慈县南澳岛南澳岛男性男性135.5150.6132.2女性女性101.1101.869.2(信息来源：信息来源：Hu SP.Chin Oncol,11(2):171174,2019)南部沿海潮汕地区和内陆太行山区是两大食管癌高发区南部沿海潮汕地区和内陆太行山区是两大食管癌高发区(信息来源：中国信息来源：中国 2009年肿瘤登记年报年肿瘤登记年报41973-1975)中国食管癌高发区域地理分布S e x 河南河北广东汕头林县慈县南澳食管癌的病理学特征食管癌的病理学特征按发病率高低分别是：按发病率高低分别是：胸中段胸下段胸上段颈段胸中段胸下段胸上段颈段
3、食管癌的组织学类型食管癌的组织学类型:鳞癌鳞癌/腺癌腺癌/鳞腺癌鳞腺癌/癌肉瘤癌肉瘤/未分化癌未分化癌我国我国:鳞癌为主鳞癌为主 97.6%;中中1/3段段 65.9%;西方国家西方国家:以下段食管为主、主要为腺癌（以下段食管为主、主要为腺癌（60以上）以上）H.Li,British Journal of Surgery 2019;84:855-857 食管癌的扩散与转移食管癌的扩散与转移:1.食管壁内扩散食管壁内扩散;2.直接浸润邻近器官直接浸润邻近器官;3淋巴转移淋巴转移;4.血行转移血行转移食管癌的病理学特征按发病率高低分别是：胸中段胸下段胸上段临床特点临床特点：?就诊时：7080%为中
4、晚期，少数为早期?预后：5年生存率只有30%左右。?治疗手段：以早期诊断和手术为主的综合治疗。以提高5年生存率为临床治疗努力的方向。治疗原则治疗原则：TNM分期（AJCC，2019）临床特点：?就诊时：7 0 8 0%为中晚期，少数为早期?预后：临床分期（临床分期（cTNM）方法）方法-?全身体检?影像学方法EUSCTFDG-PET?胸腔镜、腹腔镜?食管镜、支气管镜?细针穿刺、活检综合综合*汤终明 医学综述2019.1.17卷。第2期临床分期（c T N M）方法-?全身体检?影像学方法E U S C?2019 NCCN食管癌诊断和治疗指南食管癌诊断和治疗指南手术切除（Tis，T1a，T1bN
5、0，T1bNx，隆突水平以下或累及胃食管连接部的肿瘤；）可手术切除（期，或T1-3,N0-1 或 NX）放化疗（颈部食管癌首选：50.4Gy的放疗和同步进行的5-FU+DDP化疗）+手术（T4期）不可手术切除/未接受手术转移/局部晚期：5-FU+DDP为主的化疗+多烯/表柔+单抗最佳支持治疗（食管内支架、肠外营养、镇痛药等）手术切除后化放后评价CR：腺癌-手术或随访；鳞癌：随访或手术化放后评价PR/SD：手术病理无淋巴结转移R0切除术者病理无淋巴结转移R1/R2切除术者淋巴结转移T1N0患者：随访放疗和5-FU+DDP为主的化疗食管远端或胃食管连接部的腺癌：放/化疗中、上段腺癌及任何部位的鳞癌
6、：随访或放化疗（国内主张放/化疗）T2N0患者：随访；低分化、年轻患者应放化疗T3N0患者：放化疗?2 0 1 9 N C C N 食管癌诊断和治疗指南手术切除（T i s，T常用的化疗药物常用的化疗药物?单药治疗食管鳞癌方案的反应率（RR）20%，药物包括5-FU、顺铂（DDP）、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂等。?食管癌被广泛认可联合化疗方案是DDP和5-FU的联合，有效率25%50%。?三药联合（PTX+DDP+5-FU）被认为对食管鳞癌和腺癌都有效，也有观点认为疗效不高于二药联合，增加5-FU会增加毒性。紫杉类过敏反应、血液毒发生率高。?伊立替康（CPT-11）单药及联合甲酰四氢叶
7、酸钙（CF）、5-FU治疗部分食管鳞癌/胃癌有一定的疗效，和DDP联合的疗效更好。伊立替康毒副反应：延迟性腹泻（用药后5天发生持续均4天，严重者可致死）常见严重(3-4度)骨髓抑制（中性粒细胞、血小板）。?Kroep等报道健择（GEM）联合DDP治疗食管癌可能有好疗效。健择毒副作用：常见轻中度血液毒，25%皮疹，10%瘙痒，2/3肝脏转氨酶的异常。常用的化疗药物?单药治疗食管鳞癌方案的反应率（R R）2 0%，食管癌：食管癌：EGFR蛋白过度表达蛋白过度表达?EGFR蛋白过度表达在食管癌的发生率为*73%,而在正常食管粘膜上皮则未见该蛋白过度表达,提示EGFR 与食管癌癌前病变的发生、发展密切
8、相关。?因食管癌诊断迟、发现晚，多数治疗都是姑息性。国内外研究的重点都寄希望于许多新的化疗药物包括抗体药物，疫苗，基因治疗和抗血管生成药物等。*Herbst RS,Shin DM.Cancer.2019;1593-1611.食管癌：E G F R 蛋白过度表达?E G F R 蛋白过度表达在食管癌的?靶向药物靶向药物-单抗类在联合化疗中的地位单抗类在联合化疗中的地位?局部晚期食管癌和食管胃交接处腺癌，Her-2阳性患者：单抗类+联合化疗是标准方案?靶向药物-单抗类在联合化疗中的地位?局部晚期食管癌和食管胃?靶向药物靶向药物-Cetuximab 的临床试验的临床试验 1Cetuximab Com
9、bination with Chemotherapy Chemotherapy +Cetuximaba maximum of six 29-day cycles,patients received cisplatin100 mg/m2,day 1,plus5-FU 1000 mg/m2,days 15(CF)Metastaticsquamous cell carcinoma ofthe esophagusInitial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weeklyChemotherapy alonea maximum of six 29-day cycles,patien
10、ts received cisplatin100 mg/m2,day 1,plus 5-FU 1000 mg/m2,days 15(CF)Tumor ResponseTumor material was obtained for analysis of KRASmutation status.S.Lorenzen,et al.Cetuximab plus cisplatin5-fluorouracil versus cisplatin5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esop
11、hagus:a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie.Ann Oncol(2009)20(10):1667-1673.?靶向药物-C e t u x i ma b 的临床试验1 C e t u x i m?Safety试验组VS对照组:皮疹(6%vs 0%)腹泻(16%vs 0%).?EfficacyOSR DCRMed PFSMed OSCF+CETCF alone19%13%75%57%5.9 mo3.6 mo9.5 mo5.5 mo中位随访期：21.5 月KRAS 基因突
12、变与疗效与预后的无关（37例可评估病例）?S a f e t y 试验组V S 对照组:皮疹(6%v s 0%)?靶向药物靶向药物-Cetuximab 临床试验临床试验 2 A SWOG(S0414)phase II trial(Cetuximab+irinotecan)Cetuximab 400 mg/m2 was given day(d)1,then 250 mg/m2,weekly*3*2cycles;Pts cT4M0 stage or medicallyunresectable,biopsy-proven,EC(squamous cell or adenocarcinoma)cisp
13、latin 30 mg/m2 was given d1,8 each C;irinotecan 65 mg/m2 was given d1,8 each C.TRT:1.8 Gy/d x 28 fxs,5 d/wk to total dose 50.4 Gy.C.R.Thomas Jr 2019 ASCOCetuximab plus cisplatin,irinotecan,and thoracic radiotherapy(TRT)as definitive treatment for locally advanced,unresectable esophageal cancer?靶向药物-
14、C e t u x i ma b 临床试验2?Safety死亡死亡2 pts 恶心恶心/呕吐呕吐 19%血红素降低血红素降低52%疲劳疲劳24%腹泻腹泻24%脱水脱水厌食症厌食症19%19%?EfficacyCR1.6%PR2.12%SD3.18%Med.PFSOS6.4mo11.2 moPts 17 No significant associations between markerexpression and outcome were observed.?S a f e t y 死亡2 p t s 恶心/呕吐1 9%血红素降低5 2?靶向药物靶向药物-Cetuximab 的临床试验的临床试
15、验 3Cetuximab combination with Chemo-radioEligibility criteriaresectable,locally advanced(uT3 or uN1,T4 if deemed resectable)squamous cell carcinoma(SCC)or adenocarcinoma(AC)of the esophagus;staged by EUS,CT and PET scan;age 18 70y;PS 30 days)?The pathological response rate was 68%,with a complete hi
16、stopathological remission recorded in 6 pts(27%);?17 pts(53%)are still alive without residual or recurrent diseaseF.F De Vita，A multicenter phase II study of induction CT with FOLFOX-4 and cetuximab followed by RT and cetuximab in locally advanced esophageal cancer(LAEC),Journal of Clinical Oncology
17、,2009 ASCO Annual Meeting,Vol 27,No 15S(May 20 Supplement),2009:4546?S a f e t y T h e mo s t f r e q u e n t g r a d e?靶向药物靶向药物-Bevacizumab的临床试验的临床试验 1 chemoradiation therapy plus bevacizumab and erlotinib in the treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab)previously untreated stage I,II,o
18、r III surgical candidateshistologically confirmedChemo-radioBevacizumabErlotinibSurgery12-14wCTCarboplatin AUC 5.0 d 1,22 paclitaxel 200mg/m2 d 1,225-FU 225 mg/m2/d IVCI d 1-35Bevacizumab15 mg/Kgd 1,22Erlotinib 100 mg PO d-42RT1.8 Gy 45 Gy.Restaged between weeks 9-11J.C.Bendell,2019 ASCO?靶向药物-B e v
19、a c i z u ma b 的临床试验1?SafetyCommon grade 3/4 toxicitiesOther significant AE中性粒细胞黏膜炎腹泻皮疹疲劳食管炎9%；39%伴发热39%26%14%14%22%伤口裂开G4死亡外周动脉血栓形成 G3多系统器官功能衰竭1211?EfficacypCR=15(30%);micro residual disease=10(20%);macro residual disease=8(16%).J.C.Bendell,2019 ASCO?S a f e t y C o mmo n g r a d e 3/4 t o x i c i?
20、尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（finished）古巴古巴 食管癌食管癌II期临床试验期临床试验?目的目的评价尼妥珠单抗联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌初治患者的疗效和安全性。方案方案?试验组为尼妥珠单抗联合放疗和化疗（顺铂、5-FU），对照组为放化疗。其中尼妥珠单抗剂量为200mg/w,6ws;顺铂为75mg/m2,4周期；5-FU为750mg/m2,4周期。放疗总剂量为50.4Gy结果结果?安全性：43名可评估病例，试验组出现与尼妥珠单抗有关的不良事件有恶心、呕吐、发热等，多为I-II级；两组安全性无统计学差异。?疗效：CR、PR、SD率在试验组高于对照组
21、，PD率在对照组明显高于试验组。?尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（f i n i s h e d）疗效分析90%80%70%百60%50%分40%比30%20%10%0%?*43 例可评估患者?CRPR 疗效研究组对照组总数SD PDP=0.009 OSOS组别组别Nimo(n=30)Nimo(n=30)对照对照(n=27)(n=27)平均值平均值11.2611.267.97.9中位中位7.037.032.972.97?试验组和对照组 OS的比较疗效分析9 0%8 0%7 0%百6 0%5 0%分4 0%比3 0%2 0?尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况
22、（finished）中国食管癌剂量爬坡临床试验中国食管癌剂量爬坡临床试验?目的目的评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌耐受性和近期有效性，推荐后期临床研究给药方案。方案方案?1.化疗方案（DDP+5-Fu）：顺铂25mg/m2/d,静滴d1-3；5-FU 600 mg/m2/d,连续静滴d1-3(PICC置管)，在第1、5、9、13周化疗共4个疗程。2.放疗方案：1.8Gy/天，每周第1-5天，共34次，总剂量为61.2Gy。3.尼妥珠单抗剂量分别为100 mg/W、200 mg/W、400mg/W，每周1次，共6次结果结果?安全性：无剂量相关性毒性发生。192件不良事件中按照CTCAE
23、分级标准，1级、2级、3级发生频率分别为125（65.1%）、61（31.8%）、6（3.1%），其中3-4级白细胞下降（2例）、3级中性粒细胞下降（1例）、食管炎（2例）。与试验药物尼妥珠单抗的相关毒性为仅与试验药物尼妥珠单抗的相关毒性为仅1例患者出现例患者出现1级皮疹，级皮疹，未观察到未观察到3级毒性。级毒性。疗效：按方案完成治疗的9例患者，可获得的7周和11周疗效评价结果分别是：7周可评价病例8例，ORR为62.5%，DCR为100%；11周可评价病例7例，ORR为71.43%，DCR为100%。6个月和1年的总生存率分别为78%和67%，1年局部无进展生存为100%。(文献报道食管癌同
24、期放化疗的2年局部控制率仅仅为45%)?结论结论?尼妥珠单抗400 mg/w同期放化疗具有良好的耐受性，仍未到MTD剂量。?尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（f i n i s h e d）?尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（Ongoing）CountrNo.yStudy numberNo.Pts included/tota Dose(mg)lClinical TrialEnd PointsPrimary:Overall survivalSecondary:TTP,Clinical Complete Response Rate(cCRR),Endoscop
25、ic Complete Response Rate(ECRR),Resecability rate and QoL.1Phase II on esophageal 巴西tumors in combination with chemoradiotherapyEF024-20139/1042002Phase I on esophageal tumors using nimotuzumab in 日本combination with chemotherapy and radiotherapyDE766-A-J1023/20200?尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（O n g o i n g ）C
26、o?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项公司立项尼妥珠单抗尼妥珠单抗(泰欣生泰欣生?)联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对照、多中心扩大适应症临床研究照、多中心扩大适应症临床研究(NCT01232374)?1.主要目的评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌有效率2次要目的（1）评价尼妥珠单抗联合放化疗与单纯放化疗治疗局部晚期食管鳞癌局部控制率、生存期和总生存率（2）评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全性（3）比较两组PFS、TTP（4）生活质量评价3.探索
27、性研究分析EGFR表达、突变以及其他生物标记物与尼妥珠单抗疗效、预后的相关性?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（o n g o i n g）公?尼妥珠单抗食管癌扩大适应症尼妥珠单抗食管癌扩大适应症:多中心（部分参加单位）多中心（部分参加单位）编号ESO-012ESO-013ESO-008ESO-005ESO-023ESO-016ESO-011ESO-017ESO-015中心中国医学科学院肿瘤医院天津市肿瘤医院负责人王绿化王平ESO-001ESO-007ESO-021ESO-022ESO-003ESO-020ESO-002ESO-009ESO-004福建省肿瘤医院潘建基中山大学肿瘤防治中心刘孟
28、忠吉林大学曲雅勤上海交通大学医学院附属仁济医院叶明上海胸科医院吕长兴上海市第一人民医院赵国旗华中科技大学同济医学院附属协和医伍钢院复旦大学附属肿瘤医院蒋国梁(PI)浙江省肿瘤医院马胜林/郑晓浙江大学医学院附属第一医院苏州大学附属第一医院江苏省肿瘤医院江苏省苏北人民医院郑州大学第一附属医院第四军医大学西京医院青岛大学医学院附属医院严森祥周菊英冯继峰/何侠张西志樊青霞石梅梁军?尼妥珠单抗食管癌扩大适应症:多中心（部分参加单位）编号E S?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项公司立项重点重点IST试验试验(1)?目的目的观察食管癌放疗联合尼妥
29、珠单抗（泰欣生）靶向治疗耐受性和初步疗效。方案方案?42例胸段食管癌患者入组，均接受适形放疗，同期每周一次200mg泰欣生的靶向治疗。?结果结果?安全性：不良事件中按照 CTCAE分级标准，3级发生例数分别为消化道反应 1；食管炎3?皮肤反应4；骨髓抑制1。与试验药物尼妥珠单抗的相关的过敏 1例。?疗效：中位随诊时间 6个月，疗效评价达 CR、PR、SD和PD分别有4、21、2和15例，疾病控制率为 27/42（64.3%）。局部复发 6例（14.3%），远地转移 10例（23.8%）。远转中最多见的是肺内转移有 9例。局部控制率为 85.7%。半年和一年生存率分别为82.4%和57.8%。结
30、论结论?食管癌患者对放疗联合尼妥珠单抗（泰欣生）靶向治疗耐受性较好，未观察到级毒副反应，3级毒副反应发生率为 21.4%。目前初步有效率为 64.3%，局部控制率为85.7%。目前中位随诊时间 6个月较短，信息少，更多的有效性将在以后的随诊中分析。?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（o n g o i n g）公?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点公司立项重点IST试验试验(2)?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（o n g o i n g）公?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点公司立项重点IST试验试验(3)?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（o n g o i n g）公?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点公司立项重点IST试验试验(4)?尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（o n g o i n g）公
