1、仅供内部学习仅供内部学习卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习常用曲霉菌治疗药物的局限性常用曲霉菌治疗药物的局限性在过去几十年两性霉素B是唯一可有效治疗IA的抗菌药，但由于肾毒性及输液相关毒性限制了其在临床的应用；已经证实了其毒性较低脂质体两性霉素B，但其有效性并未超越一般的两性霉素（40%），且对于IA高危患者有效率更低三唑类抗菌药伏立康唑被推荐治疗曲霉菌，但因药物的相互作用及药物相关毒性限制了使用。Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.2卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅
2、供内部学习仅供内部学习背景 卡泊芬净为首个经证实、可有效治疗口咽及食管侵袭性曲霉菌病（IA）的非口服棘白菌素类抗菌药；药物相关毒性轻微毒性轻微，临床和实验室不良事件少不良事件少；IA的相关研究已经证实了其疗效和耐受性，但其在临床一线治疗和挽救治疗，尤其是伴有基础疾病的高危患者中的疗效和安全性还有待进一步验证。目的 本文旨在评价卡泊芬净一线和抢救治疗IA的疗效、安全性和耐受性。研究背景与目的研究背景与目的3卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究Maertens J,Egerer G,Shin WS,et al.BMC
3、 Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.4卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA最新研究最新研究一项前瞻性观察研究：连续纳入的103例临床诊断或确诊IA23 个部位，11个国家卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例84.5%的感染发生在肺部Maertens J,Egerer G,Shin WS,et al.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.5卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习纳入研究的患者的基线特征纳入研究的患者的基线特征Maertens J,Egerer G,Shi
4、n WS,et al.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.6卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习患者发生患者发生IAIA的部位主要为肺部的部位主要为肺部Maertens J,Egerer G,Shin WS,et al.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.7卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习VariableFavorable response%总有效率（n101）56.4临床诊断曲霉（n71）56.3确诊曲霉（n30）56.7单药治疗（n85）56.5卡泊芬净治疗起始粒缺状态(ANC500 c
5、ells/uL)52.5活跃的血液病51.9异基因移植56.5卡泊芬净一线治疗曲霉感染的总有效率达卡泊芬净一线治疗曲霉感染的总有效率达56.4%56.4%（n n101101）Maertens J,Egerer G,Shin WS,et al.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.8卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习临床和实验室不良事件发生率低临床和实验室不良事件发生率低类型临床AE*N=103N(%)实验室AE*N=103N(%)任意不良事件4(3.9)8(7.8)严重不良事件3(2.9)1(0.9)导致退出的严重不良事件2(1.9)1(0.
6、9)*临床不良事件包括：支气管肺炎、皮肤反应、呼吸衰竭和腹痛；*实验室不良事件包括：天门冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶和胆红素升高，白细胞减少症、高胆红素血症和低血钾。Maertens J,Egerer G,Shin WS,et al.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.9卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.10卡泊芬净
7、一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习研究方法和患者人群研究方法和患者人群 卡泊芬净单药治疗方案：负荷剂量：70mg/天；维持剂量50mg/d或更高。纳入患者标准：接受卡泊芬净治疗的确诊确诊IA感染或临床诊断感染感染或临床诊断感染*患者；首次住院患者（多次因IA住院的患者可能已接受过卡泊芬净治疗）。Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.*EORTC/真菌研究组（真菌研究组（EORTCMSG）标准）标准 11卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习特征特征患者人数（患者
8、人数（%）（）（n=55）性别男性27(49)，女性28(51)种族白种人46(84)，亚洲人8(15)，黑种人1(2)开始治疗原因确诊曲霉菌感染6(11)、临床诊断曲霉菌感染49(89)曲霉菌感染部位肺肺45(82)、静脉窦3(5.5)、混合7(13)入院时的主要危险因素近期近期使用广谱抗生素使用广谱抗生素47(86)、免疫抑制药物免疫抑制药物44(80)、近期、近期使用中心静脉导管使用中心静脉导管35(64)、嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症35(64)、活跃活跃期期恶性肿瘤恶性肿瘤25(46)、近期肠外营养15(27)、异基因HSCT13(24)、骨髓/干细胞移植10(18)、糖尿病
9、7(13)治疗开始时的中性粒细胞数500(中性粒细胞)18(33)、500(非中性粒细胞)37(67)患者临床特征患者临床特征6例患者确诊为例患者确诊为IA，49例临床诊断为例临床诊断为IA；多数患者并发基础疾病或具有；多数患者并发基础疾病或具有IA高危因素。高危因素。Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.12卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习 患者平均APACHE评分为19.710.69（n52），40例患者（72.7%）分离出菌株，主要为烟曲霉菌，占43.6%。患者
10、感染菌以烟曲霉菌和黄曲霉菌为主患者感染菌以烟曲霉菌和黄曲霉菌为主Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.13卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习患者初始一线治疗药物效果不理想患者初始一线治疗药物效果不理想患者在接受卡泊芬净治疗前抗真菌治疗的药物比例如下：Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.患者初始一线抗真菌治疗的中位时间为：患者初始一线抗真菌治疗的中位时间为：9天，范
11、围天，范围1-232天。天。14卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习难治性难治性*和毒性是患者更换一线治疗药物的主要原因和毒性是患者更换一线治疗药物的主要原因患者开始应用卡泊芬净治疗的主要原因为之前进行治疗的一线抗真菌药物临床难治性（46%），以及药物相关的毒性。Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.患者比例%*难治性的定义是：感染进展或既往给予至少难治性的定义是：感染进展或既往给予至少7 7天有效剂量抗霉药治疗无改善。天有效剂量抗霉药治疗无改善。15卡泊芬净一线治疗曲霉
12、菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习仅供内部学习仅供内部学习初始抗初始抗IAIA治疗难治性的大部分患者治疗难治性的大部分患者均有和伴有严重基础疾病均有和伴有严重基础疾病 大部分的患者伴有较严重的基础疾病，由于卡泊芬净并不加重患者的疾病负担，大部分的患者伴有较严重的基础疾病，由于卡泊芬净并不加重患者的疾病负担，这部分重病患者接受卡泊芬净治疗后可获得较高的有效率；这部分重病患者接受卡泊芬净治疗后可获得较高的有效率；尽管有半数的入选患者为难治性尽管有半数的入选患者为难治性IA，接受卡泊芬净治疗后仍可获得，接受卡泊芬净治疗后仍可获得46%的有效的有效率，充分证明了卡泊芬净在真实世界中的疗效是值得肯定的。
13、率，充分证明了卡泊芬净在真实世界中的疗效是值得肯定的。Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.17卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习 1例患者因恶心而在9天后停用卡泊芬净治疗；白细胞减少和血小板减少患者一样多，但都无需处理；82%的患者未因药物相互作用、缺乏疗效和药物相相关毒性而过早停药。卡泊芬净单药治疗具有良好的安全性卡泊芬净单药治疗具有良好的安全性卡泊芬净治疗无严重不良事件Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses
14、.2011 Jul;54(4):e148-53.18卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习 从开始治疗至出院，患者住院时间平均为65.244.3 天；无患者因副作用和药物相互作用而延长住院时间；仅1例患者因伏立康唑毒性而推迟治疗，住院时间增加7天。患者住院时间卡泊芬净单药治疗的平均住院时间短卡泊芬净单药治疗的平均住院时间短Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.19卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习 难治性*和药物毒性是患者更换一线治疗药物的主要原因，如何
15、避免治疗失败?研究中,对初始抗IA治疗难治性的大部分患者均伴有严重基础疾病;由于卡泊芬净并不加重患者的疾病负担，这部分重病患者接受卡泊芬净治疗后可获得较高的有效率.充分证明卡泊芬净在真实世界中对IA的疗效是确定的.通过这个研究思考，一线治疗曲霉菌感染的初始用药如何避免选择疗效不佳和毒性大的药物？讨 论Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.20卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习发生频率%.Mora-Duarte J,et al.N Engl J Med.2002 Dec
16、19;347(25):2020-9.*每项实验室参数的分母决定于开始注射治疗后至少有一项实验室检验异常的患者的数量。毒性讨论毒性讨论:卡泊芬净的安全性优于两性霉素卡泊芬净的安全性优于两性霉素B附21卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习 毒性讨论：伏立康唑血药浓度增加影响肝酶指标毒性讨论：伏立康唑血药浓度增加影响肝酶指标均为均为95%CI一项FDA发布的长期逻辑回归分析，显示了在应用伏立康唑患者的多剂量研究中肝功能异常的比率。伏立康唑的血浆浓度每增加1.0 g/ml，ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素值的比值比分别为1.07(95%CI 0.971.19)、1.13(95%CI
17、 1.061.20)、1.16(95%CI 1.081.25)和1.17(95%CI 1.081.27)。Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf.2010 Jan;9(1):125-37.附22卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习3、两性霉素B,伏立康唑的药物毒性大,使用过程中会加重患者病情,影响疗效,尤其对于伴有严重基础疾病(血液病,活跃期恶性肿瘤等)患者,一线治疗IA使用卡泊芬净疗效和安全性确切的药物,可能会获得更好的临床疗效.2、研究中,对初始抗IA治疗难治性的大部分患者均伴有严重基础疾病;由于卡泊芬净并不加重患者的疾病负担，
18、这部分重病患者接受卡泊芬净治疗后可获得高达46%的有效率.1、临床IA一线治疗有高达46%和18%的患者因难治性和药物毒性而中断治疗，所以目前一线治疗IA的抗菌药物安全性低,疗效有限.小结小结Wisniewski T,Klimko N,Laverdiere M,et al.Mycoses.2011 Jul;54(4):e148-53.23卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究卡泊芬净临床疗效和安全性评价研究24卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习2008 IDSA指南推荐卡泊芬净为经验性和指南推荐卡泊芬净为经验性和抢先治疗曲霉菌
19、病的首选药物抢先治疗曲霉菌病的首选药物Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Clin Infect Dis.2008 Feb 1;46(3):327-60.2008 IDSA指南推荐卡泊芬净可作为曲霉菌病经验性治疗和抢先治疗的首选药物，剂量方案为首日70 mg，IV；此后50 mg/d，IV。25卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习ECIL-3关于侵袭性曲霉菌病一线治疗推荐伏立康唑脂质体两性霉素B卡泊芬净Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.Bone Marrow Transplant.2011
20、 May;46(5):709-18.ECIL3中证据级别被提高2009 ECIL-3 2009 ECIL-3 关于侵袭性曲霉菌病的关于侵袭性曲霉菌病的一线治疗推荐一线治疗推荐 26卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习ECILECIL指南将推荐卡泊芬净作为一线治疗指南将推荐卡泊芬净作为一线治疗IAIA的的证据由证据由CC提高到了提高到了CCECIL2推荐卡泊芬净作为一线治疗IA的药物,证据等级为C.基于近期卡泊芬净在一线IA治疗中的2项重要临床研究，ECIL3 ECIL3 将将卡泊芬净被推荐作为一线治疗卡泊芬净被推荐作为一线治疗IAIA的证据由的证据由CC提高到了提高到了CC。
21、Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.Bone Marrow Transplant.2011 May;46(5):709-18.27卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习基于最新基于最新2 2项临床研究结果项临床研究结果两项最新的前瞻性开放研究证实，卡泊芬净一线治疗IA的HSCT和血液恶性肿瘤患者的有效率分别达到了有效率分别达到了42%42%和和33%33%，1212周存活率分别达周存活率分别达50%50%和和53%53%。Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.Bone Marrow Tra
22、nsplant.2011 May;46(5):709-18.28卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习总结总结目前一线常用药物治疗目前一线常用药物治疗IA的效果并不理想，而卡泊芬净无的效果并不理想，而卡泊芬净无论用作一线治疗还是抢救治疗，对论用作一线治疗还是抢救治疗，对IA都具有较好的疗效；都具有较好的疗效；卡泊芬净耐受性良好，药物相关毒性和临床副作用轻微，卡泊芬净耐受性良好，药物相关毒性和临床副作用轻微，没有相关临床或实验室严重不良事件的报道；没有相关临床或实验室严重不良事件的报道；鉴于卡泊芬净抢救治疗中的良好疗效及最新临床研究的数鉴于卡泊芬净抢救治疗中的良好疗效及最新临床研究的数据支持，卡泊芬净可更多地应用于一线据支持，卡泊芬净可更多地应用于一线IA的治疗。的治疗。29卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展仅供内部学习仅供内部学习30卡泊芬净一线治疗曲霉菌病的进展
