1、第第1111章章 蛋白质降解和氨基酸的分解代谢蛋白质降解和氨基酸的分解代谢(Protein degradation and amino acids catabolism)一、蛋白质的降解一、蛋白质的降解 蛋白质的营养蛋白质的营养 在消化道内的分解在消化道内的分解 在细胞内的降解在细胞内的降解 二、氨基酸的分解代谢二、氨基酸的分解代谢 脱氨基脱氨基 脱羧基脱羧基三、尿素的形成三、尿素的形成四、氨基酸碳骨架的氧化途径四、氨基酸碳骨架的氧化途径五、生糖氨基酸和生酮氨基酸五、生糖氨基酸和生酮氨基酸六、由氨基酸衍生的其他重要物质及其代谢六、由氨基酸衍生的其他重要物质及其代谢七、氨基酸代谢缺陷症七、氨基酸
2、代谢缺陷症1.维持细胞、组织的生长、更新和修补(主要功能)。2.参与多种重要的生理活动 催化、物质转运、代谢调节等。3.氧化供能（次要功能）。人体每日18%能量由蛋白质提供。蛋白质的营养作用蛋白质的营养作用Nutritional Function of Protein 一、蛋白质的降解一、蛋白质的降解 氮平衡氮平衡(nitrogen balance)蛋白质的含氮量平均为16%，可通过测定含氮量估算出蛋白质的量。氮平衡氮平衡:摄入食物的含氮量（摄入氮)与排泄物（尿与粪）中含氮量（排出氮）之间的关系。氮平衡的三种情况：氮平衡的三种情况：氮总平衡：摄入氮=排出氮（正常成人）氮正平衡：摄入氮 排出氮（
3、儿童、孕妇等）氮负平衡：摄入氮 植物蛋白质植物蛋白质。必需氨基酸必需氨基酸 (essential amino acid)必需氨基酸：指体内需要而又不能自身合必需氨基酸：指体内需要而又不能自身合成，必须由食物供给的氨基酸，共有成，必须由食物供给的氨基酸，共有8 8种：种：ValVal、IleIle、LeuLeu、ThrThr、MetMet、LysLys、PhePhe、TrpTrp。其余12种氨基酸体内可以合成，称非必需非必需氨基酸。氨基酸。目前有人将HisHis和和ArgArg称为营养半必需氨基称为营养半必需氨基酸酸，因为其在体内合成量较小。记忆方法：记忆方法：异亮氨酸异亮氨酸蛋氨酸蛋氨酸缬氨酸
4、缬氨酸赖氨酸赖氨酸亮氨酸亮氨酸色氨酸色氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苏氨酸苏氨酸借借 一一 两两 本本 淡淡 色色 书书 来来蛋白质的互补作用蛋白质的互补作用 指营养价值较低的蛋白质混合食用，其必需氨基酸可以互相补充而提高营养价值。其本质即为食物蛋白质之间在AA组成上的取长补短，互相补充。如谷类含Lys少，Trp多，而豆类含Lys多，Trp少，两者混合食用可提高营养价值。小麦小麦 6767大米大米 5757牛肉牛肉 6969大豆大豆 6464混合食用混合食用 8989蛋白质的消化、吸收和腐败蛋白质的消化、吸收和腐败Digestion,Absorption and Putrefaction of Prot
5、eins蛋白质消化的生理意义蛋白质消化的生理意义 由大分子转变为小分子，便于吸收。消除种属特异性和抗原性，防止过敏、毒性反应。机体对外源蛋白质的消化吸收机体对外源蛋白质的消化吸收 高等动物摄入的蛋白质在消化道内被胃蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、氨肽酶氨肽酶等降解，全部转变成氨基酸，被小肠吸收。消化过程消化过程 自胃中开始，在小肠中完成。自胃中开始，在小肠中完成。（一）胃中的消化作用（一）胃中的消化作用胃蛋白酶的最适pH为1.52.5，对蛋白质肽键作用特异性差，产物主要为多肽及少量氨基酸。胃蛋白酶原胃蛋白酶原胃蛋白酶胃蛋
6、白酶+多肽碎片多肽碎片胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶(pepsinogen)(pepsin)胃蛋白酶对乳中的酪蛋白有凝乳作用酪蛋白有凝乳作用，使之在 胃停留时间长，利于充分消化，对婴儿较重要。（二）小肠中的消化（二）小肠中的消化小肠是蛋白质消化的主要部位。小肠是蛋白质消化的主要部位。1.1.胰酶及其作用胰酶及其作用胰酶是消化蛋白质的主要酶，最适pH为7.0左右，包括内肽酶和外肽酶。内肽酶内肽酶(endopeptidase)(endopeptidase)水解蛋白质肽链内部的一些肽键，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶。外肽酶外肽酶(exopeptidase)(exopeptidase)自肽链的末段开
7、始每次水解一个氨基酸残基，如羧基肽酶(A、B)、氨基肽酶。肠液中酶原的激活肠液中酶原的激活胰蛋白酶原胰蛋白酶原 糜蛋白酶原糜蛋白酶原 羧基肽酶原羧基肽酶原 弹性蛋白酶原弹性蛋白酶原 肠激酶肠激酶(enterokinase)胰蛋白酶胰蛋白酶 糜蛋白酶糜蛋白酶 羧基肽酶羧基肽酶 弹性蛋白酶弹性蛋白酶 (trypsin)(exopeptidase)(carboxypeptidase)(elastase)可保护胰组织免受蛋白酶的自身消化作用。保证酶在其特定的部位和环境发挥催化作用。酶原还可视为酶的贮存形式。酶原激活的意义酶原激活的意义氨基肽酶氨基肽酶内肽酶内肽酶羧基肽酶羧基肽酶氨基酸氨基酸 +氨基酸氨
8、基酸二肽酶二肽酶蛋白水解酶作用示意图蛋白水解酶作用示意图2.2.小肠粘膜细胞对蛋白质的消化作用小肠粘膜细胞对蛋白质的消化作用主要是寡肽酶主要是寡肽酶(oligopeptidase)的作用，例如氨基肽酶的作用，例如氨基肽酶(aminopeptidase)及二肽酶及二肽酶(dipeptidase)等。等。蛋白水解酶作用的专一性蛋白水解酶作用的专一性蛋白酶专一性胃蛋白酶Ala、Leu、Phe、Trp、Met、Tyr的羧基形成的肽键胰蛋白酶Lys、Arg的羧基形成的肽键糜蛋白酶Phe、Tyr、Trp的羧基形成的肽键弹性蛋白酶脂肪族氨基酸的羧基形成的肽键氨基肽酶除了Pro外任何氨基酸的氨基形成的肽键羧基
9、肽酶A除了Lys、Arg、Pro外任何氨基酸的氨基形成的肽键羧基肽酶BLys、Arg的氨基形成的肽键二、氨基酸的吸收二、氨基酸的吸收吸收部位：主要在小肠吸收形式：氨基酸、二肽、三肽吸收机制：耗能的主动吸收过程三、三、蛋白质的腐败作用蛋白质的腐败作用肠道细菌对未被消化及未吸收的蛋白质或其消化产物所起的作用。腐败作用的产物大多有害，如胺、氨、苯如胺、氨、苯酚、吲哚酚、吲哚等；也可产生少量的脂肪酸及维生素等可被机体利用的物质。蛋白质的腐败作用蛋白质的腐败作用(putrefaction)胺类胺类(amines)的生成的生成蛋白质蛋白质 氨基酸氨基酸胺类胺类蛋白酶蛋白酶 脱羧基作用脱羧基作用 组氨酸组氨
10、酸组胺组胺 色氨酸色氨酸 色胺色胺 酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺 赖氨酸赖氨酸尸胺尸胺苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺其它有害物质的生成其它有害物质的生成酪氨酸酪氨酸 苯酚苯酚半胱氨酸半胱氨酸 硫化氢硫化氢 色氨酸色氨酸 吲哚吲哚-羟酪胺和苯乙醇胺结构类似儿茶酚胺，它们可取代儿茶酚胺与脑细胞结合，但不能传递神经冲动，使大脑发生异常抑制。因而将其称为假假神经递质神经递质(false neurotransmitter)。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺CH2CH2NH2CH2CH2NH2CH2NH2COHHCH2NH2COHH酪胺酪胺-羟酪胺羟酪胺CH2CH2NH2OHCH2CH2NH2OHCH2NH2COHHO
11、HCH2NH2COHHOH细胞内蛋白质的降解细胞内蛋白质的降解 细胞内的蛋白质是处于不断地周转的。一些异常的蛋白质、不需要的蛋白质异常的蛋白质、不需要的蛋白质需要清除。对一种特定的蛋白质来说，它在细胞中的含量取决于合成和降解的速率。通过对一些代谢途径的关键酶的合成和降解，控制酶的含量，也是控制代谢途径运行的一个重要措施。细胞内蛋白质降解的机构细胞内蛋白质降解的机构 蛋白质降解是限制在细胞内的特定区域的，一种是称为蛋白酶体蛋白酶体的大分子结构，另一种是具有单层膜的溶酶体（细胞器）。溶酶体中含有约50种水解酶，它与吞噬泡吞噬泡及细胞内产生的一些自噬泡自噬泡融合，然后将摄取的各种蛋白质全部降解，对被
12、降解的蛋白质没有选择性。被降解的蛋白质在进入蛋白酶体蛋白酶体降解之前，需要被泛肽泛肽标记。真核生物中蛋白质的两条降解途径的比较真核生物中蛋白质的两条降解途径的比较不依赖ATP利用组织蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和长寿命的细胞内蛋白 依赖泛素依赖泛素(ubiquitin)的降解过程的降解过程 溶酶体内降解过程溶酶体内降解过程依赖ATP降解异常蛋白和短寿命蛋白泛肽泛肽 泛肽泛肽（ubiquitin）又名遍在蛋白质、泛素又名遍在蛋白质、泛素，它是一个由76个氨基酸残基组成的小蛋白质。它通过其C端Gly的羧基与被降解的蛋白质的氨基蛋白质的氨基共价结合，通常结合在LysLys的的氨
13、基氨基上，这是一个需要消耗ATP的反应。这样给被降解的蛋白质作了一个标记，随后将靶蛋白质引入蛋白酶体中降解。可有多个泛肽连接到靶蛋白上，形成多泛肽链，后面的每一个泛肽的C端羧基连接到前一个泛肽的Lys48Lys48的的氨基氨基上。The Nobel Prize in Chemistry 2004for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradationAaron Ciechanover Avram HershkoIrwin Rose Proteins build up all living things:plants,animals
14、and therefore us humans.In the past few decades biochemistry has come a long way towards explaining how the cell produces all its various proteins.Aaron Ciechanover,Avram Hershko and Irwin Rose went against the stream and at the beginning of the 1980s discovered one of the cells most important cycli
15、cal processes,regulated protein degradation.For this,they are being rewarded with this years Nobel Prize in Chemistry.死亡之吻死亡之吻要被降解的蛋白质都会受到标记要被降解的蛋白质都会受到标记-泛素分子泛素分子.蛋蛋白质被标记后迅速在细胞的垃圾站白质被标记后迅速在细胞的垃圾站-蛋白酶体中蛋白酶体中降解降解.泛素泛素76个氨基酸的小分子蛋白(8.5kD)普遍存在于真核生物而得名一级结构高度保守1.1.泛素化泛素化 (ubiquitination)泛素与选择性被降解蛋白质形成共价连接
16、，并使其激活。2.2.蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)对泛素化蛋白质的降解对泛素化蛋白质的降解泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素泛素泛素在泛素在进化进化中保留了中保留了76个氨基酸的蛋个氨基酸的蛋白质白质 包含几个赖氨酸包含几个赖氨酸(K6,K29,K48,K63)允许多泛素化允许多泛素化通过其羧基末端通过其羧基末端与与靶蛋白的赖氨酸靶蛋白的赖氨酸相相结合结合 泛素化响应于各种刺激泛素化响应于各种刺激MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG Ubiquiti
17、n Isopeptide Bond(异肽键异肽键)TargetproteinTargetlysinee-aminogroupUbcarboxyterminusMonoubiquitylationMultiple monoubiquitylationK48 polyubiquitylationprotein targeting to proteasomesUbiquitination ModesOther polyubiquitylation(e.g.K63)regulation of protein activity orlocalization E E1 1:泛肽活化酶泛肽活化酶E E2 2
18、:泛肽载体蛋白泛肽载体蛋白E E3 3:泛肽蛋白质连接酶泛肽蛋白质连接酶泛肽泛肽泛素共轭作用泛素共轭作用:一个三步机理一个三步机理泛肽(Ub)活化酶 E1在泛素C-末端的Gly和E1活性部位的Cys之间形成高能硫酯(ATP/AMP)泛肽载体蛋白 E2UB转移到一个E2的Cys 形成一个新的硫醇酯泛肽蛋白质连接酶 E3UB在UB的C-末端Gly 和-靶蛋白的赖氨酸氨之间形成异肽键泛素化需要多个蛋白泛素化需要多个蛋白Ub added tolysinesE E1 1:泛肽活化酶泛肽活化酶E E2 2:泛肽载体蛋白泛肽载体蛋白E E3 3:泛肽蛋白质连接酶泛肽蛋白质连接酶E1,E2,&E3每一步过程调
19、控的特异性增强:E1:只有一个(?)E2:10-12(相应的调控蛋白家族)E3:许多与结构无关(终极生物特异性)泛肽蛋白质连接酶泛肽蛋白质连接酶 E3在识别和选择被降解蛋白质的过程中起着重要的作用。E3是通过备选蛋白质N端氨基酸的性质来选择靶蛋白质的，以Met、Ser、Ala、Thr、Val、Gly或Cys为N末端的蛋白质对泛肽介导的降解途径有抗性，而以Arg、Lys、His、Phe、Tyr、Trp、Leu、Asn、Gln、Asp或Glu为N末端的蛋白质的半寿期只有230分钟。E3有3个不同蛋白底物结合位点：类型类型结合结合N N末端为碱性氨基酸的蛋白质末端为碱性氨基酸的蛋白质，如Arg、Ly
20、s或His；类型类型结合具有大疏水基团结合具有大疏水基团N N末端氨基酸的蛋白末端氨基酸的蛋白质质，如Phe、Tyr、Trp或Leu；类型类型结合其他结合其他N N末末端氨基酸的蛋白质。端氨基酸的蛋白质。以酸性氨基酸为N末端的蛋白质的降解需要tRNA参与，将Arg-tRNA的Arg转移到酸性蛋白质的N末端，使之转变成碱性N末端，然后与泛肽连接。被泛肽介导降解蛋白质的特点被泛肽介导降解蛋白质的特点 大多数具有敏感敏感N N末端氨基酸残基末端氨基酸残基的蛋白质不是正常的细胞内蛋白质，而很可能是分泌性蛋白质，这些蛋白质通过信号肽酶的作用暴露出敏感的N末端氨基酸残基。也许N末端识别系统的功能就是识别和
21、清除任何入侵的异质蛋白质或分泌性蛋白质。蛋白酶体蛋白酶体 蛋白酶体是一个大的寡聚体结构，有一个中空的腔。古细菌Thermoplasma acidophilum的蛋白酶体为20S、700kD的桶状结构，由两种不同的亚基和组成，它们缔合成7777四个堆积的环。这个桶有15nm高，直径11nm，中间有一个可分为3个区域的空腔，蛋白质降解就发生在这个腔中。两端的7环解折叠被降解的蛋白质，并将其送入中央的腔内，而亚基具有蛋白裂解活性。蛋白酶体降解蛋白质的产物为79个氨基酸残基的寡肽。古细菌古细菌T.acidophilumT.acidophilum 20S 20S蛋白酶体的结构蛋白酶体的结构 顶面观顶面观
22、 侧面观侧面观 纵剖面观纵剖面观真核细胞中的蛋白酶体真核细胞中的蛋白酶体 真核细胞含有两种蛋白酶体：20S和26S蛋白酶体。26S蛋白酶体（1700kD）是一个45nm长的结构，是在20S蛋白酶体的两端各加上1个19S的帽结构或称PA700（Proteasome activator-700kD），这种帽结构至少由15个不同的亚基组成，其中许多有ATP酶活性。与古细菌20S蛋白酶体不同，真核细胞的蛋白酶体含有7 个不同的亚基及7 个不同的亚基。蛋白酶体蛋白酶体 由两个多亚基部分组成 20S 蛋白酶体 密封桶型 含有蛋白酶活性 将蛋白质降解到 7-9 个氨基酸组成的肽 19S caps 具有调节亚
23、基 连接到 20S的两个末端形成 26S 复合物 识别K48 泛素 转移泛素，因此泛素可以被循环使用 连接ATP酶以便将底物折叠装入20S区域ATP consuming process氨基酸代谢库氨基酸代谢库(metabolic pool)食物蛋白经消化吸收的氨基酸（外源性氨基酸）与体内组织蛋白降解产生的氨基酸（内源性氨基酸）混在一起，分布于体内各处参与代谢，称为氨基酸代谢库。二、氨基酸的分解代谢二、氨基酸的分解代谢氨基酸氨基酸代谢库代谢库食物蛋白质食物蛋白质消化吸收消化吸收 组织组织蛋白质蛋白质分解分解 体内合成氨基酸体内合成氨基酸 (非必需氨基酸非必需氨基酸)氨基酸代谢概况氨基酸代谢概况-
24、酮酸酮酸 脱氨基作用脱氨基作用 酮酮 体体氧化供能氧化供能糖糖胺胺 类类脱羧基作用脱羧基作用氨氨 尿素尿素代谢转变代谢转变其它含氮化合物其它含氮化合物(嘌呤、嘧啶等嘌呤、嘧啶等)合成合成 氨基酸分解代谢氨基酸分解代谢 氨基酸是合成蛋白质和肽类物质的基本成分，可以氧化释放出能量，还可以转变成各种其他含氮物质。氨基酸的分解一般有三步：氨基酸的分解一般有三步：1.1.脱氨基；脱氨基；2.2.脱下的氨基排出体外，或转变成尿素或尿酸排出脱下的氨基排出体外，或转变成尿素或尿酸排出体外；体外；3.3.氨基酸脱氨后的碳骨架进入糖代谢途径彻底氧化。氨基酸脱氨后的碳骨架进入糖代谢途径彻底氧化。碳骨架也可以进入其他
25、代谢途径用于合成其他物质。碳骨架也可以进入其他代谢途径用于合成其他物质。氨基酸代谢概况氨基酸代谢概况生物固氮生物固氮硝酸还原硝酸还原一一 氨基酸的脱氨基作用氨基酸的脱氨基作用定义：定义：指氨基酸脱去氨基生成相应指氨基酸脱去氨基生成相应-酮酸的过程。酮酸的过程。脱氨基脱氨基方式方式：转氨基作用氧化脱氨基联合脱氨基非氧化脱氨基转氨基和氧化脱氨基偶联转氨基和氧化脱氨基偶联转氨基和嘌呤核苷酸循环偶联转氨基和嘌呤核苷酸循环偶联（一）转氨基作用（一）转氨基作用(transamination)1.定义：在转氨酶(transaminase)的作用下，某一氨基酸去掉-氨基生成相应的-酮酸，而另一种-酮酸得到此氨
26、基生成相应的氨基酸的过程。转氨基作用不仅是体内多数氨基酸脱氨基的重要方式，也是机体合成非必需氨基酸的重要途径。大多数氨基酸可参与转氨基作用，但赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸除外。转氨酶转氨酶：催化转氨反应的酶很多，大多数转氨酶以酮戊二酮戊二酸酸为氨基受体，而对氨基供体无严格要求。动物和高等植物的转氨酶一般只催化L-L-氨基酸氨基酸的转氨，某些细菌中也有可以催化D-和L-两种构型氨基酸转氨的转氨酶。转氨反应机制：转氨反应机制：转氨酶以磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛为辅基，从氨基酸上脱下的氨基先结合在磷酸吡哆醛上，氨基酸转变成酮酸，然后氨基转到另一个酮酸的碳上，产生新的氨基酸。结合氨的反应
27、是脱氨反应的逆反应。转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛氨基酸氨基酸 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛 -酮酸酮酸 磷酸吡哆胺磷酸吡哆胺 谷氨酸谷氨酸-酮戊二酸酮戊二酸 转氨酶转氨酶葡萄糖丙氨酸循环葡萄糖丙氨酸循环(alanine-glucose cycle)在肌肉中有一组转氨酶肌肉中有一组转氨酶，可把肌肉中糖酵解产生的丙酮酸当作氨基的受体。形成的丙氨酸进丙氨酸进入血液，运输到肝脏入血液，运输到肝脏，在肝脏中再次转氨产生丙酮酸，丙酮酸可进入糖异生途径产生葡萄糖，再回到肌肉中。通过葡萄糖丙氨酸循环，将肌肉中的氨运输到了肝脏中。肝脏中的氨可转变成尿素，从尿液中排出。生理意义：生理意义：肌肉中氨以无
28、毒的丙氨酸形式运输到肝。肝为肌肉提供葡萄糖。转氨作用产生了大量的谷氨酸谷氨酸，谷氨酸可以在谷氨酸脱氢谷氨酸脱氢酶酶的作用下发生氧化脱氨。谷氨酸脱氢酶由谷氨酸脱氢酶由6 6个亚基组成个亚基组成，存在于细胞溶胶中，它受GTP和ATP的别构抑制，受ADP的别构激活。该酶既可以用NAD+也可以用NADP+作为氧化剂。（二）（二）L-L-谷氨酸氧化脱氨基作用谷氨酸氧化脱氨基作用L-L-谷氨酸谷氨酸NH3-酮戊二酸酮戊二酸NAD(P)+NAD(P)H+H+H2ONH2CH(CH2)2COOHCOOHNH2CH(CH2)2COOHCOOHNHC(CH2)2COOHCOOHNHC(CH2)2COOHCOOHO
29、C(CH2)2COOHCOOH+OC(CH2)2COOHCOOH+催化酶：催化酶：L-L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶 存在于肝、脑、肾中;辅酶为 NAD+或NADP+；GTP、ATP为其抑制剂；GDP、ADP为其激活剂-亚氨基戊二酸亚氨基戊二酸（三）联合脱氨基作用（三）联合脱氨基作用 1.1.定义：定义：两种脱氨基方式的联合作用，使氨基酸脱下-氨基生成-酮酸的过程。2.2.类型：类型：转氨基偶联氧化脱氨基作用 转氨基偶联嘌呤核苷酸循环 转氨基偶联氧化脱氨基作用转氨基偶联氧化脱氨基作用氨基酸氨基酸 谷氨酸谷氨酸 -酮酸酮酸 -酮戊二酸酮戊二酸 H H2 2O+NADO+NAD+转氨酶转氨酶 NHN
30、H3 3+NADH+H+NADH+H+L-L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶 此种方式既是氨基酸脱氨基的主要方式，也是体内合成非必需氨基酸的主要方式。主要在肝、肾组织进行。转氨基偶联嘌呤核苷酸循环转氨基偶联嘌呤核苷酸循环苹果酸苹果酸 腺苷酸腺苷酸代琥珀酸代琥珀酸次黄嘌呤次黄嘌呤 核苷酸核苷酸 (IMP)(IMP)腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶-酮戊酮戊 二酸二酸氨氨基基酸酸 谷氨酸谷氨酸-酮酸酮酸 转转氨氨酶酶 1 1草酰乙酸草酰乙酸天冬氨酸天冬氨酸转转氨氨酶酶 2 2此种方式主要在肌肉组织进行。此种方式主要在肌肉组织进行。腺苷酸腺苷酸脱氢酶脱氢酶H H2 2O ONHNH3 3延胡索酸延
31、胡索酸腺嘌呤腺嘌呤核苷酸核苷酸(AMP)(AMP)（四）其他氧化脱氨作用（四）其他氧化脱氨作用 L氨基酸氧化酶和D氨基酸氧化酶以FAD为辅基，催化L及D氨基酸的氧化脱氨反应。产生的FADH2又被O2氧化。氨基酸氨基酸 +FAD+H+FAD+H2 2O O 酮酸酮酸 +NH+NH3 3+FADH+FADH2 2FADHFADH2 2+O+O2 2 FAD+H FAD+H2 2O O2 2-酮酸的代谢酮酸的代谢（一）经氨基化生成非必需氨基酸（二）转变成糖及脂类(三）氧化供能:-酮酸在体内可通过TAC 和氧化磷酸化彻底氧化为H2O和CO2，同时生成ATP。（五）氨基酸的脱羧基作用（五）氨基酸的脱羧基
32、作用 机体内部分氨基酸可进行脱羧反应，生成相应的一级胺。催化脱羧反应的酶称为脱羧酶脱羧酶（decarboxylase），），这类酶的辅基为磷酸吡哆醛。磷酸吡哆醛。氨基酸氨基酸 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛 醛亚胺醛亚胺 一级胺一级胺 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛二二 氨的命运氨的命运 （Metabolism of Ammonia）氨对生物机体是有毒物质，特别是高等动物的脑脑对氨极为敏感对氨极为敏感，血液中1%的氨就可引起中枢神经系统中毒，因此氨的排泄是生物体维持正常生命活动所必需的。（一）氨、尿素及尿酸的结构（一）氨、尿素及尿酸的结构（二）血氨的来源与去路（二）血氨的来源与去路1.1.血氨的来源血氨的来源 氨
33、基酸脱氨基作用产生的氨是血氨主要来源，胺类的分解也可以产生氨肠道吸收的氨：氨基酸在肠道细菌作用下产生的氨，和尿素经肠道细菌尿素酶水解产生的氨 肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺2.2.血氨的去路：血氨的去路：在肝内合成尿素，这是最主要的去路 合成非必需氨基酸及其它含氮化合物 合成谷氨酰胺 肾小管泌氨：分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出。（三）氨的转运（三）氨的转运 氨的转运主要是通过谷氨酰胺谷氨酰胺的形式。谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式。多数动物细胞中有谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶，它催化氨和谷氨酸反应生成谷氨酰胺，同时消耗1个ATP。在脑、肌肉合成谷氨酰胺，运
34、输到肝和肾后再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。酶酶谷氨酰谷氨酰-5-5-磷酸磷酸谷氨酰胺谷氨酰胺合成酶合成酶三、尿素的形成三、尿素的形成 氨是通过尿素循环合成尿素尿素循环合成尿素的。尿素循环是由发现柠檬酸循环的Krebs和他的学生Kurt Henseleit发现的，并且比发现柠檬酸循环还早5年。Krebs和他的学生观察到，往悬浮有肝脏切片的缓冲液中加入鸟氨酸、瓜氨酸或精氨酸鸟氨酸、瓜氨酸或精氨酸中的任何一种时，都可以促使肝脏切片显著加快尿素加快尿素的合成，而其他任何氨基酸或含氮化合物都没有这个作用。他们研究了这3氨基酸的结构关系，提出了尿素循环途径。尿素循环尿素循环（一）生成部位：（一）生成部
35、位：主主要在要在肝细胞肝细胞的线粒体的线粒体及胞液中。及胞液中。（二）生成过程：（二）生成过程：尿尿素生成的过程由素生成的过程由Hans Krebs 和和Kurt Henseleit 提出，称为提出，称为鸟氨酸循环鸟氨酸循环(orinithine cycle)，又称，又称尿素循环尿素循环(urea cycle)或或Krebs-Henseleit循环循环。鸟氨酸循环鸟氨酸循环2ADP+Pi2ADP+PiCOCO2 2+NHNH3 3 +H+H2 2O O氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2ATP2ATPN-N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸PiPi鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸延胡索酸延胡索酸氨基酸氨基酸草酰
36、乙酸草酰乙酸苹果酸苹果酸-酮戊酮戊 二酸二酸谷氨酸谷氨酸-酮酸酮酸精氨酸代精氨酸代 琥珀酸琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸天冬氨酸天冬氨酸ATPATPAMP+PPiAMP+PPi鸟氨酸鸟氨酸尿素尿素线粒体线粒体胞胞 液液1.1.氨基甲酰磷酸的合成：氨基甲酰磷酸的合成：反应在线粒体中进行反应在线粒体中进行 CO2+NH3+H2O+2ATP氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（N-N-乙酰谷氨酸，乙酰谷氨酸，MgMg2+2+）COH2NO PO32-+2ADP+Pi氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸尿素循环尿素循环 反应由氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶(carbamoyl phosphate synthetase,
37、CPS-)催化。N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸为其激活剂，反应消耗2分子ATP。COOHCH3C-NH-CH(CH2)2COOHOCOOHCH3C-NH-CH(CH2)2COOHO2.2.瓜氨酸的合成瓜氨酸的合成鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶H3PO4+氨基甲酰磷酸NH2COOPO32-NH2COOPO32-NH2(CH2)3CHCOOHNH2NH2(CH2)3CHCOOHNH2鸟氨酸NHCHCOOHNH2NH2CO瓜氨酸(CH2)3由鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶(ornithine carbamoyl transferase,OCT)催化，OCT常与CPS-构成复合体。反应在
38、线粒体线粒体中进行，瓜氨酸生成后进入胞液。3.3.精氨酸的合成精氨酸的合成反应在胞液中进行。精氨酸代琥珀酸合成酶精氨酸代琥珀酸合成酶ATPAMP+PPiH2OMg2+天冬氨酸天冬氨酸精氨酸代琥珀酸精氨酸代琥珀酸COOHCHH2NCH2COOHNH(CH2)3CHCOOHNH2NH2CNCOOHCHCH2COOHNHCHCOOHNH2NH2CO(CH2)3瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸延胡索酸延胡索酸精氨酸代琥精氨酸代琥珀酸裂解酶珀酸裂解酶精氨酸代琥珀酸精氨酸代琥珀酸COOHCHCHHOOC+NH(CH2)3CHCOOHNH2NH2CNHNH(CH2)3CHCOOHNH2NH2CNCOOHCHCH2C
39、OOHNH(CH2)3CHCOOHNH2NH2CNCOOHCHCH2COOH4.4.精氨酸水解生成尿素精氨酸水解生成尿素反应在胞液中进行尿素尿素鸟氨酸鸟氨酸精氨酸精氨酸反应小结反应小结原料原料：2 分子氨，一个来自于游离氨，另一个来自天冬氨酸。过程过程：先在线粒体中进行，再在胞液中进行。耗能：耗能：3 个ATP，4 个高能磷酸键。H2O尿素循环全图1.1.氨甲酰磷氨甲酰磷酸合成酶酸合成酶2.2.鸟氨酸转鸟氨酸转氨甲酰酶氨甲酰酶3.3.精氨琥珀精氨琥珀酸合成酶酸合成酶4.4.精氨琥精氨琥珀酸酶珀酸酶5.5.精氨酸酶精氨酸酶尿素循环与柠檬酸循环的联系尿素循环与柠檬酸循环的联系尿素循环的调节尿素循环
40、的调节 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶存在于线粒体中，它被N-N-乙酰谷乙酰谷氨酸氨酸别构激活。N-乙酰谷氨酸是由N-乙酰谷氨酸合酶催化谷氨酸和乙酰CoA合成的。当氨基酸降解加速氨基酸降解加速时，谷氨酸浓度升高，N-乙酰谷氨酸也增高，激活了氨甲酰磷酸合成酶，从而使尿素循环速度加快。当遗传性尿素循环中某些酶不足时，除精氨酸酶外，都不会因此发生尿素的重大减量，但会产生“高氨血症高氨血症”。产生智力迟钝、嗜睡等症状。高氨血症和氨中毒高氨血症和氨中毒血氨浓度升高称高氨血症高氨血症(hyperammonemia)，常见于肝功能严重损伤时，尿素合成酶的遗传缺陷也可导致高氨血症。高氨血症时可引起脑功能障碍
41、，称氨中毒氨中毒(ammonia poisoning)。四、氨基酸碳骨架的氧化途径四、氨基酸碳骨架的氧化途径（一）形成乙酰（一）形成乙酰CoACoA的途径的途径1.1.经丙酮酸到乙酰经丙酮酸到乙酰CoACoA的途径的途径经此途径降解的氨基酸有：丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和苏氨酸苏氨酸醛缩酶苏氨酸醛缩酶丝氨酸羟甲基转移酶丝氨酸羟甲基转移酶苏氨酸苏氨酸甘氨酸甘氨酸丝氨酸丝氨酸ThrGlySerSer、Cys、Ala乙酰乙酰CoA丝氨酸脱水酶丝氨酸脱水酶乙酰乙酰CoACoA加氧加氧 转氨转氨 脱硫脱硫半胱氨酸半胱氨酸丝氨酸丝氨酸丙氨酸丙氨酸甘氨酸的主要分解代谢途径甘氨酸的主要分解代谢途径H3N
42、-CH2-COO+THF+NAD+N 5,N 10-甲烯甲烯THF+CO 2+NH 4+NADH+H+苏氨酸的其他分解代谢途径苏氨酸的其他分解代谢途径苏氨酸脱水酶苏氨酸脱水酶苏氨酸脱氢酶苏氨酸脱氢酶a a酮丁酸酮丁酸氨基丙酮氨基丙酮2.2.经乙酰乙酰经乙酰乙酰CoACoA到乙酰到乙酰CoACoA的途径的途径 经此途径降解的氨基酸有：苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸、色氨酸乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoA延胡索酸延胡索酸单加氧酶单加氧酶苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸亮氨酸亮氨酸赖氨酸赖氨酸色氨酸色氨酸（二）（二）-酮戊二酸途径酮戊二酸途径 经此途径降解的氨基酸有：精氨酸、组氨酸、脯
43、氨酸、谷经此途径降解的氨基酸有：精氨酸、组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸氨酰胺和谷氨酸精氨酸精氨酸脯氨酸脯氨酸组氨酸组氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酮戊二酸酮戊二酸（三）形成琥珀酰（三）形成琥珀酰CoACoA的途径的途径经此途径降解的氨基酸有：甲硫氨酸、异亮氨酸和缬氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸异亮氨酸异亮氨酸缬氨酸缬氨酸琥珀酰琥珀酰CoA（四）形成延胡索酸途径（四）形成延胡索酸途径经此途径降解的氨基酸有：苯丙氨酸和酪氨酸（五）形成草酰乙酸途径（五）形成草酰乙酸途径经此途径降解的氨基酸有：天冬氨酸和天冬酰胺五、生糖氨基酸和生酮氨基酸五、生糖氨基酸和生酮氨基酸 凡能形成丙酮酸、丙酮酸、酮戊二酸、琥珀酸和
44、草酮戊二酸、琥珀酸和草酰乙酸酰乙酸的氨基酸称为生糖氨基酸生糖氨基酸（glucogenic amino acids）。）。（Arg、His、Pro、Gln、Glu、Met、Ile、Val、Asp、Asn）在分解过程中转变成乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoA的氨基酸称为生酮氨基酸生酮氨基酸（ketogenic amino acids），），因为乙酰乙酰CoA可以转变为酮体。（Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu）苯丙氨酸和酪氨酸苯丙氨酸和酪氨酸既可生成酮体又可生成糖，称为生酮和生糖氨基酸。（Phe、Tyr）经丙酮酸生成乙酰CoA的氨基酸也是既可生酮也可生糖。（Ala、Gly、Ser、Thr、Cys）酮
45、体酮体乙酰乙酰CoACoA的代谢结局的代谢结局 在肝脏线粒体中脂肪酸降解生成的乙酰CoA可以有几种去向：最主要的是进入柠檬酸循环彻底氧化；第二是作为类固醇的前体，合成胆固醇；第三是作为脂肪酸合成的前体，合成脂肪酸；第四是转化为乙酰乙酸、乙酰乙酸、D D羟丁酸和丙酮，这羟丁酸和丙酮，这3 3种种物质称为酮体物质称为酮体（ketone bodis）。-羟丁酸约羟丁酸约7070 乙酰乙酸约乙酰乙酸约3030 丙酮丙酮含量极微含量极微肝脏中酮体的形成肝脏中酮体的形成 在肝脏线粒体中，决定乙酰CoA去向的是草酰乙酸草酰乙酸，它带动乙酰乙酰CoACoA进入柠檬酸循环进入柠檬酸循环。但在饥饿或糖尿病情况下，
46、草酰乙酸参与糖异生，乙酰CoA难以进入柠檬酸循环，这有利于乙酰CoA进入酮体合成途径酮体合成途径。在动物体内，乙酰CoA不能转变成葡萄糖，在植物中可以。酮体的合成酮体的合成(1)(1)两分子乙酰两分子乙酰CoACoA缩合成乙酰乙酰缩合成乙酰乙酰CoACoA，反应由反应由硫解酶硫解酶催化。此催化。此外，脂肪酸外，脂肪酸b b-氧化作用氧化作用的最后一轮也能产生乙的最后一轮也能产生乙酰乙酰酰乙酰CoACoA。C H3S C o AOC乙 酰 C o AC H3S C o AOC乙 酰 C o A硫 解 酶H S C o A乙 酰 乙 酰 C o AC H3C H2C S C o AOOCC H3S
47、 C o AOC乙 酰C H3S C o AOC乙 酰硫 解 酶H S C o AC H3C H2C S C o AOOC(2)又一分子乙酰CoA与乙酰乙酰CoA缩合，生成b-羟-b-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA)，反应由HMG-CoAHMG-CoA合成合成酶催化酶催化。HSCoAHO2CH3SCoAOC乙酰CoAbb-羟甲基戊二酸单酰CoACH2-OOCCH3CH2CSCoAOOHCHSCoAHO2HMGCoA-合成酶CH3SCoAOC乙酰CoACoACH2-OOCCH3CH2CSCoAOOHC乙酰乙酰 CoACH3CH2CSCoAOOCCH3CH2CSCoAOOC3-Hydroxy
48、-3methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)(3)MG-CoA(3)MG-CoA分解成乙酰乙酸和乙酰分解成乙酰乙酸和乙酰CoACoA，反应由，反应由HMG-CoAHMG-CoA裂解酶催化裂解酶催化。CH3SCoAOC乙酰CoA乙酰乙酸CH3CH2COCOO-HMGCoA-裂解酶CH3SCoAOC乙酰CoA乙酰乙酸CH3CH2COCOO-bb-羟甲基戊二酸单酰CoACH2-OOCCH3CH2CSCoAOOHCCoACH2-OOCCH3CH2CSCoAOOHC(4)生成的乙酰乙酸一部分可还原成b-羟丁酸，反应由b b-羟丁酸脱氢酶催化羟丁酸脱氢酶催化；也有极少一部分可脱羧形成丙酮，反
49、应可自发进行，也可由乙酰乙酸脱羧酶催化。还原 脱羧丙酮CH3CH3COb-羟丁酸CH2CHCH3OHCOO-CO2NADH+H+NAD+还原 脱羧丙酮CH3CH3CObCH2CH3OHCOO-CO2NA H+H+NAD+乙酰乙酸CH3CH2COCOO-乙酰乙酸CH3CH2COCOO-六、由氨基酸衍生的其他重要物质六、由氨基酸衍生的其他重要物质与氨基酸代谢缺陷症与氨基酸代谢缺陷症Metabolism of Individual Amino Acids 一、氨基酸脱羧基作用一、氨基酸脱羧基作用脱羧基作用脱羧基作用(decarboxylation)氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸氨基酸胺类胺类RCH2
50、NH2+CO2磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛CCOOHNH2HR（一）（一）-氨基丁酸：氨基丁酸：(-aminobutyric acid,GABA)CO2 L-L-谷氨酸谷氨酸GABAL-L-谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶GABAGABA是抑制性神经递质，对中枢神经有抑制作用。是抑制性神经递质，对中枢神经有抑制作用。（二）牛磺酸（二）牛磺酸(taurine)牛磺酸是结合胆汁酸的组成成分。L-L-半胱氨酸半胱氨酸磺酸丙氨酸磺酸丙氨酸牛磺酸牛磺酸 磺酸丙氨酸脱羧酶磺酸丙氨酸脱羧酶COCO2 2（三）组胺（三）组胺(histamine)L-L-组氨酸组氨酸组胺组胺组氨酸脱羧酶组氨酸脱羧酶COCO2 2组胺是强烈的血
