1、 第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用 药效学药效学 第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用药效学药效学 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式（）药物作用的性质（）药物作用的性质药物作用药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的原发作用.药物效应药物效应（drug effect）是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。实际上，二者相互通用。(二)药物效应的基本表现 1.兴奋（stimulation orexcitation）：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。兴奋药（stimuators
2、 or excitants）：引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。2.抑制（depression or inhibihon）：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。（三）药物作用的方式（三）药物作用的方式1.局部作用（local action）：根据药物作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用，称局部作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收，有导泻作用。局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围，可阻断神经冲动的传导起局麻作用。2.全身作用（general action）：是指药物吸收入血循环后分
3、布到机体各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用（absorptive action）或系统作用（systemic action）。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（）药物作用的选择性（）药物作用的选择性1.机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的。药物作用的选择性是药物分类的依据。如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性，中毒量能影响中枢神经系统。2.选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是绝对的。在临床应用的所有药物，几乎没有一个能产生唯一的药物选择性。选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用
4、范围广，应用时针对性不强，不良作用常较多。选择性：选择性：药物作用人体后，对某些器官或组织有明显作药物作用人体后，对某些器官或组织有明显作用，而对其他组织、器官无明显作用或无作用。用，而对其他组织、器官无明显作用或无作用。产生原因产生原因3.照理讲，临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低的药物，反而显得有利。如对一些广谱抗生素或广谱抗寄生虫药，虽然选择性较低，但抗菌谱或抗虫谱广是其优点。选择的相对性：选择的相对性：药物之间的选择性比较是相对的药物之间的选择性比较是相对的同一药物它作用的选择性也是相对的同一药物它作用的选择性也是相对的（二）药物作用的两重性
5、（二）药物作用的两重性1指疗作用（therapeutic action）：符合用药目的，能达到防治效果的作用称治疗作用。（1）对因治疗（etiological treatment）：针对病因治疗，称对因治疗也称治本。如用化疗药物杀灭病原微生物以控制传染病。（2）对症治疗（symptomatic treatment）：用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗也称治标。对因治疗和对症治疗的相互关系 一般地讲，对因治疗比对症治疗重要，但对一些严重危及病人生命的症状，有时对症治疗的重要性并不亚于对因治疗。急则治其标，缓则治其本。在一定情况下，应采用标本兼治的措施。2.不良反应（untoward
6、reaction or adverse reaction）：不良反应：用药后不符合用药目的或与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应，称不良反应。（1）副作用（side effect or side reaction）：药物用治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。口干口干抑制腺体分泌抑制腺体分泌扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制 解痉平滑肌松弛平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药 副作用产生的原因是药物的选择性低，作用范围广副作用产生的原因是药物的选择性低，作用范
7、围广，治疗时利用了其中一种或二种作用，其他作用则成为副作用。但随着治疗目的的不同，副作用有时可成为治疗作用。由于副作用是用治疗量时出现，通常是难以避免的副作用是用治疗量时出现，通常是难以避免的。这可事先向病人讲清楚，以免误认为病情加重。有些药物的副作用可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢神经兴奋作用；可引起病人失眠，若同时服用催眠药可纠正。副作用和治疗作用的关系副作用和治疗作用的关系（2）毒性反应（toxic reaction）：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称毒性反应。毒性反应一般在超过极量时才会发生。但有时也会因病人的遗传缺陷
8、。病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒在治疗量时即出现中毒反应。反应。因服用剂量过大而立即发生的毒性，称因服用剂量过大而立即发生的毒性，称急性毒性急性毒性；因长期用药后逐渐发生的毒性，称因长期用药后逐渐发生的毒性，称慢性毒性慢性毒性。毒性反应对病人的危害性较大，在性质上和程度上也与副作用不同。毒性反应的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性的损害，甚至危及生命。每个药物都可出现其特定的中毒症状。通常，药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统或肝、肾功能的药物，应定时检验有关血液和尿液等的生化指标。在临床用药时，应注意掌
9、握用药的剂量和间隔时间，必要时应停药或改用其他药物。（2）毒性反应（toxic reaction）：（3）变态反应（allergy reaction）：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应，而引起生理功能的障碍或组织损伤，称变态反应。通常分为四种类型，见表21。表2-1 变态反应的分型 类型 参加成分 补体 症状 速发型型过敏反应型过敏反应型免疫复合物反应-+过敏性休克、外源性支气管哮喘、麻疹、血管神经性水肿、食物过敏等。如青霉素、有机碘、免疫血清等引起的过敏反应。溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、输血反应。如磺胺、氯霉素等引起的抗红细胞的自身抗体反应。血清病、类风湿性关节炎、内源性支
10、气管哮喘。迟发型型变态反应 T细胞 -接触性皮炎、药热、移植性排斥反应。磺胺类药物、氯霉素等所致的迟发型型变态反应。（4）继发性反应（secondary reaction）：由于药物治疗作用引起的不良后果，称继发性反应又称治疗矛盾。如人胃肠道内有许多寄生菌，这些菌群之间可相互制约，维持着平衡的共生状态。如长期服用四环素类广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性（或称抗药性）的葡萄球菌大量繁殖，则可引起葡萄球菌伪膜性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等继发性感染。此称二重感染。（7）后遗效应(residual e
11、ffect)：指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。少数药物如大剂量应用呋喃苯胺酸、链霉素等，偶可引起永久性耳聋。（8）致畸作用(teratogenesis)：有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。如沙利度胺刚上市时被认为毒性小，较安全，在西欧曾广泛用于妇女的早期妊娠反应，几年后发现孕妇用此药后常分娩畸形胎儿，致使四肢短小。目前认为胎儿在开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物的影响，故在怀孕的头三个月内用药应特别谨慎。除非迫切需要，一般以不
12、用药物为宜。致畸胎与致癌、致突变合称三致反应，均属于慢性毒性范畴。治疗作用和不良反应药物药物作用作用治疗作用治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的 对因治疗对因治疗 对症治疗对症治疗 副反应副反应 毒性反应毒性反应 后遗效应后遗效应 变态反应变态反应 继发反应继发反应药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用 图3-14 量反应的量效关系效能 1/2EAmax 1/2EBmaxA效应剂量（或浓度）B EAmax EBmax强度最大效应的百分率1.00.6对数剂量（或浓度）AB0.40.200.8如把剂量转换成对数剂量，将效应转换成最大效应百分率，则量-效
13、曲线成为一条左右对称的S形曲线。在50%效应处斜率最大，表明在此点附近，剂量稍有增减，效应会明显增强或减弱。增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应最大效应最大效应(maximum(maximum effect)effect)在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应药物浓度药物浓度效应强度效应强度效价效价（potency）：产生相等效应如1/2Emax所需剂量或浓度的大小。效能效能（Emax）：药物产生的最大效应。药物的效能取决于药物本身的内在活性和药理作
14、用特点。药物强度的比较就是看产生相等效应时 药物剂量的差别。药物的效能比较则是看最大效应的差别。1.苷元：是强心苷作用的关键部位苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位位羟基必与糖结合，若脱掉糖，则失效羟基必与糖结合，若脱掉糖，则失效 C14位位羟基（强心必需羟基（强心必需)C17位位不饱和内酯环（打开，被饱和失效）不饱和内酯环（打开，被饱和失效）构效关系构效关系 强心苷甾核上有三个重要取代基是强心苷发挥正性强心苷甾核上有三个重要取代基是强心苷发挥正性肌力所必须的结构肌力所必须的结构甾核上甾核上“OH”数目影数目影响药动学（响药动学（OH多，极多，极性高）：毒毛花苷性高）：毒毛花苷-K（4个个“O
15、H”）：速效、短）：速效、短效；洋地黄毒苷（效；洋地黄毒苷（1个个“OH”）：慢效、长效。）：慢效、长效。2.糖：数目：作用加强；糖：数目：作用加强；稀有糖：维持久。稀有糖：维持久。四：药物作用机制药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）1.改变细胞周围的理化性质改变细胞周围的理化性质 治疗消化性溃疡 抗酸药 氢氧化铝、氢氧化镁 2.作用于酶和受体作用于酶和受体 治疗高血压 血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制剂（转化酶抑制剂（ACEI）3.影响递质的释放和激素的分泌影响递质的释放和激素的分泌 糖皮质激素作用药糖皮质激素作用药 4.影响离子通道影响离子通道 降压药降压药 硝苯地平硝苯地平 Ca2+通
16、道阻滞药通道阻滞药 抗心律失常药 奎尼丁 Na+通道阻滞药 二、受体的特性二、受体的特性受体受体：是细胞在进化过程中形成的功能细胞蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发一系列的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合物质称为配体配体（ligand），也称第一信使。内源性配体信息放大系统二、受体的特性二、受体的特性l 功能蛋白功能蛋白,细胞膜或细胞内细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（离子键（ionic bonds）(2)氢键（
17、氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价共价键键（covalent bonds）Receptor 药物受体与配体结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配体。这种特定结合部位即称为受点。神经递质、神经递质、激素、激素、自体活性物质自体活性物质目前认为一个真正的受体，具有下列特征：1.敏感性：极低浓度的配体与之结合就能产生显著效应2.饱和性：每一细胞或每一定量组织内，受体的数量是有 限的。当配体达到某一浓度时，
18、最大结合值不 再随配体浓度增加而加大3.特异性：一种特定受体只与它的特定配体结合，产生 特定的生理效应，而不被其他生理信号干扰4.可逆性：配体与受体的结合是可逆的。从配体一受体结 合物中解离出的配体仍为原来形式，且配体与 受体的结合可被其他特异性配体置换 5.区域分布性：受体在生物体不同组织或同一组织的不同 区域的分布密度不同 6生物体存在内源性配体：如内源性递质、激素、自身 活性物质或化学结构特异性物质7.结构专一性：受体对其配体具有高度识别能力，只与其 结构相适应的配体结合8.立体选择性：受体与配体的结合，对双方均有严格的构 象要求。同一化合物的不同光学异构体与 受体的亲和力相差很大 4-
19、5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化离子通道型受体离子通道型受体如：胆碱能受体如：胆碱能受体=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区G-蛋白偶联受蛋白偶联受体体配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）1.00.80.60.40.20B=0EAB最大效应的百分率图2-4 有非竟争性拮抗剂B时，激动剂A的量效曲线lgAmol/LB=2B=4激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药 THE END
