1、 遗传因素与临床用药1.1.种属差异种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.2.种族差异种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%5%，埃及人，埃及人83%83%。3.3.个体差异个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差1515倍之多。倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：反应，进行研究：同卵双生子同卵双生子-药物代谢速度十分近似；药物代谢速度十分近似；异卵双生子异卵双生子-药物代谢速度有明显差异药物代谢速度有明显差异.基因基因环境
2、环境0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传在药物代谢和疾病中的作用遗传在药物代谢和疾病中的作用二、遗传药理学二、遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子单基因多基因变异的比较单
3、基因多基因变异的比较单基因变异单基因变异多基因变异多基因变异产生产生原因原因某一某一特定等位基特定等位基因存因存在或缺失在或缺失两个或以上非等两个或以上非等位基因位基因控制的变控制的变异引起异引起决定决定特性特性大多数大多数药物反应药物反应的差异的差异定量的特征定量的特征，如，如身高、智商身高、智商分布分布特点特点家族性强家族性强，人群，人群中分布呈不连续中分布呈不连续的的多峰曲线多峰曲线受环境因素的影受环境因素的影响，响，家族性弱家族性弱，人群中分布呈人群中分布呈正正态分布态分布 应用双生子研究三环类应用双生子研究三环类抗抑郁药抗抑郁药去甲替林去甲替林的血药的血药浓度表明，浓度表明，同卵双生
4、子间同卵双生子间的药物浓度相差极微的药物浓度相差极微，而，而异卵双生子之间的血药浓异卵双生子之间的血药浓度却相差甚大。度却相差甚大。同样，异卵双生子同样，异卵双生子安替安替比林比林和和双香豆素双香豆素的血浆半的血浆半衰期的差异是同卵双生子衰期的差异是同卵双生子的数倍。的数倍。双生子的药动学差异双生子的药动学差异表型有表型有EMEM和和PMPM遗传多态性是一种遗传多态性是一种单基因性状单基因性状。EMEM为常染色体为常染色体显显性基因遗传，基因变性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子；异为纯合子或杂合子；PMPM为常染色体为常染色体隐隐性基因遗传，基因变性基因遗传，基因变异为纯合子。异为纯合子。表
5、型和基因型表型和基因型弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响药代动力学药代动力学临床效应临床效应1.药物的首关效应减弱，药物的首关效应减弱，峰浓度和生物利用度增峰浓度和生物利用度增高，吸收明显增加高，吸收明显增加1.由于药物浓度增高，可增加药物效应，由于药物浓度增高，可增加药物效应，甚至引起不良反应。例如：利多卡因、甚至引起不良反应。例如：利多卡因、异喹胍、普萘洛尔等异喹胍、普萘洛尔等2.药物在体内代谢消除药物在体内代谢消除降低降低2.如仍按常规给药，可引起药物蓄积作如仍按常规给药，可引起药物蓄积作用或毒性作用。如异烟肼等用或毒性作用。如异烟肼等3.改变药物代谢途径改变药物代谢途径3.可能产生较
6、多的其它代谢产物（包括可能产生较多的其它代谢产物（包括具有活性或毒性的）如：奥美拉唑等具有活性或毒性的）如：奥美拉唑等4.不能生成有效代谢物不能生成有效代谢物4.主要指某些前体药物，因有效代谢物主要指某些前体药物，因有效代谢物生成减少或缺失致临床治疗失败，如恩生成减少或缺失致临床治疗失败，如恩卡尼、环磷酰胺等卡尼、环磷酰胺等5.对某些底物竞争对某些底物竞争5.导致癌变及某些疾病（消化道、肺癌、导致癌变及某些疾病（消化道、肺癌、膀胱癌、糖尿病等膀胱癌、糖尿病等三、药物代谢酶的遗传多态性三、药物代谢酶的遗传多态性(一一)药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性1.1.异喹胍异喹胍(debrisoqui
7、ne,DB)(debrisoquine,DB)氧化代谢多态性氧化代谢多态性2.S-2.S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性 3.3.甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860)(D860)代谢多态性代谢多态性4.4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性(二二)结合代谢多态性结合代谢多态性乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性(三三)水解代谢缺陷水解代谢缺陷 CYP450CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比各酶系参与代谢临床药物所占比例例CYP45030%药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性 药物氧化代谢和遗传的关系药物氧
8、化代谢和遗传的关系CYP2D6CYP2D6遗传变异遗传变异-异喹胍异喹胍(DB)(DB)羟化代羟化代谢多态性谢多态性CYP 2C19CYP 2C19遗传变异遗传变异-S-S-美芬妥英美芬妥英(S-MP)(S-MP)羟化羟化代谢多态性代谢多态性CYP 2C9CYP 2C9遗传变异遗传变异-甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860D860）羟化代谢多态性羟化代谢多态性临床病人临床病人对药物反对药物反应（可能应（可能引起引起血压血压过度下降过度下降）药物剂量药物剂量和血药浓和血药浓度度 （20-20-400400mg/dmg/d）服药后尿中服药后尿中原形药和代原形药和代 谢物（谢物（8-70%8-70%药物
9、未从尿药物未从尿中排泄）中排泄）位羟化代谢）4(DB)OH(4羟异喹胍4)化 催(450P 肝微粒体细微粒体异喹胍 DBDB羟化代谢缺陷机制：羟化代谢缺陷机制：DB-DB-PMsPMs肝微粒体中肝微粒体中P450 2D6P450 2D6酶含量明显低酶含量明显低于于EMsEMs。异喹胍羟化代谢过程异喹胍羟化代谢过程DBDB羟化代谢过程及特点羟化代谢过程及特点中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率民族民族人数人数PM/EM缺陷发生率缺陷发生率汉族汉族5056/4991.2蒙族蒙族1241/1230.18壮族壮族1770/1770维吾尔族维吾尔族1581/1570.63藏族藏族1322/1301
10、.52种族种族人群人群PM/EMPM/EM缺陷频发率缺陷频发率(%)(%)英国人英国人90907/837/837.77.7瑞典人瑞典人1011101169/94269/9426.826.82中国人中国人81281210/80210/8021.231.23日本人日本人1001000/1000/1000 0埃及人埃及人72721/711/711.41.4加纳人加纳人80805/755/756.256.25尼日利亚人尼日利亚人23323313/22013/2205.585.58MRMR0.20.2快速代谢型（快速代谢型（UMUM）广泛代谢型（广泛代谢型（EMEM）一个或者两个功能等一个或者两个功能等
11、位基因位基因弱代谢性（弱代谢性（PMPM）两个无用等位基因两个无用等位基因 中间代谢型（中间代谢型（IMIM）无用等位基因和功能减无用等位基因和功能减弱的等位基因弱的等位基因0.2MR0.2MR1 11MR1MR12.612.6MRMR 12.6 12.6 代谢率（代谢率（MRMR）=给药总量给药总量/代谢的药物量代谢的药物量19751975：异喹胍多态性：异喹胍多态性19851985：PCRPCR 应用应用19901990：CYP2D6CYP2D6 等位基因等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoqu
12、in/4-OH-debrisoquin人人 数数PMIMEMUMCYP2D6CYP2D6多态性基因型和表型多态性基因型和表型Case ReportCase Reportl62 62 岁岁.男，因肺炎住院男，因肺炎住院l以以“标准标准”剂量的剂量的可待因可待因镇咳镇咳l发生昏迷发生昏迷 l查吗啡血浓度为预期的查吗啡血浓度为预期的2020倍倍l查查CYP2D6CYP2D6基因型，为基因型，为超快代谢超快代谢者者可待因可待因O-O-去甲基反应去甲基反应N-N-去甲基反应去甲基反应结合反应结合反应吗啡吗啡吗啡吗啡-3-3-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物可待因可待因-6-6-葡葡萄苷酸结合物萄苷酸结合物去
13、甲可待因去甲可待因去甲可待因去甲可待因-6-6-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物CYP2D6CYP2D6CYP3A4CYP3A4可待因代谢可待因代谢EuropeanUSChineseJapanSubsaharanAfricaN314208400162254*134.4%37%24.65%-24.40%*228.7%33.7%11.06%12.9%32.70%*30.3%1%-*417.2%17.5%0.14%-2.80%*53.2%3.8%4.66%6.2%5.90%*60.6%1%-*92.5%2.9%-*102.9%1.9%52.53%38.6%4.30%*14-1.33%-*17-0.2%-
14、12.20%*29-6.70%*417%-3.34%-2.80%Reference1415161718CYP2D6CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率等位基因在不同人群中的分布比率（前人研究）（前人研究）Allele中中国汉国汉族人群族人群CYP2D6 等位基因等位基因频频率率 (%)PaSouthern(N=1107/1128)Northern(N=847/1001)Chinese(N=1954/2129)*126.3326.8626.560.712*212.247.8510.340.000*30.000.060.030.253*40.180.650.380.019*55.966.14
15、6.040.818*60.090.000.050.216*70.000.060.030.253*1046.8837.6042.860.000*140.541.300.870.012*180.000.180.080.048*210.050.120.080.415*280.000.060.030.253*330.000.060.030.253*340.143.961.790.000*350.000.120.050.106*360.720.530.640.457*390.322.301.180.000*414.021.773.050.000*430.000.060.030.253*491.041.1
16、21.070.804*510.050.000.030.382*520.050.000.030.382*540.000.060.030.253*600.180.180.180.979*630.000.060.030.253*650.726.553.250.000*690.362.361.230.000*710.090.000.050.216*750.050.000.030.382 Genotype研究中发现的有多复制现象的等位基因研究中发现的有多复制现象的等位基因Allele with duplicationPaSouthernNorthernChineseN=1107/1128N=847/10
17、01N=1954/2129*1/*13/804/587/1380.430*1/*23/641/334/970.708*1/*51/310/231/540.392 *1/*102/2764/1726/4480.158*1/*490/71/21/90.107*1/*651/30/401/430.001*2/*22/151/53/200.759*2/*102/1241/533/1770.899*2/*411/150/11/160.797*5/*101/640/431/1070.414*10/*100/2511/1411/3920.183*10/*411/380/121/500.575*10/*650
18、/02/422/42*10/*690/11/121/130.773*36/*650/01/11/11.54%2.24%1.84%0.249注：注：“/”前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数；之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数；之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区域中多复制的频率。域中多复制的频率。P Pa a值为两个地域间等位基因频率的比较。值为两个地域间等位基因频率的比较。由于由于P450P450酶系统对底物的专一性较差，故酶系统对底物的专一性较差，故DBDB羟化羟化代谢障碍与代
19、谢障碍与2020多种药物（均由多种药物（均由P450 2D6P450 2D6代谢）的代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性氧化代谢多态性具有交叉性,即即DB-PMsDB-PMs同时也不能同时也不能代谢其他多种药物代谢其他多种药物。而导致这些药物在体内药物。而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。动力学的差异，乃至药理效应的改变。氧化代谢多态性具有氧化代谢多态性具有交叉性交叉性与与DBDB羟化代谢多态性相关的临床常用药物羟化代谢多态性相关的临床常用药物CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*8787受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*10
20、10*8787受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9595受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9595受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9797受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6CYP2D6*1 1*1010*9797受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线尿药代谢比结果尿药代谢比结果代谢比代谢比MR=MR=美托洛尔美托洛尔/羟基美托洛尔羟基美托洛尔 属于抗癫痫药物。现只作工具药用属于抗癫
21、痫药物。现只作工具药用于遗传药理学的研究，体内、外实于遗传药理学的研究，体内、外实验中作验中作CYP2C19CYP2C19的底物药来使用。的底物药来使用。2.S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性 S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性不同种族人群中不同种族人群中S S美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率种族种族人数人数弱代谢者频发率（弱代谢者频发率（%）白种人：白种人：瑞士人瑞士人 瑞典人瑞典人 美国人美国人 加拿大人加拿大人 法国人
22、法国人 丹麦人丹麦人东方人：东方人：日本人日本人 中国人中国人 巴拿马人巴拿马人22122125325330330311811813213235835833133126926990905.45.42.82.83.63.64.24.26.16.12.52.521.321.314.714.70 0国家国家 例数例数CYP2C19*1（%）CYP2C19*2（%）CYP2C19*3（%）亚洲亚洲中国汉族人群中国汉族人群2127 61.4233.075.34中国汉族中国汉族103 64.0028.807.20中国中国40069.7324.673.27中国台湾中国台湾11862.5032.005.50日
23、本日本14053.9035.0011.10菲律宾菲律宾5253.0039.008.00韩国韩国10367.0021.0012.00欧洲欧洲俄罗斯俄罗斯29088.3011.400.30荷兰荷兰76586.5013.300.20意大利意大利36088.9011.100非洲非洲坦桑尼亚坦桑尼亚25181.5017.900.60津巴布韦津巴布韦8486.9013.100 不同国家间不同国家间CYP2C19CYP2C19*1 1、CYP2C19CYP2C19*2 2和和CYP2C19CYP2C19*3 3等位基因频率等位基因频率 中国汉族人群中中国汉族人群中CYP2C19基因型频率基因型频率(%)p-
24、value基因型基因型 南方人群南方人群(n=1127)北方人群北方人群(n=1000)中国汉族中国汉族人群人群(n=2127)CYP2C19*1/*134.8737.3036.000.24CYP2C19*1/*243.6642.5043.110.59CYP2C19*2/*210.389.6010.010.55CYP2C19*1/*36.576.306.440.80CYP2C19*2/*33.193.503.340.70CYP2C19*3/*30.530.500.520.92CYP2C19*2/*60.350 0.190.06CYP2C19*2/*180 0.100.050.29CYP2C19
25、*2/*230.180 0.090.18CYP2C19*1/*290.090 0.050.35CYP2C19*1/*300 0.100.050.29CYP2C19*1/*310 0.100.050.29CYP2C19*1/*320.090 0.050.35CYP2C19*1/*330.090 0.050.35中国汉族人群中中国汉族人群中CYP2C19CYP2C19等位基因频率等位基因频率(%)(%)p-value等位基因等位基因南方人群南方人群(n=1127)北方人群北方人群(n=1000)中国汉族人群中国汉族人群(n=2127)CYP2C19*160.3961.8561.090.33CYP2
26、C19*233.8132.6033.240.40CYP2C19*35.415.405.410.98CYP2C19*60.180 0.090.06CYP2C19*180 0.050.020.29CYP2C19*230.090.00 0.050.18CYP2C19*290.040 0.020.35CYP2C19*300 0.050.020.29CYP2C19*310 0.050.020.29CYP2C19*320.040 0.020.35CYP2C19*330.040 0.020.35u 临床意义：和其他细胞色素临床意义：和其他细胞色素P-450P-450同工同工酶一样，酶一样，S-MP P-45
27、0S-MP P-450羟化酶的底物选择性羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用谢作用S-MPS-MP氧化代谢多态性的意义氧化代谢多态性的意义底物药底物药分类分类奥美拉唑奥美拉唑抗消化性溃疡药抗消化性溃疡药 兰索拉唑兰索拉唑抗消化性溃疡药抗消化性溃疡药雷贝拉唑雷贝拉唑 抗消化性溃疡药抗消化性溃疡药阿米替林阿米替林三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药丙咪嗪丙咪嗪三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药地西泮地西泮苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物夸西泮夸西泮苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物S-S-美芬妥英美芬妥英 抗癫痫药抗癫痫药苯巴比妥苯巴比妥抗癫痫药抗癫痫药丙戊酸丙
28、戊酸抗癫痫药抗癫痫药氯胍氯胍抗疟疾药抗疟疾药氯二胍氯二胍抗疟疾药抗疟疾药CYP2C19CYP2C19基因的主要底物药基因的主要底物药苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19的基因型和表型的基因型和表型mg.h/Lmg.h/L口服口服40mg40mg奥美拉唑后的时间奥美拉唑后的时间 （h h）奥美拉唑平均奥美拉唑平均95%95%可信限可信限(mg/lL)(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.6 0.35.32.2不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线3
29、.3.甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860)(D860)代谢多态性代谢多态性 属于口服降血糖药主要被属于口服降血糖药主要被CYP2C9CYP2C9羟羟化。现作为化。现作为CYP2C9CYP2C9探针药用于遗传探针药用于遗传药理学的研究。药理学的研究。CYP2C9基因型频率的分布基因型基因型 中国南方人群中国南方人群 中国北方人群中国北方人群 总和总和 例数（例数（%）例数（例数（%）例数（例数（%）CYP2C9*1/*1 1051（93.26）915(91.50)1966(92.43)CYP2C9*1/*2 0 6(0.60)6(0.28)CYP2C9*1/*3a 48（4.26）66(6.60)1
30、14(5.36)CYP2C9*3/*3 3（0.27）2(0.20)5(0.24)CYP2C9*1/*11 0 1(0.10)1(0.05)CYP2C9*1/*13 6（0.53）1(0.10)7(0.33)CYP2C9*1/*14 1（0.09）0 1(0.05)CYP2C9*1/*16 7（0.62）1(0.10)8(0.38)CYP2C9*1/*19 2（0.18）0 2(0.09)CYP2C9*1/*27 3（0.27）2(0.20)5(0.24)CYP2C9*1/*29 3（0.27）5(0.50)8(0.38)CYP2C9*1/*31 1（0.09）0 1(0.05)CYP2C9*
31、1/*33 1（0.09）1(0.10)2(0.09)CYP2C9*1/*34 1（0.09）0 1(0.05)总和总和 1127 1000 2127a aP0.02,P0.02,说明中国汉族南方人群和北方人群基因型说明中国汉族南方人群和北方人群基因型CYP2C9CYP2C9*1/1/*3 3有有显著性差异。显著性差异。底物药底物药分类分类甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲磺酰脲类口服降血糖药磺酰脲类口服降血糖药格列美脲格列美脲磺酰脲类口服降血糖药磺酰脲类口服降血糖药格列吡嗪格列吡嗪磺酰脲类口服降血糖药磺酰脲类口服降血糖药格列苯脲格列苯脲磺酰脲类口服降血糖药磺酰脲类口服降血糖药伊贝沙坦伊贝沙坦血管紧张素血管
32、紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂氯沙坦氯沙坦血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂苯妥英苯妥英抗癫痫药抗癫痫药环磷酰胺环磷酰胺烷化剂烷化剂他莫昔芬他莫昔芬抗激素药抗激素药氟伐他汀氟伐他汀他汀类他汀类塞来昔布塞来昔布NSAIDNSAID双氯芬酸双氯芬酸NSAIDNSAID布洛芬布洛芬NSAIDNSAID美洛昔康美洛昔康NSAID NSAID 萘普生萘普生NSAIDNSAID华法林华法林抗凝剂抗凝剂CYP2C9CYP2C9基因的主要底物药基因的主要底物药AUC0AUC0tCmaxt1/2CL/Fmg/L*hmg/L*hmg/LhL/h9*1/*1973.784937.06665.941
33、8.1380.5269*1/*31725.1731668.78577.3413.730.39*1/*132462.322370.54484.60517.40450.20559*3/*36519.1565711.3377.0250.530.0779*3/*138593.5217211.008103.7256.9030.0589*1/*161271.5941198.20371.53512.67350.3949*1/*191451.5081375.93486.3310.6560.3449*1/*27853.5814.9570.727.2990.5869*1/*291016.462993.03571.
34、588.2910.4929*1/*341845.611807.14375.6214.3420.2719*1/*40756.182729.96842.136.5890.6619*1/*411040.998987.62865.997.6920.489*1/*422094.0621919.55587.1615.8480.2399*1/*451654.6411563.04571.1213.4130.3029*1/*461813.0741754.53694.9811.9970.2769*1/*483198.0683168.59579.4523.5390.156不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模
35、型参数不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数携带携带2C92C9*3 3和和*1313杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带携带2C92C9*3 3和和*1313杂合子的个体杂合子的个体4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线THANK YOUSUCCESS2022-10-1551可编辑 携带携带2C92C9*3 3纯合和纯合和*3/3/*1313连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带携带2C92C9*3 3纯合和纯合和*3/3/*1313连锁杂合的个体连锁杂合的个体4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时
36、曲线携带携带2C92C9*4646和和*4848杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线 携带携带2C92C9*4646和和*4848杂合子的个体杂合子的个体4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比A T A C A T T G A C53染色体染色体10q24.2CYP2C9 CYP2C9 基因基因第第1075bp1075bpCYP2C9CYP2C9*1 1CYP2C9CYP2C9*3 3C C正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10 突变纯和
37、子突变纯和子 超低酶活性超低酶活性 CYP2C9CYP2C9*3/3/*3 3A T A C A T T G A C35第第1075bp1075bpCYP2C9CYP2C9*1 1CYP2C9CYP2C9*3 3C C正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性EMPMT 1/24580min140270min(3倍倍)原形肾排出原形肾排出3%30%(10倍倍)种族种族 EMEM者占比率者占比率埃及人埃及人 17%17%白种人白种人 30%-50%30%-50%中国人中国人 70%-80%70%-80%爱斯基摩人爱斯基摩人 95%95%乙酰转移酶乙酰转移酶 肝肝 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼代
38、谢物乙酰异烟肼代谢物 （快型）（快型）水解水解 乙酰肼乙酰肼(肝损害肝损害)临床意义临床意义1.1.异烟肼异烟肼(1)(1)肝炎肝炎异烟肼肝炎中，有异烟肼肝炎中，有86%86%发生于发生于EMEM夏威夷夏威夷30%TB30%TB者服异烟肼导致肝炎者服异烟肼导致肝炎 乙酰转移酶乙酰转移酶 周围神周围神经炎经炎(20%)(20%)异烟肼异烟肼 原型药物原型药物 (慢型慢型)全身红全身红斑性狼疮综合征斑性狼疮综合征(3)(3)联合用药联合用药 异烟肼异烟肼(酶抑酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高谢者，可致苯妥英钠浓度升高 CNSCNS毒毒性性 (4)(4)
39、治疗方案治疗方案EM EM 异烟肼血浓异烟肼血浓,痰菌消失慢痰菌消失慢耐药菌耐药菌产生。产生。EM 1EM 12 2次次/周周 TBTB难治愈难治愈,复发率复发率高高.2.2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪普鲁卡因胺及肼苯哒嗪项目项目PMPMEMEM诱导抗核抗诱导抗核抗体阳性体阳性2.9M2.9M7.3M7.3M剂量剂量1.5 g/kg1.5 g/kg6.1 g/kg6.1 g/kg发病时间发病时间1212 5M5M4848 22M22M3.3.芳香胺引起膀胱癌芳香胺引起膀胱癌 染料工业的工人，膀胱癌发生率高于染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人正常人3030倍，与乙酰化状态有关。倍，与乙酰化状态有关
40、。5 5个对照性研究得知，膀胱癌发生率个对照性研究得知，膀胱癌发生率PMPM比比EMEM多多39%39%。EMEM迅速使芳香胺乙酰化为无毒迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。性物质。(三三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 乙酸乙醛醛脱氢乙醛乙醇脱 氢醇乙醇1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。低活型（快型）红）（发热，心悸，脸部发不良反应乙醛脱氢酶乙醛乙醇脱氢酶酒乙醇)(四)水解代谢缺陷 假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如：缺陷
41、者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或 酶数量不足。司可林窒息）呼吸肌持久麻痹骨骼肌松弛作用持久琥珀酰胆碱用仅几分钟）（肌肉松弛剂，药理作骨骼肌松弛作用消失琥珀酰胆碱（司可林）假性胆碱酯酶缺陷者假性胆碱酯酶（水解）(一、红细胞酶的缺陷一、红细胞酶的缺陷 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）缺）缺陷陷遗传因素对药效动力学的影响遗传因素对药效动力学的影响 GSSG GSSG 缺乏缺乏G-6PD NADPH G-6PD NADPH GSH GSH 红细胞膜上巯基氧化红细胞膜上巯基氧化 溶血溶血 具氧化作用药物或食物具氧化作用药物或食物 （阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、
42、（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕新鲜蚕豆豆等）等）种族差异种族差异 全世界全世界1 1亿人存在该酶缺陷亿人存在该酶缺陷 犹太人（亚洲地区）犹太人（亚洲地区）50%50%频率频率 黑人黑人 10%-20%10%-20%中国人中国人 2%2%（广东、广西）（广东、广西）6%-8%6%-8%可能诱发可能诱发G-6-PDG-6-PD缺陷者发生溶血的药物缺陷者发生溶血的药物类别类别药物药物氨基喹啉类氨基喹啉类伯氨喹、氯喹等伯氨喹、氯喹等 砜类砜类氨苯砜等氨苯砜等磺胺类磺胺类磺胺对甲基嘧啶、磺胺异恶唑等磺胺对甲基嘧啶、磺胺异恶唑等硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃西林等呋喃妥因、呋喃西林等镇痛药镇痛
43、药乙酰水杨酸、非那西丁等乙酰水杨酸、非那西丁等其他其他维生素、萘、亚甲兰等维生素、萘、亚甲兰等溶血程度伯氨喹最强溶血程度伯氨喹最强，呋喃类最弱；剂量呋喃类最弱；剂量与溶血的严重程度有关与溶血的严重程度有关。二、药物耐受性二、药物耐受性 1.1.双香豆素耐受性双香豆素耐受性 抑制抑制 双香豆素双香豆素 环氧化物还原酶环氧化物还原酶 抗凝血作用抗凝血作用 （抗凝血药）（抗凝血药）双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性。受性。耐受者需耐受者需2020倍常用
44、量才能产生抗凝血效应。倍常用量才能产生抗凝血效应。2.2.抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病 耐受者需比常用量大耐受者需比常用量大10001000倍倍才起效应。缺才起效应。缺陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低。陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低。三、药物敏感性的种族差异三、药物敏感性的种族差异 不同人种对药物反应存在着明显的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.中国人对中国人对 受体阻断剂受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上人的肾脏上 受体对普萘
45、洛尔的敏感性高有关。受体对普萘洛尔的敏感性高有关。中国人应用同剂量的中国人应用同剂量的吗啡吗啡，出现明显的消化道反应，出现明显的消化道反应-恶心、恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明中国人明显。这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异敏感性存在着明显的种族差异，此种差异和遗传因素密切相，此种差异和遗传因素密切相关。关。被撤出市场的药物被撤出市场的药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼（阿洛司琼（AlosetronAlosetron）肠道综合症
46、肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎遗传变异遗传变异阿司咪唑（阿司咪唑（AstemizoleAstemizole）变态反应变态反应QT QT 延长延长西立伐他汀（西立伐他汀（CerivastinCerivastin）高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利（西沙必利（CisaprideCisapride）胃十二指肠返流胃十二指肠返流QT QT 延长延长右芬氟拉明右芬氟拉明(Dexfenfluramine)(Dexfenfluramine)肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)Rofecoxib,Vioxx)疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定（特非那定（T
47、erfenadineTerfenadine）变态反应变态反应QT,QT,扭转型室速扭转型室速地来洛尔（地来洛尔（DilevalolDilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性舍吲哚舍吲哚(Sertindole)Sertindole)精神分裂症精神分裂症QT,QT,扭转型室速扭转型室速特罗地林（特罗地林（TerodilineTerodiline）尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速19901990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被由于严重毒性，近年来被FDAFDA召回的药物达召回的药物达4040余种！余种！制药
48、企业损失：制药企业损失：400400亿美元；亿美元；.1 12 23 34 45 5 临床用药时应慎重对待遗传变异的问题临床用药时应慎重对待遗传变异的问题当今药物治疗模式：当今药物治疗模式：“反复探索反复探索”医学医学观察观察诊断诊断治疗治疗安全有效安全有效毒性毒性无效无效调整用药调整用药观察观察诊断诊断治疗治疗基因检测基因检测安全有效安全有效未来治疗模式：未来治疗模式：“量体裁衣量体裁衣”医学医学两种医学模式两种医学模式癌症的个体化用药癌症的个体化用药n 个体化癌症疫苗个体化癌症疫苗（FavrilleFavrilleGenitope-Genitope-非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 ）n格列卫
49、（格列卫（Gleevec,NovartisGleevec,Novartis）-pH+-pH+慢性粒细胞白血病激酶抑制药慢性粒细胞白血病激酶抑制药-慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 n 吉非替尼吉非替尼 (Iressa,Astrazeneca(Iressa,Astrazeneca）-EGFR-EGFR 酪氨酸激酶抑制药酪氨酸激酶抑制药-肺癌肺癌n 特罗凯特罗凯(Tarceva,Genentech/OSI(Tarceva,Genentech/OSI）-HERI/EGFR-HERI/EGFR 酶氨酸激酶抑制剂一非小细胞肺癌酶氨酸激酶抑制剂一非小细胞肺癌 n 爱必妥爱必妥/西妥昔单抗西妥昔单抗 (Er
50、bitux,ImClone/BMS(Erbitux,ImClone/BMS）-HERI/EGFR-HERI/EGFR抑制剂抑制剂-转移性结直肠癌转移性结直肠癌n阿瓦斯汀阿瓦斯汀(Avastin,Genentech(Avastin,Genentech）-VEGF/VEGFR-VEGF/VEGFR 抑制剂抑制剂-直肠癌直肠癌n赫赛汀赫赛汀(Herceptin,Genentech(Herceptin,Genentech）-HER2-HER2单克隆抗体单克隆抗体(抑制剂抑制剂)-)-乳腺癌乳腺癌n万珂万珂 (Velcade,Millennium(Velcade,Millennium）-蛋白酶体抑制剂蛋
