1、流脑与流脑与A群群C群群脑膜炎球菌结合疫苗脑膜炎球菌结合疫苗 罗益罗益(无锡无锡)生物制药有限公司是国家外生物制药有限公司是国家外经贸委和国家食品药品监督管理局批准的中经贸委和国家食品药品监督管理局批准的中外合资企业，位于风景秀丽的太湖之滨外合资企业，位于风景秀丽的太湖之滨,占地占地面积面积1010万平方米万平方米.总投资为总投资为25002500万美元，注册万美元，注册资本资本10001000万美元，从事生物制品、生化试剂、万美元，从事生物制品、生化试剂、诊断试剂的研究和生产诊断试剂的研究和生产。行政办公楼行政办公楼 流脑概述流脑概述 当前流脑流行特征当前流脑流行特征 冻干冻干A群群C群脑膜
2、炎球菌结合疫苗介绍群脑膜炎球菌结合疫苗介绍 冻干冻干A群群C群脑膜炎球菌结合疫苗的优势群脑膜炎球菌结合疫苗的优势 接种冻干接种冻干A群群C群脑膜炎球菌结合疫苗必要性群脑膜炎球菌结合疫苗必要性 一一.流脑概述流脑概述 流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎 是由脑膜炎奈瑟氏菌感染脑膜是由脑膜炎奈瑟氏菌感染脑膜 或或 脑脊髓膜引起的脑脊髓膜引起的 急急 性性 呼呼 吸吸 道道 传染传染病，常在冬春季发病，常在冬春季发 病病 和和 流流 行。该病行。该病 起病起病 急、病情重，有急、病情重，有 发发 热、头痛、热、头痛、呕吐、皮肤出血点及脑膜刺激征。呕吐、皮肤出血点及脑膜刺激征。脑膜炎奈瑟氏菌（脑膜炎奈瑟
3、氏菌（Nm）需氧、革兰氏染色阴性，呈肾形需氧、革兰氏染色阴性，呈肾形或卵圆形，常成对排列，无芽孢、无或卵圆形，常成对排列，无芽孢、无鞭毛、有荚膜。该菌抵抗力很弱，对鞭毛、有荚膜。该菌抵抗力很弱，对寒冷、干燥、热力、阳光、紫外线及寒冷、干燥、热力、阳光、紫外线及一般消毒剂均较敏感。一般消毒剂均较敏感。根据荚膜多糖抗原不同分为根据荚膜多糖抗原不同分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L等等13个血清群个血清群。病人：敏感抗生素治疗病人：敏感抗生素治疗24h24h后，不具有传染性后，不具有传染性病后带菌者病后带菌者带菌者：人群带菌率带菌者：人群带菌率20%20%，提示可能发生
4、流，提示可能发生流行；流行期间人群带菌率可达行；流行期间人群带菌率可达50%50%。传播途径传播途径 带菌者和患者咳嗽、喷嚏等产生飞沫，经空气带菌者和患者咳嗽、喷嚏等产生飞沫，经空气传播传播 易感者易感者 人群普遍易感：人群普遍易感：新生儿可通过胎盘获得母传IgG类抗体，出生后6月龄内，体内杀菌抗体尚能维持有效水平。6-18月龄抗体水平降至最低,发病率升高。临床表现临床表现 脑膜炎是脑膜炎奈瑟氏菌感染最常见脑膜炎是脑膜炎奈瑟氏菌感染最常见的临床表现，发病潜伏期为的临床表现，发病潜伏期为210天，一般天，一般34天，临床表现主要有急性发热、剧烈天，临床表现主要有急性发热、剧烈头痛、恶心、呕吐、颈
5、强直、畏光、皮肤头痛、恶心、呕吐、颈强直、畏光、皮肤瘀斑等瘀斑等。实验室诊断实验室诊断一般指标：一般指标：病人血液白细胞数显著增高病人血液白细胞数显著增高 典型病例脑脊液（典型病例脑脊液（CSF）的外观混浊如米汤的外观混浊如米汤 样甚或脓样，其中白细胞数增多，可达每升样甚或脓样，其中白细胞数增多，可达每升 数亿。数亿。特异性诊断：特异性诊断：分离培养出分离培养出Nm 凝集实验、凝集实验、ELISA检测到检测到Nm 群特异性多糖群特异性多糖 抗原抗原 PCR 检测到检测到Nm 的的DNA 特异片段特异片段 病人恢复期血清抗体效价较急性期呈病人恢复期血清抗体效价较急性期呈4倍或倍或4倍以上升高倍以
6、上升高二二.当前流脑流行特征当前流脑流行特征 1.流脑发病处于较低水平，已无明显的周期流脑发病处于较低水平，已无明显的周期性。但病死率仍维持在较高水平，且在逐性。但病死率仍维持在较高水平，且在逐步上升。步上升。我国是流脑高发的国家之一，使用疫苗前一般非流行年全国发病率为3/10万10/10万；小流行年为30/10万50/10万；大流行年可高达100/10万500/10万。如1967年文化大革命期间，由于大串联，人员流动频繁而致大流行，发病率高达403/10万。使用流脑疫苗后我国的发病明显下降,19962010年全国流脑的报告发病率均在0.5/10万以下。2.流行菌群变迁流行菌群变迁 长期以来我
7、国的流行菌群一直以A群为主，B、C群有散发病例报告。由于A群流脑疫苗的广泛使用，使其发病率大幅度下降。近20年来非A群Nm致病菌检出增多，并出现由C群所致的流行。近几年，发现C群Nm引起的病例增加到26个省份,安徽、江西等省的病例以C群为主。不少省份出现由C群Nm引起的聚集性病例或暴发。我国流脑流行菌群的变迁我国流脑流行菌群的变迁年份A群其他1975197996.93.11984198989.810.21990以后61.738.3各省送检流脑病例分离各省送检流脑病例分离Nm菌株情况菌株情况2008-2009年各监测省检出流脑病例菌株构成年各监测省检出流脑病例菌株构成安徽、江西两省流脑病例实验室
8、监测结果安徽、江西两省流脑病例实验室监测结果省份监测时间A群所占比例C群所占比例未定型所占比例安徽2004/2005 15.91%81.82%2.27%江西20054.55%77.27%18.18%3.发病年龄后移发病年龄后移 疫苗使用前，由于母亲抗体仅可保护婴儿在出生后头几个月免受Nm感染，6月-2岁婴儿发病率较高；疫苗使用后，发病年龄后移。近年来，15岁人群的发病率达40%左右。2005/2006、2006/2007年度全国流脑病例中15岁人群的病例分别占42.15%、39.17%。安徽省2000-2007年,15岁病例构成从78.94%下降到17.20%4.耐药菌株增多耐药菌株增多 国家
9、流脑实验室对2005-2006年度各省送检Nm病人菌株（16株A群33株C群）药敏检测显示A群和C群菌株均对阿奇霉素、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、利福平、氨 苄 西 林 1 0 0%敏 感，对 青 霉 素 中 介 敏 感，对SMZ.co100%耐药；A群对四环素、左氧氟沙星100%耐药，C群对四环素、左氧氟沙星、环丙沙星不同程度耐药。对2008-2009年度各省送检Nm菌株检测结果表明除1株Y群对利福平耐药外，其他菌株均对阿奇霉素、米洛环素、利福平敏感，建议作为预防流脑的首选药物。5.流行季节高峰依然存在流行季节高峰依然存在 流脑的流行季节性非常强，尽管广泛使用疫苗，但流行高峰季节依然存在，仍
10、主要发生在冬春季。6.C群流脑的流行病学特点群流脑的流行病学特点易传播、病死率高易传播、病死率高 由于由于C群原来并非优势菌株，人群普遍易感，群原来并非优势菌株，人群普遍易感，可在发病后可在发病后24小时内死亡。小时内死亡。20042005年安徽芜湖C群流脑死亡病例病情进展迅速,从发病至死亡平均时间为21h,最短的仅5.5h，病死率为22.73%。2004年1月28日至3月27日,东阳市共发生流脑12例,死亡4例,病死率为33.33%。自2004年12月20日2005年1月28日，在安徽芜湖、合肥等地的个别学校先后暴发流脑疫情，报告61例C群流脑，8人死亡，病死率13.1%。2004/2005
11、年度安徽省共报告流脑235例，死亡19例，病死率8.09%。其中14例死于发病后48小时之内，占死亡病例的73.68%。C群流脑高发年龄大于其他群群流脑高发年龄大于其他群 安徽省20042005年度流脑病例：1318岁、712岁病例数分别占总病例数的42.6%和16.6%。芜湖市 2004-2005年C群流脑个案调查分析，C群流脑发病以13-17的中学生为主,占68.18%。三三.冻干冻干A群群C群脑膜炎群脑膜炎 球菌结合疫苗介绍球菌结合疫苗介绍 冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗采用国内通用的A群和C群脑膜炎球菌作为疫苗生产菌株，分别进行培养。灭活后进行多糖的提取，经过与蛋白载体结合、超滤、分子
12、筛凝胶层析纯化后，将A群脑膜炎球菌结合多糖和C群脑膜炎球菌结合多糖按比例配制后冻干成结合疫苗。1.规格规格 本品规格为每西林瓶（一人份）含A群结合多糖不少于10ug,C群结合多糖不少于10ug,乳糖3.0-5.0mg。2.用法与剂量用法与剂量 （1）启开疫苗瓶后按瓶签或盒签标示量，加入所附疫苗注射稀释液溶解，摇匀立即使用。（2）将上臂外侧三角肌附着处消毒后，肌肉注射20ug（0.5ml）。（3）初次免疫儿童年龄从6月龄开始，2岁以下基础免疫接种2针，每针间隔1月。年龄在2岁以上的儿童接种1针；次年加强按各地的具体情况而定，通常为加强一次。接种应于流脑流行季节前完成。3.免疫原性和安全性免疫原性
13、和安全性 安全性评价安全性评价 接种一针冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗后在72小时系统观察期内总发热率为1.25%，其中中、强反应率为0.71%;局部弱反应率为0.54，没有出现中、强反应。对照组在系统观察期内总发热率为3.93%，其中中、强反应率为0.71%、1.79%；局部反应率为1.43%。表明冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗是安全的。（闫绍宏2009年报告A+C多糖疫苗全身反应发生率2.64%,局部反应发生率1.32%）免疫原性评价免疫原性评价阳转率阳转率项目 分 组人数阳转数阳转率(%)P值免后A群抗体阳转率婴儿组实验疫苗 105 10297.14 0.000Hib结合苗 50 714
14、.00儿童组实验疫苗 212 20697.17 1.000A+C多糖苗 97 9496.91免后C群抗体阳转率婴儿组实验疫苗 105 10297.14 0.000Hib结合苗 50 816.00儿童组实验疫苗 212 20797.64 1.000A+C多糖苗 97 9597.94免疫原性评价免疫原性评价GMTGMT项目 分 组人数免前GMT免后GMT 增长倍数免后A群GMT婴儿组实验疫苗105 2.1938 705.5048 321.5903Hib结合苗 50 2.0000 3.3014 1.6507儿童组实验疫苗212 5.4388 465.6933 85.6243A+C多糖苗 97 5.4
15、001 233.2921 43.2014免后C群GMT婴儿组实验疫苗105 2.4866 588.1661 236.5343Hib结合苗 50 2.0850 3.5801 1.7171儿童组实验疫苗212 2.3626 1000.9214 423.6538A+C多糖苗 97 2.4255 530.6400 218.77554.禁忌禁忌 有下列情况者，不得使用本疫苗。（1）癫痫、抽风、脑部疾患及有过敏史者。（2）肾脏病、心脏病、活动性结核 （3）急性传染病及发热者。（4）对破伤风类毒素过敏者。5.副反应与处理副反应与处理 本疫苗反应轻微，偶有短暂低热，局部稍有压痛感，可自行缓解。常见的一般反应是
16、注射部位红晕和轻微疼痛1-2天。6.注意事项注意事项 （1）使用前应检查西林瓶，如西林瓶有裂纹、瓶塞松动或瓶内有异物者，不得使用。（2）每一西林瓶制品溶解后，应按规定人份（剂量）一次用完，不得分多次使用。（3）应备1：1000肾上腺素，供发生休克时备用。7.保存、运输及使用期限保存、运输及使用期限 于2-8oC避光保存和运输。在标明的失效期前使用。8.接种对象接种对象 1、定点接种和常规接种：6个月-15周岁儿童。2、应急接种：当出现以村、居委会、学校或其他集体单位，7天内发现2例或2例以上流脑病例；或在1个乡镇14天内发现3例或3例以上流脑病例；或在1个县1个月内发现5例或5例以上流脑病例疫
17、情时，视为聚集性病例疫情。当发生聚集性病例或暴发疫情时，应采取应急接种措施。此时可扩大年龄组进接种。如果病人病原检测结果为C 群，使用AC 群脑膜炎结合疫苗；如果无菌群检测结果，首选A群C 群脑膜炎结合疫苗；如果病人病原检测结果仅为A 群，可使用A 群流脑疫苗，也可使用AC 群脑膜炎结合疫苗，但建议使用A群C 群脑膜炎结合疫苗。四四.冻干冻干A群群C群脑膜炎球群脑膜炎球 菌结合疫苗的优势菌结合疫苗的优势1.与与A+C多糖疫苗免疫学比较多糖疫苗免疫学比较特性多糖疫苗结合疫苗T细胞依赖性否是应答类型体液免疫体液/细胞免疫诱生的Ig类型IgM 各类Ig诱导免疫耐受易难免疫记忆不形成形成再次免疫应答不
18、产生产生接种对象2岁以上6个月以上2.与同类产品比较与同类产品比较 免疫效果好免疫效果好具有很好的免疫原性，阳转率达具有很好的免疫原性，阳转率达97%以上，以上，GMT可达可达1：1000以上。以上。免疫针次少免疫针次少,6个月至个月至2岁仅需接种岁仅需接种2针次。针次。安全性高安全性高首家冻干剂型，性能稳定首家冻干剂型，性能稳定.。全身和局部反应均较低。全身和局部反应均较低。首家能适应首家能适应6个月个月.到到2周岁低龄儿童接种的周岁低龄儿童接种的A+C流脑流脑结合疫苗。结合疫苗。服务完善服务完善带有接种卡带有接种卡。（从完成免疫接种程序。（从完成免疫接种程序31天到天到1125天发病赔偿四
19、千元、死天发病赔偿四千元、死亡赔偿四万元人民币）。亡赔偿四万元人民币）。实行电子监管码监管，能够查出每支疫苗的销售地。实行电子监管码监管，能够查出每支疫苗的销售地。及时配合疾控部门处理异常反应。及时配合疾控部门处理异常反应。五五.接种接种A群群C脑膜炎球脑膜炎球菌结合疫苗的必要性菌结合疫苗的必要性1.后遗症严重、病死率高后遗症严重、病死率高 10-20%的存活者有肢体瘫痪、癫痫、智力障碍、脑积水、动眼神经麻痹、耳聋、失明等后遗症。由于耐药菌株不断增加、范围不断扩大，以及菌群变迁的影响，给临床治疗增加了难度。流脑的病死率自2003年以来逐年上升。2006/2007流行年度全国流脑病死率为10.1
20、%。小于5岁儿童病死率24.3%，其中小于1岁婴儿病死率最高，达30.3%。2007年以来全国流脑病死率均在10%以上。2.时有爆发时有爆发 随着流脑疫苗接种率不断提高，流脑的爆发流行已得到较好控制。但即使在发病率比较低的2009年，全国仍报告了19起聚集性疫情。例如2009年3月新疆一所学校发病14例，死亡1例。3.C群所占比例越来越大，人群对群所占比例越来越大，人群对C群普遍易感群普遍易感 截止2009年，全国已有26个省检出C群流脑菌株。安徽等省已转变成以C群流脑病例为主；健康带菌者及密切接触者中检出C群菌株也在增加，有超过B、A群的趋势；健康人群中C群的抗体阳性率明显低于A群。因此，控
21、制C群流脑的发生与流行已成为目前防控流脑的重点方向。中国知网检索2007-2009年国内报告人群C群流脑抗体阳性率（%）单位单位报告年份报告年份监测人群监测人群阳性率阳性率单位单位报告年份报告年份监测人群监测人群阳性率阳性率成都成都2007年健康人群 5.36潍坊潍坊2008年健康人群11.73广东广东2007年健康人群23.7乌鲁乌鲁2008年健康人群13.33山西山西2008年健康人群10.34十堰十堰2008年健康人群13.21宁夏宁夏2008年健康人群39.08东阳东阳2008年3-15岁83.53海南海南2008年健康人群28.85广西广西2009年健康人群21.72昆山昆山2008
22、年健康人群53.01南京南京2009年2-4岁18.5深圳深圳2008年健康人群57.1来宾C群流脑爆发对人群抗体水平的影响组别C群抗体阳性率（%）A群抗体阳性率（%）疫点人群60.5385.53非疫点A组25.5886.05非疫点B组34.4381.974.发病年龄后移应重视大年龄组的发病年龄后移应重视大年龄组的接种接种 近年来流脑发病年龄明显后移，15岁人群的发病构成达40%左右。2005-2009年全国流脑病例中15岁人群的病例占36.45至42.15%之间。造成发病年龄后移主要原因：一是由于人群当前对C群普遍易感，大年龄组人群暴露机会更多；二是由于多糖疫苗保护期短，通过接种多糖疫苗而获
23、得的免疫力会逐步消失而再次成为易感者。因此要重视大年龄组人群的接种，遏制其发病率上升的势头。5.弥补扩大国家免疫规划程序的不足弥补扩大国家免疫规划程序的不足 两周岁以下的高危人群扩免程序未安排两周岁以下的高危人群扩免程序未安排C群流群流脑疫苗的接种。脑疫苗的接种。扩大国家免疫规划使用的流脑疫苗不论是单扩大国家免疫规划使用的流脑疫苗不论是单价价A群或双价群或双价A+C均为多糖疫苗。多糖疫苗属均为多糖疫苗。多糖疫苗属T细胞非依赖抗原，不能形成免疫记忆反应，细胞非依赖抗原，不能形成免疫记忆反应，免疫持续时间短。而接种冻干免疫持续时间短。而接种冻干A群群C脑膜炎球脑膜炎球菌结合疫苗可以使接种对象得到长
24、期保护。菌结合疫苗可以使接种对象得到长期保护。A群群C群群脑膜炎球菌脑膜炎球菌结合疫苗填补结合疫苗填补了了2岁以下儿童无岁以下儿童无C群流脑疫苗接种的空群流脑疫苗接种的空白，对预防婴幼儿流脑具有重要作用。白，对预防婴幼儿流脑具有重要作用。因此在把因此在把A群流脑多糖疫苗和群流脑多糖疫苗和A+C流脑流脑多糖疫苗纳入扩免实施的初期开展冻干多糖疫苗纳入扩免实施的初期开展冻干A群群C脑膜炎球菌结合疫苗接种是对国家脑膜炎球菌结合疫苗接种是对国家扩免计划的有益补充，是建立免疫屏障扩免计划的有益补充，是建立免疫屏障控制流脑的必要手段。控制流脑的必要手段。6.专家意见专家意见刁连东，中国疫苗与免疫2009年第2期 关用使用脑膜炎球菌疫苗的建议用A+C群MCV替代MPV。理由如下：1.多糖疫苗对婴幼儿免疫效果较差。2.小于2岁的儿童是感染流脑危险的主要群体。3.C脑膜炎奈瑟菌引起的流脑在我国部分地区已造成流行 。4.MCV可以解决婴幼儿预防接种。5.C群MCV在国际上已广泛使用并取得明显效益。6.A+C群MCV可与其他儿童期的疫苗同时接种 。关于结合疫苗与多糖疫苗的免疫程序替代
