1、利格列汀药学特点利格列汀药学特点TRA-15-13糖尿病治疗药物发展史糖尿病治疗药物发展史http:/www.diabetes.org/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html8 80 03 35 51010192019209 97 76 64 42 21 119501950196019601970197019801980199019902000200020102010动物胰岛素动物胰岛素磺脲类磺脲类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类双胍类双胍类人胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物人胰岛素类似物-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂
2、GLP-1受体激动剂受体激动剂 DPP-4抑制剂抑制剂SGLT2抑抑制剂制剂TRA-15-132 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Diabetologia.1986 Jan;29(1):46-52.020406080020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*0306090120150180时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰岛素(mU/L)TRA-15-13基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足弥补了现有降糖治疗的不足DeFronzo RA.Dia
3、betes.2009;58:773-795 神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少高血糖高血糖葡萄糖生成增加胰岛素分泌减少胰高糖素分泌增加脂解作用加强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱2型糖尿病的发病机制：胰岛素及其类似物磺脲类和格列奈类SGLT2抑制剂噻唑烷二酮类双胍类溴隐亭噻唑烷二酮类、双胍类尚无上市药物DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂TRA-15-13DPP-4DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用Biochem Pharmacol.2012 Apr 1;83(7):823-32胰腺活性活性GLP-1(7-36)肠道非活性非活性GLP-1(9-36)DPP-
4、4抑制剂增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用减少肝糖释放改善整体血糖控制DPP-4 b-细胞a-细胞从氨基端切除2个氨基酸食物摄取葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制TRA-15-13GLP-1血浆半衰期(t)=1.52 minGlu Gly Thr PheThr Ser AspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIle Ala Trp Leu Val Lys Gly AlaHis AlaDPP-4DPP-4水解GLP-1DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解
5、下二肽，并在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。DPP-4DPP-4抑制剂的作用机理抑制剂的作用机理TRA-15-13目前已在中国上市的目前已在中国上市的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀（捷诺维）维格列汀（佳维乐）沙格列汀（安立泽）利格利汀（欧唐宁）阿格列汀（尼欣那）基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识TRA-15-13高亲和力高亲和力作用持久作用持久高选择性高选择性牢牢固的结合力固的结合力强效强效DPP-4i 如何满足这些要求？Source:US prescribing information每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特
6、点TRA-15-13利格列汀是一种新型利格列汀是一种新型DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀非拟肽类非拟肽类DPP-4 DPP-4 抑制剂直接与抑制剂直接与DPP-4DPP-4的活的活性位点结合，精准发挥抑制作用性位点结合，精准发挥抑制作用 拟肽类拟肽类1 1 DPP-4 DPP-4抑制剂抑制剂N NN NN NN NN NN NN NNHNH2 2O OO ON NN NN NN NO OF FF FF FF FF FF FNHNH2 2NHNH2 2O OHOHON NN NOHOHN NH HN NO ON N非拟肽类非拟肽类1
7、 1 DPP-4 DPP-4抑制剂抑制剂1.模拟DPP-4酶二肽侧链结构Source:Adapted from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.代表肽样结构20112011年年8 8月月欧洲获批欧洲获批20112011年年5 5月月美国获批美国获批20132013年年3 3月中国获月中国获批批阿格列汀阿格列汀ONNNNNO黄嘌呤骨架黄嘌呤骨架氨基哌啶氨基哌啶TRA-15-13500,000个候选分子筛选出 利格列利格列汀分子汀分子筛筛选和加工过程选和加工过程分子DPP-4 IC50(nM)239005a28005b5805c2006826ac
8、356bc886ad2846ae566af5(R)-6af6(S)-6af3(R)-6ag4(S)-6ag2(R)-6bf4(S)-6af9(R)-6bh8(R)-6bi1(R)-6bj311Adapted from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718TRA-15-13利格列汀与利格列汀与DPP-4DPP-4精准结合，选择性高精准结合，选择性高 基于利格列汀和DPP-4酶的分子结构，利格列汀可与酶活性中心完美契合Source:Adapted from Eckhardt M,et al.J Med Chem.2007;50:6450-6453.锁锁
9、“锁匙”原理支持与DPP-4酶的高亲和力钥钥匙匙TRA-15-13QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀 100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550维格列汀 100,00027032沙格列汀 50,00039077 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2 利格列汀利格列汀对对DPP-4DPP-4的的选择性高选择性高 相较于相较于DPP-2,8,9DPP-2,8,91.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:13351
10、343.2.Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344.Modified from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.1TRA-15-13抑制抑制DPP-8DPP-8、DPP-9DPP-9与免疫毒性相关与免疫毒性相关DPP-8DPP-8和和DPP-9DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等贫血、脾大和多器官病理改变等Lankas G,Leiting B,Roy R,Eiermann G,Bec
11、oni M,et al.(2005)Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes-Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9.Diabetes 54:29882994 在大鼠在大鼠(10,30,100 mg/kg/d(10,30,100 mg/kg/d治疗治疗2 2周周)和狗和狗(单一剂量单一剂量10mg/kg)10mg/kg)中选中选择性抑制剂的毒性反应的研究择性抑制剂的毒性反应的研究 物种物种毒性
12、反应毒性反应DPP-8/9选择性选择性(mg/kg)大鼠大鼠脱发脱发100(5/10)血小板减少血小板减少30(3/10)贫血贫血无无网织红细胞减少网织红细胞减少30(2/10)脾大脾大10(4/10)死亡率死亡率100(2/10)狗狗腹泻腹泻10(3/3)TRA-15-13DPP-4 DPP-4 活性活性%与对照相比的活性百分比与对照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M0 02020404060608080100100120120-1212-1010-8 8-6 6利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀利格列汀在利格列汀在同类药
13、物中对同类药物中对DPP-4DPP-4抑制抑制效力效力最最强强Thomas et al,J Pharmacol Exp Ther.2008;325(1):17582 IC50 nM mean利格列汀利格列汀1 1西格列汀西格列汀1919阿格列汀阿格列汀2424沙格列汀沙格列汀5050维格列汀维格列汀6262IC50=half maximal inhibitory concentration 50%最大抑制浓度最大抑制浓度 利格列汀具有利格列汀具有最小最小剂量浓度剂量浓度达到同等的半大达到同等的半大抑制浓度抑制浓度TRA-15-13Source:Thomas L,et al.J Pharmaco
14、l Exp Ther.2008;325:175182.不同时间点的koff 率05,00015,00010,00020,000时间(s)利格列汀koff=0.00003 s-1维格列汀koff=0.00021 s-1稀释度增加稀释度增加几乎与几乎与DPP-4完全解离完全解离与与DPP-4的较的较低程度的解离低程度的解离(V对照-V抑制剂)/V 对照均值+SEM1.00.80.60.40.20.0利格列汀与利格列汀与DPP-4DPP-4酶的解离慢酶的解离慢TRA-15-13维格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmo
15、l）Source:Schernthaner G.et al.Diabetes Obes Metab.2012；14：470478较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。TRA-15-13利格列汀被快速吸收并利格列汀被快速吸收并在在3 3小时内达到最大的小时内达到最大的DPP-4DPP-4 抑制作用抑制作用 单剂量单剂量的的10mg10mg利格列汀利格列汀已经已经能提供能提供24
16、24小时小时 80%80%的的DPP-4DPP-4 抑制作用抑制作用利格列汀提供利格列汀提供长达长达2424小时持续的小时持续的DPPDPP-4 4抑制作用抑制作用Heise et al.,Diabetes Obes Metab.2009;11(8):78694DPP4DPP4 抑制率抑制率第第1 1天天第第1212天天给药后的时间给药后的时间(小时小时)2 2型糖尿病型糖尿病TRA-15-13利格列汀利格列汀5mg5mg是理想剂量方案是理想剂量方案血浆DPP-4抑制和利格列汀血浆浓度的联系DPP-4抑制(%)利格列汀血浆浓度（nmol/L）0.11101000204060801002.5 m
17、g5 mg注释：利格列汀2.5mg、5mg和10-mg剂量方案的血浆药物浓度范围为利格列汀口服给药达稳态（第12天）时的血浆浓度的算术平均值。Source:Modified from Heise T,et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:786794.10 mg利格列汀剂量利格列汀剂量TRA-15-13利格列汀可增加利格列汀可增加T2DMT2DM餐后活性餐后活性GLP-1GLP-1的水平的水平4.413.905101520系列系列1第0天活性活性GLP-1(pmol/L)3.2倍倍第29天利格列利格列汀汀 5 mg,n=15胰腺胰腺葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖
18、性胰高血糖素抑制GLP-1水平增高水平增高细胞细胞细胞细胞+1.Mean plasma levels of active GLP-1 measured 30 min after a meal tolerance test.Source:Forst T,et al.Diabetes Obes Metab.2011;13:542 550.利格列汀葡萄糖依赖性增加活性利格列汀葡萄糖依赖性增加活性GLP-1GLP-1降低胰高血糖素水平降低胰高血糖素水平为期为期28天治疗后，糖耐量试验后的活性天治疗后，糖耐量试验后的活性GLP-1水平水平不同时间点的几何均数，pmol/L0510152025015304
19、5607590105120活性活性 GLP-1平均水平平均水平 pmol/L糖耐糖耐量试验后的时间量试验后的时间,分钟安慰剂(n=34)利格列汀(n=35)为期为期28天治疗后，糖耐量试验后的活天治疗后，糖耐量试验后的活性性胰高血糖素水胰高血糖素水平平不同时间点的几何均数，pmol/L015304560759010512011010090胰高血糖素平均水平胰高血糖素平均水平 pg/mL80700糖耐量试验后的糖耐量试验后的时间时间,分钟安慰剂(n=38)利格列汀(n=39)在峰值水平，利格列汀组的活性GLP-1的水平相较安慰剂组高出3倍利格列汀组的曲线下面积相较安慰剂组减少了10%(第28天利
20、格列汀组的安慰剂调整后的相较基线水平的改变为-19 pg*h/mL2）1.Glucagon-like peptide.2.Baseline area under the curve:182 pg*h/mL.Source:Data on file(1218.37).TRA-15-13利格列汀吸收不受进食影响利格列汀吸收不受进食影响109876543210081624324048566472利格列汀（进食后）利格列汀（空腹）利格列汀的绝对生物利用度约为30%1，个体间变异度为低度至中度2。利格列汀在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药代动力学结果利格列汀利格列汀血浆浓度血浆浓度 nmol/L时间
21、（时间（hrhr）s1.中国处方信息 2.Graefe-Mody,et al.Poster No.PI-64 ASCPT Meeting 1720 March 2010,Atlanta,GA.Source:Graefe-Mody EU,et al.Clin Ther.2011;33(8):10961103.TRA-15-13利格列汀吸收和分布利格列汀吸收和分布95%与血浆蛋白相结合（主要是 DPP-4）绝对生物利用度：绝对生物利用度：30%，无论进食或空腹服用药片：服用药片：5 mg每日给药一次，与进食无关吸收：吸收：高脂饮食Cmax降低15%，AUC增加4%，无临床相关性健康受试者单次静脉注
22、射5mg利格列汀后的稳态表观分布容积约1110升，说明在组织中广泛分布。利格列汀血浆蛋白结合率呈浓度依赖，1nmol/L 时的99%降低到30nmol/L时的75%89%。肝肾功能不全患者血浆蛋白结合不受影响Carolyn F Deacon&Jens J Holst,Expert Opin.Investig.Drugs(2010)19(1):133-140TRA-15-13利格列汀代谢利格列汀代谢代谢代谢:90%原形10%（无活性）代谢产物CD1790利格列汀 氧化 CD10604 还原CD1790 12名健康志愿者平均年龄 45.5岁（3060）平均体重 81.0 kg（71102 kg）平
23、均BMI 25.90kg/（19.728.9 kg/）代谢代谢步骤步骤：CYP3A4依赖依赖14C linagliptin10mg 单剂口服一次n=614C linagliptin 5 mg静脉注射1.5小时n=6随机化随机化收集血液和大小便样本共5天，检测：血液，大小便中的Lina原形和CD1790Stefan Blech,Eva Ludwig-Schwellinger,Eva Ulrike Gra fe-Mody,Barbara Withopf,and Klaus Wagner，DRUG METABOLISM AND DISPOSITION，38:667678,2010TRA-15-13利
24、格列汀排泄利格列汀排泄1.在稳态时，请注意产品标签所描述的针对单剂给药的分析结果相加之后并不等于100%（此类分析的常见效应）；健康受试者口服 14C-利格列汀后，给药剂量中的大约85%的放射学活性在给药后4天之内经由肠肝系统（80%）或尿液（5%）进行排泄。利格列汀口服给药剂量的5 5%经肾脏排出体外利格列汀口服给药剂量的95%95%经胆汁和肠道经胆汁和肠道排出体外排泄排泄1:Stefan Blech,Eva Ludwig-Schwellinger,Eva Ulrike Gra fe-Mody,Barbara Withopf,and Klaus Wagner，DRUG METABOLISM
25、AND DISPOSITION，38:667678,2010TRA-15-13利格列汀具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，利格列汀具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积半衰期较长，但不会导致药物蓄积利格列汀利格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀分布容积，l1110115119871蛋白结合率，%70-802极低389.3终末半衰期，小时 1002.5（母药）3.1（活性代谢产物）12.423蓄积半衰期，小时12 hours3n/an/an/a注释：蛋白结合率基于剂量递增研究结果进行估计，这些研究所采用的剂量高于临床实践中所使用的剂量，由此可
26、导致结合蛋白的饱和。在使用临床剂量的情况下，蛋白结合率为 95%。1.在健康受试者中，利格列汀 5mg单剂静脉给药达稳态时的分布情况。2.主要是DPP-4.3.Retlich S,et al.J Clin Pharmacol.2010;50:873885;Scheen AJ,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12:648658.TRA-15-13利格列汀在体内广泛分布口服利格列汀口服利格列汀2mg/kg【14C】168小小时时后行全身放射后行全身放射显显影的影的结结果果 野生野生Fisher大鼠大鼠DPP-4敲除敲除Fisher大鼠大鼠Fuchs H,et al.B
27、iopharm Drug Dispos.2009;30(5):229-240.TRA-15-13“终末半衰期终末半衰期”的概念的概念利格列利格列汀给药启动汀给药启动利格列汀利格列汀蓄积半衰期为蓄积半衰期为12 hours饱和后溢出饱和后溢出DPP-4酶酶利格列利格列汀给药终止汀给药终止 终末半衰期终末半衰期 130 hours把DPP-4酶想象成为一块海绵TRA-15-13经肾脏排出的比例经肾脏排出的比例所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂抑制剂均主均主要经肾脏要经肾脏排出排出*所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均需抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂要在肾功能受损时调整剂量量无
28、需剂量调整无需剂量调整60-7160-71阿格列汀阿格列汀5 5沙格列汀沙格列汀4 4维格列汀维格列汀3 3西格列汀西格列汀2 28787利格列汀利格列汀1 1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物利格列汀具有独特的非肾排除途径利格列汀具有独特的非肾排除途径%1.利格列汀中国说明书2.西格列汀中国说明书3.维格列汀中国说明书4.沙格列汀中国说明书5.阿格列汀中国说明书TRA-15-13利格列汀是目前唯一在肾功能受损（利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RIRI）患者中也无需进行剂量）患者中也无需进行剂量调整的调整的DPP
29、-4DPP-4抑制剂抑制剂1.估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进行计算 2.缺少有关90%置信区间的信息3.n 人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。Source:Graefe-Mody U,et al.Diabetes Obes Metab.2011;13:939946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)8050 to 8030 to 50 30 80 50 to 8030 to 50 8050 to 8030 to 50 10,000-fold vs DPP-8/92）非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制
30、CYP3A4 对(P-gp)既无抑制也无诱导+治疗窗大(100-fold)+常用药之间无相互影响 经肾排泄少 游离的利格列汀清除快+肾功能损伤无需剂量调整+一种剂量/稳定疗效 游离浓度低+脱靶效应低+长达24小时有效+用药与进餐时间无关 与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1 吸收不受食物影响1.More than 84%DPP4 inhibition after 24 hours.2.Off-target DPP inhibition(i.e.,inhibition of DPP8/9)has shown severe toxicity in preclinical studies(Demuth
31、 HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344).Source:Tradjenta US prescribing information;Trajenta EU summary of product characteristics;Thomas L,et al.J Pharmacol Exp Ther.2008;325:175182;Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718;Scherntharner,et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:470478.TRA-15-13DIA-3-20150115-002Internal use onlyTRA-15-13
