1、细菌耐药与临床对策研细菌耐药与临床对策研（优选）细菌耐药与临床对策研（优选）细菌耐药与临床对策研Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNa
2、lidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins&cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStrept
3、omycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicoln青霉素类n头孢菌素类n非典型-内酰胺类 头霉素类，单环类，氧头孢烯类 碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂n氨基糖苷类n大环内酯类n四环素类n喹诺酮类n糖肽类n抗厌氧菌药n抗真菌药-内酰胺类（一）青霉素类抗生素（一）青霉素类抗生素(1)(1)青霉素G 窄谱抗生素，主要用于 1.G+球菌感染肺炎链球菌、葡萄球菌、溶血性 链球菌、草绿色链球菌、肠球菌。2.G+杆菌感染白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、李斯特菌、产气荚膜杆菌等。3.G球菌感染脑膜炎双球菌、淋球
4、菌。4.螺旋体感染梅毒、钩体病。5.放线菌感染。（一）青霉素类抗生素（一）青霉素类抗生素(2)(2)半合成青霉素 1 耐酶青霉素适用于产青霉素酶的葡萄球菌。主要有苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林。2 广谱青霉素对G及G+菌都有杀菌作用，不耐酶，主要有 氨苄西林（肠球菌、流感杆菌脑膜炎的首选药物）；阿莫西林（口腔、颌面部感染+甲硝唑）。3 抗绿脓杆菌广谱青霉素哌拉西林、替卡西林、美洛西林。适用于敏感G杆菌引起的各部位轻中度感染。（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(1)(1)是从头孢菌素的母核7氨基头孢烷酸（7ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗菌药物。具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及内酰胺酶稳定，过敏
5、反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。根据其抗菌作用特点及临床应用不同，现可分为五代头孢菌素。（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(2)(2)n一代头孢（头孢唑啉、头孢拉定）n对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差，有一定肾毒性；n主要适用甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血链球菌和肺炎链球菌所致上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等。庆大霉素 1963年 1970年 1972年1、医院不合理用药现象严重围手术期抗菌药物应用方法设立“合理使用抗菌药物专家小组”2001;33(suppl 2):S84-S93.耐药病原体流行状况CID 2008:46(1):
6、1121-1122（二）头孢菌素类(1)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies)卡泊芬净：适用于其他药物抗真菌无效或不能耐受的念珠菌和曲菌感染。Rapid Infusion(30 min)使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物则 耐药性可能增加医院获得性肺炎HAP比阿培南(Biapenem)伏立康唑：适用于侵袭性曲霉菌及严重真菌感染不能耐受其他药物或治疗失败者。合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empi
7、ric therapy优化抗感染治疗和管理策略（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(3)(3)n二代头孢（头孢呋辛、头孢克洛等）n兼顾G+及G-菌，无显著肾毒性；n主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等G+球菌，以及敏感流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌所致呼吸道、尿路、皮肤软组织、骨关节感染，败血症和腹腔、盆腔感染（与甲硝唑合用）。（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(4)(4)n三代头孢（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮）n对G-菌作用强，G+菌作用较差，对超广谱酶（ESBLs及AmpC酶）不稳定，胆汁、脑脊液浓度高，无肾毒性；n适用于敏感G-
8、肠杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔与盆腔感染（与甲硝唑合用）、肾盂肾炎、复杂性尿路感染、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染。头孢噻肟、头孢曲松可用于链球菌等中枢神经系统感染；头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌引起的胆道感染。（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(5)(5)n四代头孢（头孢吡肟、头孢匹罗）n对细胞膜穿透性更强、-内酰胺酶稳定更强，对球菌作用增强，CSF浓度较高。n主要用于对三代耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属细菌感染（产AmpC酶株（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类(6)(6)n五代头孢（头孢吡普，头孢洛林）n对MRSA在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用
9、n同时保持了与四代头孢菌素相当的抗革兰阴性菌的活性。（三）非典型（三）非典型内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(1)(1)头霉素类氧头孢烯类单环内酰胺类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂 目前有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种，当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，其主要应用价值在于保护与其组合的药物不被内酰胺酶水解。（三）非典型（三）非典型内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(2)(2)头霉素类（头孢西丁，米诺，美唑，孟多）化学结构与头孢菌素相似，主要是在7ACA的C7上增加了一个甲氧基，使其对内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强。抗菌谱与第二代头孢菌素相同，对革兰阴性菌作用较强，对多种内酰胺酶稳定。对单纯产ESBLs的菌株敏感
10、。对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。（三）非典型（三）非典型内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(3)(3)氧头孢烯类拉氧头孢（噻吗灵)1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其对脆弱拟杆菌的作用强，对内酰胺酶极稳定。但有引起出血的危险性。单环内酰胺类氨曲南 对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基糖苷类的替代品使用。肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)PAE是指抗生素消失或其浓
11、度低于MIC以下时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病万古霉素：适用于MRSA、MRCNS感染、PRSP、耐青霉素肠球菌引起的肺炎、心内膜炎、败血症。对医生进行教育则效果更为明显耐药性(resistance,specifically local resistance)优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles）Newer aminoglycosides1998;157:531一旦出现耐药，则下降和消失很慢病人来源：社区、养老院Relative Distribution of Bacteria From Super
12、ficial to Deep Infections在早发HAP经验性治疗方案中，左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的药物之一。主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等G+球菌，以及敏感流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌所致呼吸道、尿路、皮肤软组织、骨关节感染，败血症和腹腔、盆腔感染（与甲硝唑合用）。加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播组织药物浓度注意事项药房无处方可以随意购买抗菌药物青霉素 1940年 1943年医院获得性肺炎HAP（三）非典型（三）非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(4)碳青霉烯类抗生素分类表分 类药 名第一代亚胺培南/西司他丁钠帕尼培南/倍他米隆第二代
13、美罗培南,厄他培南特点：结构改造，使之对DHP-1稳定而取消酶抑制剂单独使用第三代比阿培南(Biapenem)特点：增强了抗铜绿假单胞菌的活性（三）非典型（三）非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(4)n碳青霉烯类：抗菌谱最广、抗菌作用最强，但对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌（产金属酶）及耐甲氧西林葡萄球菌无效。n主要用于：多重耐药需氧G-杆菌（产ESBLs或AmpC酶）所致严重感染，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌所致败血症、肺部感染、复杂性尿路感染、腹腔盆腔感染等。n注意泰能易引起抽搐，不用于中枢神经系统感染；美洛培南、帕尼培南可用于年龄在3月以上的细菌性脑膜炎。（三）非典型（三）非典型-
14、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(5)(5)n-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂：主要用于产ESBLs 的对-内酰胺类耐药的细菌感染，对产AmpC酶的菌株无效。n舒巴坦制剂，对治疗多重耐药不动杆菌、产碳青霉烯酶的嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌有效。（四）氨基糖苷类抗生素（四）氨基糖苷类抗生素常用品种有链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星共同特性 主要对需氧革兰阴性菌及结核杆菌有强大抑杀作用，对某些革兰阳性菌也有良好的杀菌作用，对厌氧菌几乎没有抗菌作用。注意耳、肾毒性大，婴幼儿、老年人、孕妇及肾功能减退者避免应用，不单独治疗应用、不作预防应用、不与肾毒性药物合用。（五）大环内酯类抗生素（五）大环内酯类抗生素第一
15、代红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素。第二代阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素。酯化红霉素主要有琥乙红霉素，无味红霉素共同特性常用于需氧G+菌、G球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。注意长期应用可引起肝酶升高，酯化红霉素对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者慎用。（六）四环素类抗菌药（六）四环素类抗菌药物物n新品种有多西环素、米诺环素。n主要适用于立克次体病、支原体与衣原体感染、霍乱、鼠疫（鼠疫耶尔森菌）、布鲁菌病（与庆大或链霉素联合）n也可用于青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、梅毒、淋病、非淋病尿道炎和钩体病的治疗。n注意：8岁以下儿童、孕妇、乳妇、已有肾、肝功损害
16、者避免使用。（七）喹诺酮类抗菌药物（七）喹诺酮类抗菌药物(1)(1)第一代喹诺酮萘啶酸、吡咯酸 第二代喹诺酮:吡哌酸第三代喹诺酮按照所含氟基团的数量可分三类 （1）单氟化物诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧 （2）双氟化物洛美沙星 （3）三氟化物氟罗沙星、托氟沙星 第四代喹诺酮:莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 非（七）喹诺酮类抗菌药物（七）喹诺酮类抗菌药物(2)(2)氟喹诺酮类对多数需氧G菌具有优秀的抗菌活性。某些对G+菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星。第4代喹诺酮既保留了前三代抗G菌的活性，又明显增强了抗G+菌活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强
17、的作用，也提高了对厌氧菌的抗菌活性。可用于尿路感染、前列腺炎、扁桃体炎、中耳炎、下呼吸道感染、胆道、腹腔及盆腔感染（与甲硝唑合用）、伤寒沙门菌、志贺菌肠道感染。（七）喹诺酮类抗菌药物（七）喹诺酮类抗菌药物(3)(3)呼吸喹诺酮是指对多数呼吸道病原包括非典型病原体有很好的杀菌活性，且容易进入肺脏组织和支气管分泌物的喹诺酮类抗菌药物。美国IDSA与ATS在2007年发布的CAP指南，将呼吸喹诺酮界定为莫西沙星、吉米沙星及750mg/d剂量的左氧氟沙星。在早发HAP经验性治疗方案中，左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的药物之一。在晚发HAP经验性治疗方案中，喹诺酮类药如左氧氟沙星等可作为抗假单胞菌药物
18、，推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用。（八）多肽类抗生素（八）多肽类抗生素n万古霉素：适用于MRSA、MRCNS感染、PRSP、耐青霉素肠球菌引起的肺炎、心内膜炎、败血症。口服治疗甲硝唑无效的艰难梭菌假膜性肠炎。n替考拉宁：同上，对肠球菌作用更强，肺组织、腹水、骨关节浓度高。成人首日400-800mg，第2日起200-400mg/日静滴，肾功不全者按肌酐清除率给药。不能透过血脑屏障。n多粘菌素：毒性大，仅适用于多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等难治性G-杆菌感染。成人50万-100万单位，每日2次缓慢静滴。（九）抗厌氧菌药物（九）抗厌氧菌药物n甲硝唑、替硝唑：首选用于各种需氧菌与厌氧菌混合感
19、染，包括胆道、腹腔、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等。n林可霉素和克林霉素：适用于敏感金葡菌感染、骨髓炎、厌氧菌感染（常联合用药）。n氯霉素（常与青霉素）合用于需氧菌与厌氧菌混合感染的耳源性脑脓肿，也用于流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、肺炎链球菌脑膜炎。n头霉素类适用于G-、G+及厌氧菌轻中度混合感染。n碳青霉烯类适用于重度混合感染。（十）抗真菌药物（十）抗真菌药物(1)(1)u两性霉素B：适用于隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌、烟曲霉菌等深部真菌感染，0.5-0.7mg/kg/天，从小剂量开始1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg50mg/d，加入5%GS500ml中，加地塞米松2.5m
20、g 6-8小时避光静滴，1-3g为一疗程。不透入脑脊液，隐球菌脑膜炎鞘内注射0.1mg/次0.5mg-1mg/次，加地塞米松1-2.5mg脑脊液稀释后缓慢推注，2-3天一次。两性霉素B脂质体适用于常规制剂不能耐受者，一般20-50mg/天静滴。n5-氟胞嘧啶：适用于隐球菌、念珠菌所致全身感染，通常与两性霉素B合用。100-150mg/kg/天，分4次口服，疗程一般2-4周。隐球菌脑膜炎8周。n氟康唑：适用于白色、热带念珠菌、隐球菌、球孢子菌、等深部真菌感染。400-200mg/天，首剂加倍，疗程2周以上。n伊曲康唑：胶囊200-400mg/天适用于皮肤真菌感染；口服液200mg（2量杯或20m
21、l）每天2次口服适用于粒细胞缺乏者的经验治疗或口咽部、食道念珠菌感染；注射剂适用于肺烟曲霉菌、耐氟康唑念珠菌感染及芽生菌、组织胞浆菌感染，200mg静滴，每天2次2天，继200mg/天静滴12天，再以口服液200mg，每天2次维持。不用于尿路及中枢神经系统感染（肝内代谢，尿排MIC%药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比。Time post administration(h)不透入脑脊液，隐球菌脑膜炎鞘内注射0.联合治疗（combination therapy）抗生素轮换(Antibiotic Cycling)严重软组织感染Severe soft tissue优化药动学/药效学原则（Opt
22、imizing PK/PD principles）感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)Possible pathogens on site of infection(头孢呋辛或头孢噻肟)甲硝唑2004;24:1641-1645TMIC%n伏立康唑：适用于侵袭性曲霉菌及严重真菌感染不能耐受其他药物或治疗失败者。口服200mg q12h，体重40kg以下者100mg,q12h。静滴6mg/kg（300-400mg），q12h1天，后4mg/kg（200mg）q12h，至少7天后改口服维持。n卡泊芬净：适用于其他药物抗真菌无效或不能耐
23、受的念珠菌和曲菌感染。首日70mg，继以50mg/天1小时以上静滴（肝中毒受损者减到35mg/天）。18岁以下、孕妇不用。（十）抗真菌药物（十）抗真菌药物(3)(3)抗菌药物的开发,临床应用时间 开发开发 临床应用临床应用 抗菌药物 发现年代 临床应用年代 青霉素 1940年 1943年 链霉素 1944年 1947年 四环素 1948年 1952年 庆大霉素 1963年 1970年 红霉素 1952年 1955年 万古霉素 1956年 1972年 喹诺酮类 1962年 1980s年 头孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮 1962年 2000年 （利奈唑胺）“Close the book
24、 on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart,1969Harvard Medical School Mary Wilson,1998 在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生 抗生素 发现年代 临床应用年代 发现耐药年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 链霉素 1944年 1947年 1947年 四环素 1948年 1952年 1956年 红霉素 1952年 1955年 1956年 庆大
25、霉素 1963年 1970年 1972年 万古霉素 1956年 1972年 1987年 喹诺酮类 1962年 1980s年 1987年 头孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年（利奈唑胺）新耐药菌株的发现 年代 耐药菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 产内酰胺酶阴性菌1986年 耐氨基糖肽类肠球菌（GRE）耐万古霉素肠球菌（VRE）1990年 耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR）1992年 耐多药结核杆菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽中介的金葡菌（GISA）1997年 多重耐药肺炎球
26、菌（PRSP）1997年 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）1998年 产超广谱酶（ESBLs）/高产头孢菌素酶(AmpC）阴性菌2001年 耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和肠球菌2010年 产碳青霉烯酶阴性菌(NDM-1，KPC等）在全球范围内，在全球范围内，“ESKAPE”ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因，其中鲍曼不动杆菌等阴性菌感染的诊治也越亡的重要原因，其中鲍曼不动杆菌等阴性菌感染的诊治也越来越受到临床医生的重视来越受到临床医生的重视EnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseu
27、domonasEnterobacterfaecium(屎肠球菌屎肠球菌)aureus(金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌)pneumoniae(肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌)baumannii(鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌)aeruginosa(铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌)species(肠杆菌属肠杆菌属)XDRPDRMDR3 类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122n19401960,青霉素时代：解决了链球菌和葡
28、萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药n70年代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药n90年代万古霉素时代：阳性菌耐药问题再次出现，MRSA、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加n21世纪阴盛阳衰时代：多粘菌素/替加环素1、医院不合理用药现象严重2、对抗菌药物监管失控3、养殖业滥用抗菌药物不容忽视 细菌耐药的原因细菌耐药的原因RR 20 breaths/min培训对象：各地市卫生局管理人员、医院相关管理人员、所有拥有处方权的医务人员、药剂科GNB，肠球菌，B族链球菌，厌氧菌Time above MIC=the time that serum concentrations of free
29、 antibiotic exceed MIC,expressed as a percentage of the dosing interval抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies)合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy第一部分 抗菌药物临床应用的基本原则Antibiotic concentration五代头孢（头孢吡普，头孢洛林）这可以解释为什么部分病人在用抗菌药物治疗感染的过程中常常是刚开始有效，再继续用药就无效果的现象。-应用计算机平台成功识别抗菌
30、药物不良反应头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌引起的胆道感染。5mg脑脊液稀释后缓慢推注，2-3天一次。杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程肝功能减退时抗菌药物的应用指南（Guidelines）联合治疗（combination therapy）考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)1.医院不合理用药现象严重 表现为：（1）过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美发达国家：抗生素的使用量大致占到所有药品的10左右。（2
31、）适应症过宽或失控。将抗菌药物当作“万能药”、“保险药”，对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗。无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍。（3）经验性或臆断性用药过多。我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做细菌培养和药敏试验。（4）用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。（5）不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择抗菌药物，用药随意和盲目。2、对抗菌药物监管失控 SFDA审批药物不严及过多 药房无处方可以随意购买抗菌药物 商家推波助澜 3、养殖业滥用抗菌药物不容忽视 目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜（禽类、渔类）的促
32、生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状OECD 2000抗菌药物耐药的基
33、本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB.NEJM,1998)Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for AntimicrobialResistant Strains抗生素选择压力抗生素选择压力耐药菌的播散细菌产生耐药性机制
34、细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细菌生物被膜(BBF)耐药屏蔽(一)产生灭活酶-内酰胺酶 氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素 Antibiotic interactions with gram negative organismsAntibiotic interactions with gram negative organismspenicillin binding proteinspenicillin binding proteinsOmpFOmpFOmpCOmpC C
35、ephalosporinsCephalosporins slower diffusion due toslower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges ImipenemImipenem Rapid diffusion due to small sizeRapid diffusion due to small sizeand zwitterionic and zwitterionic+/-charge)+/-charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPB1bPB1bBeta Lactam
36、ases(hydrolyzing enzymes)CBD/RR(二)靶位改变药 物耐 药 机 理-内酰胺类大环内酯和林可霉素类喹诺酮类氨基糖甙类碘胺类TMPPBPs亲和力下降或产生PBP2a核糖体50S亚基的23S RNA片段受影响DNA旋转酶A亚单位改变核糖体30S亚基改变生成新的二氢叶酸合成酶生成新的二氢叶酸还原酶（三）摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。(五五)生物被膜生物被膜 生物被膜(
37、bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适应自然环境，在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成慢性感染的主要原因之一。细菌菌膜结构示意图 细菌菌膜结构示意图细菌菌膜结构示意图细菌生物被膜细菌生物被膜形成具有以下一些特性 1）易在坏死组织以及体内医疗装置等上形成；）易在坏死组织以及体内医疗装置等上形成；2）也能在活组织上形成如心内膜炎；）也能在活组织上形成如心内膜炎；3）生物被膜形成速度缓慢，因而由形成速度缓慢，因而由细菌
38、生物被膜引起的感染其出现引起的感染其出现明显症状的时间较长，但一当包裹在明显症状的时间较长，但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌大量内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的释放，则可以引起急性感染，这时的细菌生物被膜可以认为是急可以认为是急性感染的病灶；性感染的病灶；4）形成）形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌，反而可能引起周内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏。围免疫系统的破坏。寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 新药新药越来越少越来越少限制畜牧业使用限制畜牧业使用
39、 减少减少对人类的影响对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 分级分级和分线和分线加强医院感染的控制加强医院感染的控制 减少减少耐药菌株院内传播耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance-减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力 选择抗菌药物需参照的依据之三选择抗菌药物需参照的依据之三类别革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌非典型病原体青霉素类+-头孢菌素类+O-+-大环内酯类+-O+喹喏酮类 第二代O+-第三代+O+第四代+药代动力学药代动力学PK
40、药效学药效学 PD药动药动/药效药效PK/PDPK/PDAUC、Cmax、T1/2MIC AUC/MIC TMIC TMIC 抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括n毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等n不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关n不良反应的程度可分为轻、中或重度抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则n只能预防一或二种特定病原体n只能一段时间内，不能长期使用n不用于原发疾病不能治愈或
41、缓解者n不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤n不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等n不用于应用肾上腺皮质激素 预防对象 抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素（青霉素过敏者 流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星（成人）或头孢曲松 结核病（与排菌者密切接触儿童）异烟肼 疟疾（进入疫区者）青篙素、氯喹 新生儿眼炎 四环素、红霉素 实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠疫杆菌等 四环素链霉素 菌尿症（孕妇、婴幼儿、老人等）SMZ Co、喹诺酮、阿莫西林抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染综合病症或易发感染 预防用药指征预防用药指征 昏迷昏迷1 1、体温体温
42、38382 2、周围血象周围血象WBC12WBC1210109 9/L/L，N80%N80%3 3、呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4 4、有多器官功能衰竭有多器官功能衰竭5 5、糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒6 6、心肺复苏后心肺复苏后 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 中性粒细胞中性粒细胞1110109 9/L/L 重症肝炎重症肝炎1 1、肝性脑病、肝性脑病2 2、重度腹水、重度腹水3 3、使用激素、使用激素 上呼吸道感染患者上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：病毒感染并伴有下述一项者：1 1、疑有继发细菌感染、疑有继发细菌感染2 2、年龄、年龄3606
43、0岁岁3 3、周围血象、周围血象WBC10WBC1010109 9/L,N80%/L,N80%Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep InfectionsGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficial infectionDeep infectionNichols RL,et al.Clin Infect Dis.2001;33(suppl 2):S84-S93.类手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严类手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅
44、、心血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）重者（如开颅、心血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）类手术病人有高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类手术病人有高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类手术使用人工材料或人工装置的手术类手术使用人工材料或人工装置的手术预防性应用抗菌药物的适应证 类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物严重污染的严重污染的类切口及类切口及类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防于预防4类（清洁类（清洁-污染）切口及部分污染）切口及部分类（污染）切口手术，主要是类（污染）切口手术，主要是
45、进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术首剂用药时机极为关键 n应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90)在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药，2030 min滴完常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次 围手术期抗菌药物应用方法 围手术期抗菌药物应用方法抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4 4小时，总的小时，总的预防用药时间不超过预防用药时间不超过2424小时，个别情况可延长至小时，个别情
46、况可延长至4848小时。手术时间较短小时。手术时间较短(2(MIC和和AUCMIC主要参数主要参数 TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性 TMIC%TMIC%药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比。杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45倍MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为%TMIC.TMIC 时间浓度曲线下面积与MIC的比值（AUC/MIC）AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值，一般以24小时AUC与MIC的比值表示，即AUC24/MIC。浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加
47、。主要参数为AUC/MIC或Cmax/MIC。AUC/MIC0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Area under the concentrationtime curve 抗生素后效应（Postantibiotic tffect,PAE）PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。不同的菌种和不同的抗生素所产生的PAE时间是不同的。如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为12小时，对革兰阴性杆菌的PAE为26小时。抗生素浓度越高，接触时间越长，则PAE越长，如每日单次使用大剂量的氨基苷类抗生素。时间（小时）时间（
48、小时）药药物物 浓浓 度度MIC0Peak:MICPeak:MIC 氨基糖甙，氟喹诺酮，甲氨基糖甙，氟喹诺酮，甲硝唑硝唑AUC:MIC(AUIC)AUC:MIC(AUIC)大环内酯类、万古霉素大环内酯类、万古霉素抗菌药物的药动学/药效学参数TMIC 内酰胺类、利奈唑胺、克林内酰胺类、利奈唑胺、克林霉素霉素 抑菌效应抑菌效应 杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类 30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素 353540%6040%6070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类 20-30%40-50%20-30%40-50%AUCT选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(po
49、ssible pathogens on site of infection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration)/耐药性(resistance pattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)
50、肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类分类 抗微生物药抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研
