1、第十九章第十九章 肿瘤免疫肿瘤免疫 2 2 主要内容v概述v第一节 肿瘤抗原v第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制v第三节 肿瘤的免疫逃逸机制v第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 3 3 v 肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤相关分子的抗原性、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断、防治的科学。v 20世纪50年代初期，在近交系小鼠移植瘤实验中证实，甲基胆蒽（methylchoanthrene,MCA）诱发的小鼠肉瘤表达肿瘤特异性移植排斥抗原，此类抗原可诱导荷瘤小鼠产生适应性免疫应答。v l957年，Burnet提出“免疫监视”(immunosurve
2、illance)学说，认为正常机体的免疫“监视”功能可有效识别清除肿瘤细胞，若肿瘤逃逸机体的免疫监视，则会在临床上引起肿瘤的发生。概述 4 4 v Schreiber及Old等人提出了肿瘤发生发展的“免疫编辑理论”(immuno-editing)，认为在肿瘤发生、发展的过程中，肿瘤与机体免疫系统之间存在复杂的相互作用，可包括三个阶段：（1）免疫监视阶段，免疫系统对早期肿瘤进行有效识别和攻击；（2）免疫相持阶段，免疫系统对肿瘤的杀伤和肿瘤生长处于动态平衡状态；（3）免疫逃逸阶段，肿瘤借助不同机制逃避机体免疫系统的攻击。近年来，随着肿瘤相关研究的不断深入，在肿瘤相关基因、肿瘤抗原、机体抗肿瘤免疫效
3、应、肿瘤逃避机体免疫监视的机制、肿瘤相关物质的检测以及肿瘤的免疫学防治等方面取得了快速进展，促进了免疫学理论与技术在肿瘤发生机制、诊断和防治研究中的应用。概述 5 5 v 肿瘤抗原(tumor antigen)是指细胞在癌变过程中所出现的与肿瘤关联的抗原物质的总称。肿瘤抗原与肿瘤发生、发展密切相关，在诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，也是肿瘤免疫诊断和免疫治疗的靶分子。第一节 肿瘤抗原 6 6 一、肿瘤抗原产生的分子机制v 肿瘤抗原产生的分子机制极其复杂，概括起来主要有以下六个方面：（1）细胞在癌变过程中形成的癌基因相关蛋白质分子，如癌基因异常表达或致癌性病毒感染并转化细胞过程中产生的某些物
4、质；（2）由于理化因素或生物因素（如病毒等）导致的基因突变或重排使正常蛋白质分子的结构发生改变；（3）由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；（4）正常情况下处于隐蔽状态的与肿瘤关联的抗原表位暴露出来；（5）多种膜蛋白分子的异常聚集；（6）胚胎抗原或分化抗原的异常表达。第一节 肿瘤抗原 7 7 二、肿瘤抗原的分类（一）根据肿瘤抗原的特异性分类1.肿瘤特异性抗原(TSA)：只在肿瘤组织中表达而不存在于正常组织的抗原。TSA可表达于不同个体的同一组织学类型的肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原(MARA)可见于不同个体的黑色素瘤细胞上。TSA也可同时表达在不同组织学类型的肿瘤组织，如突变的ras癌基
5、因产物可表达在消化道癌、肺癌等组织，其氨基酸顺序与正常原癌基因ras表达产物不同，并能被机体免疫系统识别。2.肿瘤相关抗原(TAA)：在正常机体中有表达，但在肿瘤发生时其表达部位改变或表达量异常升高，如胚胎性抗原、某些糖蛋白等，其中胚胎抗原最常见的有甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）。第一节 肿瘤抗原 8 8（二）根据肿瘤抗原分布及表达特点分类1.突变基因编码抗原 由基因突变导致1个或数个氨基酸残基表达异常，由此形成新的表位或导致与MHC分子结合的亲和力发生改变，从而成为新抗原，如catenin、p53。2.病毒基因编码抗原 如肾癌中所发现逆转录病毒H编码的env蛋白和HOM-RCC-l、
6、14等。3.肿瘤共享抗原 可同时表达在多种肿瘤组织中，但在正常组织（除睾丸外）无表达，如MAGE家族等。4.过量表达的抗原 在肿瘤组织表达量远远高于正常组织，如galectin-9和HER2neu等。过量表达抗原可打破机体自身耐受而诱发免疫应答。第一节 肿瘤抗原 9 9 v 5.不同剪切所致变异体或融合蛋白抗原 肿瘤细胞的正常基因常出现不同mRNA剪切体，成为新的变异体或融合蛋白，可诱导机体产生应答，如Hodgkin病中的restin和LDLR/FUT。v 6.肿瘤相关的自身抗原 如HOM-MEL-2等。此类抗原在正常组织和肿瘤组织中表达量相当，但只诱导肿瘤患者产生抗体应答。v 7.组织特异性
7、分化抗原 在特定组织肿瘤中高表达，但在相应的正常组织中仅低表达，在其他正常组织或其他肿瘤中不表达，如表达于黑色素瘤的tyrosinase和MART-1/MelanA等抗原。第一节 肿瘤抗原 10 10 三、常见的人类肿瘤抗原（一）癌基因和抗癌基因突变所编码的蛋白质 v 当原癌基因活化为癌基因时，其基因突变产物表达于胞核或胞膜，成为肿瘤相关抗原，例如表达在许多肿瘤细胞表面、具有共同点突变的基因产物，以及染色体易位或内部缺失所形成的融合蛋白等。导致恶性肿瘤的最常见的基因突变有ras原癌基因和p53抑癌基因点突变。突变癌基因编码的肿瘤抗原可表达于多种类型肿瘤细胞，一般存在于细胞内。诸如EGFR突变融
8、合蛋白等表达于肿瘤细胞表面的癌基因突变蛋白可激发机体产生有效的抗瘤免疫应答，但游离于胞外的突变蛋白仅能激发机体产生有限的抗体效应。第一节 肿瘤抗原 11 11 v（二）转化病毒癌基因编码的蛋白质 v 已知EB病毒、人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、单纯疱疹病毒和乙肝病毒等分别与人类Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、宫颈癌、皮肤癌和肝细胞性肝癌相关。在这些肿瘤细胞的胞核、胞浆内和胞膜表面不仅检出由病毒基因编码的肿瘤标志物和病毒癌基因所编码、可影响宿主基因组转录的新蛋白，还检出病毒启动子如乙型肝炎病毒C启动子、LTR启动子、CMV启动子、SV40启动子等。此类抗原具
9、有病毒特异性，但无种属或器官特异性，可介导MHC类分子限制性的特异性CTL效应。第一节 肿瘤抗原 12 12（三）异常表达的自身成分 1.组织特异性抗原：组织特异性抗原或分化抗原是特定组织细胞在正常分化、成熟某一阶段的特征性标志。由于这些抗原是正常细胞组分，故不能刺激机体产生免疫应答，但可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志。如各种类型细胞分化抗原均可作为白血病分型标志。2.胚胎抗原：正常情况下，胚胎抗原仅表达于发育中的胚胎组织，出生后在成熟组织中几乎不表达。目前研究最为深入的胚胎抗原有甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)等。一般情况下，宿主已耐受胚胎抗原，故不对其产生免疫应答。胚胎
10、性抗原对异种动物具有强免疫原性，可借此制备抗体，用于临床诊断。第一节 肿瘤抗原 13 13（四）共同肿瘤抗原（shared or common neoantigen)v 在不同个体中，由相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原，这些抗原在所诱导产生的CTL效应具有交叉反应性。体外实验显示，黑色素瘤、结肠癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等肿瘤均表达此类抗原。（五）体细胞突变产生的独特型决定簇 v 是指正常情况下表达在TCR和BCR可变区的独特型决定簇抗原异常表达在某些瘤源细胞表面。如T细胞白血病和慢性B细胞白血病的恶变细胞分别表达相同的TCR和BCR独特型决定簇，临床可作为诊断标志和治疗的
11、靶分子。第一节 肿瘤抗原 14 14 一、机体固有免疫的抗肿瘤作用（一）补体的溶细胞作用 v 通过巨噬细胞途径产生或肿瘤细胞自身分泌IL-6、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等炎症介质，经MBL途径激活补体而发挥溶解肿瘤细胞。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 15 15（二）NK细胞的杀瘤效应v NK发挥杀瘤效应时无需抗原致敏，且不受MHC限制，故被视为机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞的杀瘤效应机制：（1）通过粘附分子介导与瘤细胞直接接触而发挥杀伤效应；（2）由于某些肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达降低或缺失，细胞表面自身抗原肽发生改变，不能与NK细胞表面杀伤抑制受
12、体（KIR）结合，同时肿瘤细胞表面某些糖类配体可与NK细胞表面杀伤活化受体（KAR）结合，最终使NK细胞活化并发挥杀细胞效应；（3）通过类似于CTL的效应机制杀伤肿瘤细胞。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 16 16（三）M的杀瘤效应v M是机体发挥杀瘤效应的重要免疫细胞，其杀瘤机制包括：（1）M活化并分泌TNF、蛋白水解酶、IFN和氧自由基等细胞毒性分子，直接发挥杀瘤作用；（2）M活化并分泌IL-I等细胞因子，直接或间接杀伤肿瘤细胞；（3）通过非特异性吞噬作用杀伤肿瘤细胞；（4）借助其非特异性膜受体直接与瘤细胞结合，发挥杀瘤效应。（四）T细胞的杀瘤作用v T细胞可不受MHC限制而直接杀伤肿
13、瘤细胞，还可通过分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。v 此外，中性粒细胞和多种细胞因子也可通过其固有免疫效应而发挥抗肿瘤作用。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 17 17 二、机体适应性免疫的抗肿瘤作用（一）抗肿瘤的细胞免疫机制v T细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起到重要作用。1.CD4+T细胞：被APC摄取、加工的从瘤细胞表面脱落的肿瘤抗原，以肿瘤抗原肽-MHC类分子复合物的形式表达在APC表面，被肿瘤抗原特异性CD4+T细胞识别，后者活化并分泌多种细胞因子，参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL的活化和抗瘤效应。近年发现，体内存在一类CD4+CTL，能直接杀伤肿瘤细胞，其效应受MHC分子限制。第
14、二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 18 18 2.CD8+T细胞：CD8+T细胞是机体抗肿瘤效应的关键细胞。CD8+T细胞识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原肽-MHC类分子复合物，进而被激活并增殖分化为具有特异性杀伤活性的CTL，介导肿瘤细胞坏死或凋亡。v 此外，M、DC等APC可摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，通过激发特异性T细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 19 19（二）抗肿瘤的体液免疫机制v 免疫系统产生的抗肿瘤抗原的特异性抗体通过不同机制发挥体液免疫效应，但不是机体抗肿瘤的主要机制。1.补体溶细胞效应 特异性抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，通过经典途径激活补体而形成膜攻
15、击复合物（MAC），发挥溶解肿瘤细胞的作用，即补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）。2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）NK细胞、M和中性粒细胞表面具有R，可与抗肿瘤抗体（IgG）Fc段结合，进而发挥针对肿瘤细胞的ADCC效应。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 20 20 3.抗体的免疫调理作用：抗肿瘤抗体与吞噬细胞表面FcR 结合，进而促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合，活化补体，进而借助所产生的C3b与吞噬细胞表面CR1结合，促进吞噬。4.抗体的封闭作用：抗肿瘤抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些抗
16、原性受体而干扰肿瘤细胞的生物学行为。例如，抗肿瘤抗原P185的抗体能与瘤细胞表面P185 结合，可抑制肿瘤细胞增殖。5.抗体干扰黏附作用：某些肿瘤抗体可阻断肿瘤细胞与血管内皮细胞（或其他细胞）表面黏附分子间的相互作用，从而阻止肿瘤细胞的生长、黏附和转移。第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 21 21 一、肿瘤抗原的免疫刺激效应异常（一）肿瘤抗原的免疫原性弱：（1）肿瘤特异性抗原与正常细胞表面物质之间差异很小，有的甚至只有个别氨基酸不同，且表达量较低；（2）肿瘤细胞所表达的TAA，因在正常机体也存在，机体已形成免疫耐受；（3）在某些情况下，肿瘤抗原可发生表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统的识别和杀
17、伤，此现象被称为“抗原调变（antigen modulation）”。（二）MHC分子表达异常：某些肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达减少甚至缺失，导致其内源性抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL的活化及其杀瘤效应；某些肿瘤细胞可异常表达非经典MHC-I类分子（如HLA-G、HLA-E等），NK细胞表面KIR可识别此类分子，从而启动NK细胞抑制性信号，抑制NK细胞的杀瘤作用。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 22 22（三）肿瘤细胞表面抗原被“覆盖”或被“封闭”v 肿瘤细胞表面抗原可被某些非特异成分覆盖。例如，癌细胞可高表达唾液黏蛋白物质或肿瘤激活的凝聚系统，从而覆盖肿瘤抗原，从而减弱机体免疫细胞对
18、肿瘤细胞的识别和杀伤。v 血清中存在某些“封闭因子”（blocking factor），可封闭瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体，从而阻碍机体免疫系统对瘤细胞的识别和杀伤。这些封闭因子可能是封闭抗体，其可与肿瘤细胞膜抗原结合；也可能可溶性肿瘤抗原，可与TCR特异性结合；还可能是抗原-抗体复合物，其中抗体可与肿瘤抗原结合，而抗原可封闭淋巴细胞表面抗原识别受体。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 23 23（四）肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍v 某些肿瘤细胞表面不能表达抗原肽-MHC-I类分子复合物，某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下，这些情况均可导致肿瘤抗原加工、处理和递呈发生
19、障碍，不能有效启动免疫效应。（五）肿瘤细胞共刺激分子表达异常v 某些肿瘤细胞表面的B-7等共刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL的活化提供共刺激信号，引起CTL失能或凋亡，降低CTL的杀瘤能力。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 24 24 二、肿瘤细胞的“漏逸”v 肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未能对其识别并产生应答。一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，此现象称为肿瘤细胞“漏逸”（sneaking through）。三、肿瘤抗原诱导免疫耐受v 肿瘤细胞在宿主体内长期存在和不断生长的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化
20、阶段的特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗体后可产生免疫耐受。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 25 25 四、肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或自身抗凋亡v 活化的T细胞可高表达Fas，而某些肿瘤细胞可表达FasL，二者结合可介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡。肿瘤细胞常常高表达Bcl-2等多种癌基因产物，这些分子能抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，从而有利于瘤细胞的异常增生；瘤细胞内某些Fas信号传导分子缺陷或功能障碍，可抑制FasL-Fas结合介导的细胞凋亡，从而发挥抗凋亡作用。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 26 26 五、肿瘤特异性T细胞信号转导分子异常v 肿瘤特异性T细胞因免疫相关分子（如
21、CD3分子链、IL-2和IL-2R等）和胞内信号转导分子表达减少甚至缺失，从而阻碍其活化并发挥杀瘤效应。六、肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子v 近年发现，肿瘤细胞可分泌IL-10、TCF-、VEGF和PGE2等免疫抑制性细胞因子，可抑制机体的抗肿瘤免疫应答。第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 27 27 v 通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体、或其他肿瘤标记物，将有助于肿瘤患者的诊断及其免疫功能状态的评估。免疫治疗是肿瘤生物疗法的重要内容，是将免疫学原理和方法，应用于肿瘤的预防和治疗。肿瘤的免疫治疗分为主动免疫疗法(active immunotherapy)和被动免疫疗法(passive immu
22、notherapy)两大类，旨在提高肿瘤患者抗瘤免疫功能、改变机体免疫功能状态或打破机体针对肿瘤的免疫耐受。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主转移有抗肿瘤活性的治疗性细胞或因子，抑制肿瘤生长。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 28 28 一、肿瘤的免疫学诊断v 肿瘤的免疫学诊断主要包括肿瘤标志物的免疫学检测和肿瘤患者免疫功能的评价两个方面。肿瘤标志物是肿瘤细胞产生或与肿瘤的存在密切关联的物质，某些肿瘤标志物还可反映肿瘤发生、发展状况，对肿瘤的早期诊断、示踪肿瘤发生的部位和组织来源以及鉴别肿瘤恶性程度、监测病情及临床疗效等方面都具有重要应用意义。临床上常见的肿瘤标记物检测指标有A
23、FP、CEA、CSA、PAP、ca19-9、ca125、TPA等。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 29 29 v 肿瘤患者的免疫功能状况对肿瘤的发展、预后具有重要意义，尤其是肿瘤患者的细胞免疫水平对评价手术、化疗和放疗效果和预测肿瘤预后具有重要意义。肿瘤患者免疫功能状况的评估既可作为肿瘤辅助诊断依据，也可用于了解临床疗效和疾病转归。常用于评价肿瘤患者免疫功能的指标有T细胞及其亚群的数量和功能、巨噬细胞和NK细胞的功能状况、某些细胞因子（如TNF-、IL-2、IFN-等）的水平；对于病毒诱发的肿瘤，还可检测病毒抗体。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 30 30 二、肿瘤的免疫学治疗v
24、肿瘤免疫疗法包括主动免疫疗法和被动免疫疗法，通过使用主动或被动免疫制剂，提高患者免疫功能、改变机体免疫功能状态或打破机体针对肿瘤的免疫耐受，达到抗肿瘤目的。(一)肿瘤主动免疫疗法1.非特异性主动免疫疗法 一些非特异性的免疫刺激剂可有效提高机体抗肿瘤免疫效应。目前常用的非特异性刺激因子有卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(PV)和左旋咪唑(Levami-sole，LMS)等。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 31 31 2.特异性主动免疫疗法（1）肿瘤疫苗 目前常见的肿瘤疫苗包括灭活的自体肿瘤细胞、提取的肿瘤抗原和人工合成的肿瘤抗原肽，通过给患者免疫接种，激发患者自身抗肿瘤细胞的特异性免疫应答，
25、清除肿瘤而不损伤周围正常细胞。肿瘤疫苗还可诱发免疫记忆细胞，产生长期的免疫效应，防止肿瘤的转移和复发，是一种理想的特异性主动免疫治疗手段。目前使用的肿瘤疫苗包括灭活瘤细胞疫苗、肿瘤抗原（肽）、人工合成抗原肽疫苗、癌基因产物疫苗。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 32 32（2）抗独特型抗体疫苗 根据独特型抗独特型网络原理，以人抗肿瘤抗原抗体(Ab1)免疫动物，抗体的独特型决定簇可作为抗原表位刺激动物机体产生抗独特型抗体(Ab2)，Ab2结构与肿瘤抗原相似，可作为肿瘤抗原的内影像进行免疫接种，由此产生抗Ab2的抗体(Ab3)，具有特异性识别肿瘤抗原的能力，或介导体内的效应细胞杀伤靶细胞。目前
26、，抗独特型抗体要真正成为临床治疗手段，还需进一步探索。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 33 33（二）肿瘤的被动免疫治疗1.过继免疫疗法 过继免疫疗法(adoptive immunotherapy)是把具有抗肿瘤活性的免疫血清或免疫细胞转输到免疫功能低下的肿瘤患者，直接发挥抗肿瘤作用，达到治疗肿瘤的目的。（1）淋巴因子活化的杀伤细胞 人外周血淋巴细胞在体外经高浓度的细胞因子(主要为IL-2)诱导后发生扩增，产生一类能非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。临床实验证明，LAK与大剂量1L-2联合应用，可有效地维持LAK活性，增强机体的免疫功能，对黑色素瘤、肾
27、癌、结肠癌和淋巴瘤等具有一定疗效。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 34 34（2）肿瘤浸润性淋巴细胞 在实体瘤内或周围淋巴结中，分离到由肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一类细胞，被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。目前的研究发现，TIL对肿瘤细胞的杀伤机制，既有特异性的裂解作用，也可依赖其释放的效应分子如IL-2、穿孔素、TNF等，并通过这些效应分子进一步激活机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。（3）细胞因子 目前在抗肿瘤免疫治疗中常用的细胞因子有IL-2、IL-12、INF-和TNF等。细胞因子发挥杀瘤效应的机制主要包括：促进免疫细胞的表面分子和受体的表达和分泌；增强机体的免疫监视功能，促进
28、T、B、M细胞的抗肿瘤免疫应答；促进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤；促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的敏感性；直接破坏肿瘤细胞和促使其发生凋亡的作用，如TNF。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 35 35 v 此外，近年发现一种免疫抑制分子程序性细胞死亡蛋白1（processed death-1，PD-1），可由T/B/NK等细胞产生，其配体为PD-L1。PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合后可形成类似汽车刹车的作用，使本应攻击肿瘤细胞的免疫细胞停止工作。基于这一原理，通过单克隆抗体拮抗PD-1与PD-L1之间的结合，从而唤醒免疫细胞，保护淋巴
29、细胞的活性，通过患者自身的免疫系统来攻克癌细胞。目前已经证明这种治疗对皮肤癌、胃癌、膀胱癌等十几种晚期癌症起作用。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 36 36 v 2.抗体导向疗法 肿瘤的抗体导向疗法是指利用抗体与肿瘤抗原的特异性结合效应，将抗体偶联的治疗剂引导向肿瘤组织细胞的一种生物治疗方法。根据抗体特异性识别肿瘤抗原的特点，制备多种免疫偶联物，即以抗体为载体，与具有杀瘤作用的效应分子进行偶联，依赖抗体的特异性将效应分子送达肿瘤部位选择性杀伤肿瘤。为了避免鼠源单抗诱发的免疫效应破坏导向性偶联物的稳定性，目前正探索采用基因工程技术制备了人源单抗、嵌合抗体（鼠源性Fab段和人源性Fc段）和双
30、特异性抗体，旨在克服鼠源抗体的异源性，增强机体与免疫活性细胞结合能力，达到有效杀伤肿瘤的目的。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 37 37（1）抗体偶联物 通过化学修饰技术将抗肿瘤抗体与效应分子偶联，这些偶联物既具有特异性识别肿瘤抗原的能力，又具有效应分子杀伤肿瘤细胞的毒性，注射到肿瘤患者体内，可定向地浓聚到肿瘤部位，选择性杀伤肿瘤细胞。目前常用的抗体仍以鼠源单抗为多，效应分子主要选用毒蛋白单链、放射性核素和抗癌药物等。在人类肿瘤治疗中，对白血病和淋巴瘤有一定疗效，但因涉及人抗鼠抗体（Human anti-mouse antibodies，HAMA）反应，影响多种肿瘤治疗效果。第四节 肿瘤
31、的免疫学诊断与免疫学治疗 38 38(2）双特异性抗体 双特异性抗体(bispecific antibody，heteroconjugate antibody)是一类具有双特异性结合功能的抗体杂交分子，两价抗体中的Fab段具有不同特异性，能与两个不同的配体结合。同时抗肿瘤和抗免疫活性细胞CDl6或CD3的双特异性抗体，一方面能够激活NK细胞或T细胞作用，另一方面可以通过抗肿瘤的Fab段特异性结合肿瘤细胞发挥作用，提高局部NK细胞或T细胞浓度，增强效应分子杀伤肿瘤能力。第四节 肿瘤的免疫学诊断与免疫学治疗 39 39 肿瘤细胞表达肿瘤抗原是诱发有效肿瘤免疫应答的关键。肿瘤抗原需由MHC分子提呈，
32、并被T细胞所识别。机体通过肿瘤抗原激活CTL直接杀伤肿瘤细胞，或激活B细胞分泌抗体产生特异性免疫应答。机体抗肿瘤免疫应答以细胞免疫为主，依赖于激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞对靶细胞的直接杀伤并释放效应分子，同时也涉及抗体、补体、细胞因子和黏附分子等多种免疫分子。它们的参与和相互调节，在机体对肿瘤的杀伤中起重要作用。肿瘤细胞免疫原性低下和机体免疫功能缺陷是肿瘤逃避免疫监视的主要原因。寻找肿瘤抗原基因、确认肿瘤特异性抗原、阐明机体抗肿瘤的作用机制、发展和制备有效、广谱的肿瘤疫苗、提高肿瘤免疫治疗和基因治疗的效果，是当前肿瘤免疫学迫切需要研究和加以解决的主要问题。本章小结 40 40 思考题1.肿
33、瘤患者体内的肿瘤细胞作为一种异物，为什么没有被彻底清除？2.肿瘤的免疫导向疗法还思考题 41 41 1.Abbas AK,Lichtman AH.Cellular and Molecular Immunology,5th ed,Elsevier Pte.Ltd.2004.2.Adam JK,Odhav B,Bhoola KD.Immune responses in cancer.Pharmacol Therap,2003,99:113132.3.Smyth MJ,Cretney E,Kershaw MH,et al.Cytokines in cancer immunity and immunotherapy.Immunol Rev,2004,202:275293.4.龚非力主编.医学免疫学(P287296)，科学出版社，北京，2009年.参考文献
