1、来自来自W.H.O 的警告的警告 由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。(Reuters Health Information Sept.12,2001）抗生素疗效的评价抗生素疗效的评价 1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。?目前认为病原菌的清除率更为重要，?感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。?PK/PD更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程?根据PK/
2、PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；?防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示：大量研究显示：抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)(pharmacokinetics,PK)?抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程?人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数?Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）?T1/2?h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life
3、of drug）?AUC mg?h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）PK/PD parameters （g/mL）Cmax MIC Time above MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC BC Table 1.Antimicrobial pharmacodynamic parameters predictive of therapeutic outcome 抗菌药物药效学参数，预测治疗结果 Parameters Cmax:MIC AUC:MIC T MIC 参数 Examples 氨基糖苷类 阿奇
4、霉素 碳青霉烯类 喹诺酮类 头孢菌素类 利奈唑胺类 大环内酯类 托霉素 青霉素类 Organism kill Concentration-Concentration-Time-dependent 杀菌模式 dependent dependent 浓度依赖型 浓度依赖型 时间依赖型 Therapeutic goal Maximize exposure Maximize exposure Optimize 治疗目标 duration of exposure 8 抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数 时间依赖型 血药浓度高于MIC的时间%T MIC 浓度依赖型 峰值浓度(Cmax)/MIC A
5、UC/MIC(AUIC)浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素?对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。?这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。?但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。time Effect PK/PD Moore et al.J Infect Dis 1987;155:9399 氨基糖苷类氨基糖苷类:临床效果与Cmax/MIC 的关系 Clinical response(%)Cmax:MIC 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12
6、55 65 70 83 89 92 动物实验与临床资料显示 Cmax/MIC 10 12.5 AUC 0-24h/MIC 125 临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217?抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。?当血药浓度致病菌4-5 MIC 时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。?对该类药物应提高 TMIC 这一指标来增加临床疗效。时间依赖型
7、抗生素时间依赖型抗生素 J Chemother 1997;9(Suppl 3):3844.Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl 2):S27S41.PK/PD parameters （g/mL）MIC Time above MIC T-两次给药的间隙时间 Time above MIC T-两次给药的 间隙时间 100%40 50%疗效最好%TMIC的临界值的临界值 Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素 临界值不同 抑菌效应 杀菌效应 青霉素类 30%50%头孢菌素 3540%6070%碳青霉烯类 20-30%40
8、-50%碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC 30%增殖抑制 Bacterial stasis 50%最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100%防止耐药 Mutant prevention?比较10000例，美罗培南0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h 给药时对肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学 碳青霉烯 TMIC与疗效的关系与疗效的关系?对于-内酰胺类药物，%TMIC 的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。?青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC 的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。Cralg
9、 WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217 （g/mL）Cmax MIC Time above MIC BC?MIC升高：TMIC明显缩短 MIC对时间依赖型抗生素的影响对时间依赖型抗生素的影响 MIC对浓度依赖型抗生素的影响对浓度依赖型抗生素的影响?MIC升高：?浓度依赖型抗生素：Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低 如何将如何将PK/PD应用于临床应用于临床?252个社区获得性肺炎患者?血清 CrMIC distribution and Determining the probability of target at
10、tainment MEPM MIC distribution against 绿脓杆菌 MPEM blood concentration trend Dose 1000mg:By each dosage 什么是达标概率（Target Attainment，或，或TA%）即：治疗成功概率 临床应用价值：?结合体内药代动力学，比药敏结果更可信?评价各药物给药方案，治疗成功率?为经验性用药，合理选择抗生素，提供又一个参数 碳青霉烯类药效学指标为：达到40TMIC Vd（Volume of distribution）Log-gaussion distribution 22.002.98%TMIC=ln
11、(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MIC Custom distribution f（Fraction unbound）Unique distribution 2-5(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussion distribution 14.881.54 Kuti JL,et al:J Clin Pharmacol,43,1116-1123,2003 Dose 500mg?1000mg DI（Dosing Interval）12hr,8hr,6hr Crystal Ball 2000 蒙特卡洛模型蒙特卡洛模型?根据抗菌药物血药浓度变化和细菌
12、MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件?获得%TMIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。?无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效 Time above MIC 最大化的方法 当TMICMIC=4.4h 给药tid,TimeMIC%=55%给药bid,TimeMIC%=36.7%口服1.0g,TimeMIC=7.0h 给药tid,TimeMIC%=87.5%给药bid,TimeMIC%=58.3%90.
13、579.170.151.226.59.22.50.60.00.095.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%TMIC達成確率：TA%（Target Attainment%）500mg 2回/day1000mg 2回/dayMEPM:P.aeruginosa 500mg q12h vs 1000mg q12h Iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 月刊薬事2003.5vol.458 森田邦彦（慶応大）时间 血中浓度 MIC Time
14、above MIC 疗效指标 血药峰值 亚胺培南的血药峰值越高，其副作用(痉挛、恶心、呕吐等)也越大 衡量衡量内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物 疗效与安全性的疗效与安全性的PK/PD指标指标 B.增加每日给药次数增加每日给药次数?增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。02040608010001234567891091.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%TMIC達成確率：TA%（Tar
15、get Attainment%）500mg 3回/day1000mg 2 回/dayMEPM:P.aeruginosa 1000mg q12h vs 500mg q8h Iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 90.579.170.151.226.59.22.50.60.00.091.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%TMIC達成確率：TA%（Target
16、 Attainment%）500mg 2回/day500mg 3 回/day1000mg 2 回/dayMEPM:P.aeruginosa 500mg q12h vs 1000mg q12h vs 500mg q8h iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T MIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）Kuti,J.L.,et al.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.细菌 30%TMIC 50%TMIC 100%TMIC MEPM I
17、PM MEPM IPM MEPM IPM 大肠杆菌 100 100 100 100 100 94 肺炎克雷白氏杆菌 100 100 99 100 99 91 阴沟肠杆菌 100 100 100 100 95 71 粘质沙雷菌 99 99 99 99 97 57 鲍氏不动杆菌 83 89 79 88 31 60 铜绿假单胞菌 93 92 87 87 47 27 MEPM=美罗培南；IPM=亚胺培南 结果表明：?TA 30%、50%，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等?TA 100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。根据这一结果，为了使%T MIC最大化，并抑制耐药菌的
18、出现，应该选择TA 100%更高的美罗培南。美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h 给药时得到%TMIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）Drusano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50 Infusion time Dose 0.5g 1.0g 2g 0.5 72.5 82.5 89.4 1 76.0 85.1 91.2 2 82.6 89.1 94.4 3 87.9 93.4 96.7?2000 subject?8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC da
19、tabase?Meropenem 0.5-1-2g q8h?Maximal cell kill(TMIC 40%)C,延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 0.102468时间(h)浓度100.0 10.0 1.0 MIC?g/mL 30分钟点滴 3小时点滴 TMIC增加30 Dandekar,P.K.,et al.Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.
20、美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率%（TA%）达到TMIC 的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.5 1.0 2.0 3.0 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.2 96.8 97.8 98.4 肺炎克雷白氏杆菌 98.3 98.8 99.4 99.6 阴沟肠杆菌 98.2 98.7 99.5 99.7 粘质沙雷菌 97.3 98.0 98.5 99.3 鲍氏不动杆菌 83.1 85.8 89.9 93.7 铜绿假单胞菌 82.5 85.1 89.1 93.4 Drusano G.Unpublished.经许可使用 获得美罗培南获
21、得美罗培南%T MIC 达到达到40%的的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴(儿童20mg/kg）?甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）?肺炎克雷白氏杆菌?阴沟肠杆菌?粘质沙雷菌?鲍氏不动杆菌?铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌,美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。2g,q8h,3h点滴%TMIC MDR洋葱伯克霍尔德氏 40%0.10816243240时间(h)浓 度100 10 1 MIC=16?g/mL?g/mL Kuti,J.L.,et al.
22、Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制 健康志愿者血浆中美罗培南浓度低剂量（1.5克/天）?500mgX3次/天 250mg 负荷量 62.5mg/h（24h）Krueger et al.AAC.2005:P18811889 给 药 方 式 改 变 药 动 学 利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的疗效评价?1000mgX3次/天 500mg 负荷量 125mg/h（24h）不同给药方案健康志愿者血浆中美罗培南浓度高剂量（3克/天）Krueger et al.AAC.2005:P18811889
23、给 药 方 式 改 变 药 动 学 利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的疗效评价 TABLE 3.蒙地卡洛模型对高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的不同治疗模式对常见革兰阴性菌治疗的达标概率 Krueger et al.AAC.2005:P18811889 结 论?经验性抗菌治疗过程中，持续性点滴在临床实践中有非常好的临床价值?试验中，使用美罗培南持续点滴的治疗效果明显优于对照组 Mattoes HM,et al.Clin Ther.2004;26:11871198 给 药 方 案 改 变 药 效 学 Optimizing Antimicrobial Pharm
24、acodynamics:Dosage Strategies for Meropenem 美罗培南不同剂量给药方案的 PD达标概率 剂量 滴注 时间%TMIC 4?g/ml 40%TMIC 达到概率%绿脓杆菌 推荐应用 0.5g,q8h 30min N/A 72.5 中度感染,低MIC致病菌 0.5g,q8h 1.0g,q8h 0.5g,q6h 3h 30min 30min 43 45.8 43.9 87.9 82.5 N/A 重度感染,低中度危险绿脓杆菌 1.0g,q8h 2.0g,q8h 3h 30min N/A N/A 93.4 87.6-89.4 重度感染,高度危险致病菌 2.0g,q8
25、h 3h 73 88.8-96.7 重度感染,高度危险致病菌,高MICs N/A=not available.低MIC致病菌包括：肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血杆菌等 高度危险致病菌包括绿脓杆菌和不动杆菌属 Lomaestro BM,et al.AAC.jan 2005,p461463 给 药 方 案 改 变 药 效 学 Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation 模拟不同点滴时间的治疗达标概率 达到概率（TM
26、IC 40）致病菌 亚胺培南，0.5g,q6h(1-h 滴注）美罗培南,0.5g,q8h(3-h 滴注)美罗培南,1.0g,q8h(3-h 滴注)金葡菌 98.5 98.4 98.8 克雷白菌属 99.0 99.5 99.6 肠杆菌属 98.0 99.5 99.8 沙雷氏菌属 97.5 99.4 99.6 不动杆菌属 76.0 77.1 83.0 绿脓杆菌 73.0 79.3 86.4 Lomaestro BM,et al.AAC.jan 2005,p461 463 给 药 方 案 改 变 药 效 学 Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Ad
27、ministration Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation 对于绿脓杆菌美罗培南不同给药方案的达到概率 MIC%of isolates inhibited by:1g q8h(3 h)1g q8h(1 h)0.5g q8h(3 h)0.5g q8h(1 h)0.5g q6h(1 h)0.008 0.016 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 99.99 99.97 99.82 99.28 96.21 100 100 100 100 100 100 99.25 99.95 99.8 99.45 98.65 95.4 89.65 65.45 100 100 100 99.84 99.36 97.04 88.04 4.0 99.1 81.08 79.6 31.9 63.02 8.0 16.0 32.0 79.6 14.2 0 23.12 0 0 14.2 0 0 4.4 0 0 19.08 0 0 达到概率 86.4 79.5 79.3 67.5 76.4
