1、第六章2抗心律失常09课件第二节第二节 抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种常分为心动过速和心动过缓型两种。内源性或外源性儿茶酚胺增多，电解质紊内源性或外源性儿茶酚胺增多，电解质紊乱（高血钙、低血钾）、心肌缺血、缺氧，药乱（高血钙、低血钾）、心肌缺血、缺氧，药物中毒等，均可使自律性增高，引起心律失常。物中毒等，均可使自律性增高，引起心律失常。一、抗心律失常药物的作用机理一、抗心律
2、失常药物的作用机理 心脏电生理活动的正常节律受到很多因心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。素的影响。起搏细胞起搏细胞功能失调或房室节功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约内负于膜外约-90mV，处于极，处于极化状态。心肌细胞兴奋，发化状态。心肌细胞兴奋，发生
3、除极和复极，形成动作电生除极和复极，形成动作电位。它分为位。它分为5个时相，个时相，0相为相为除极，是除极，是Na+快速内流所致快速内流所致。1相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由K+短短暂外流所致。暂外流所致。2相平台期，缓相平台期，缓慢复极，由慢复极，由Ca2+及少量及少量Na+经慢通道内流与经慢通道内流与K+外流所致。外流所致。3相为快速复极末期，由相为快速复极末期，由K+外外流所致。流所致。0相至相至3相的时程合相的时程合为称为动作电位时间为称为动作电位时间(actionpotential duration,APD)。图图 普肯基纤维的心肌动作电位图普肯基纤维的心肌动作电位图 4相
4、为静息期相为静息期，非自，非自律细胞中膜电位维持律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张细胞则为自发性舒张期除极，是特殊期除极，是特殊Na+内流所至，其通道在内流所至，其通道在-50mV开始开放，除开始开放，除极达到阈电位就重新极达到阈电位就重新激发动作电位。激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时，细胞才对时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位刺激发生可发生扩布动作电位。自除极开始到发生可扩布的兴自除极开始到发生可扩布的兴奋这一段时间间隔即为有效不奋这一段时间间隔即为有效不应期应期(effective refractor
5、y period,ERP)，它反映快钠通它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与时间，其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程的长短变化相应，但程度可有所不同。一个度可有所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就意味着心肌不数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。快速性心律失常。降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流内流或抑制慢或抑制慢反应细胞反应细胞4相相Ca2+内流内流就能降低自律性。药就能降低自律性。药物促使物促使K外流，增大最大舒张电位，使其外流，增大最大
6、舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。较远离阈电位，也降低自律性。减少后除极与触发活动减少后除极与触发活动早后除极的发生与早后除极的发生与Ca2内流增多有关，内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效对之有效 改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而弱传导都能
7、取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返停止折返激动，激动，某些抑制某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而改变有效不应期及动作电位时程而减少折返减少折返钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制 主要是抑制主要是抑制Na+内流内流 抑制心脏细胞动作抑制心
8、脏细胞动作电位振幅及超射幅度电位振幅及超射幅度 使其传导速度减慢，使其传导速度减慢，延长有效不应期延长有效不应期抗心律失常药分类抗心律失常药分类（快速型）快速型）（Vaughan Williams）法）法 类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂 a、b、c，类：类：-肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂 类：钾通道阻滞剂类：钾通道阻滞剂 类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂二、抗心律失常药的分类二、抗心律失常药的分类分类分类典型药物典型药物作用作用I IA A、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺吡胺降低去极化最大速率，延长动作电位时间降低去极化最大速率，延长动作电位时间I IB B利多卡因
9、、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西律律降低去极化最大通量，缩短动作电位时间降低去极化最大通量，缩短动作电位时间I IC C氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，对动作电位时间无降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响影响普萘洛尔普萘洛尔抑制交感神经活性抑制交感神经活性IIIIII胺碘酮、托西溴苄胺、索胺碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔他洛尔抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程维拉帕米维拉帕米抑制钙离子缓慢内流抑制钙离子缓慢内流钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 膜稳定剂（膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs）快通道阻滞剂（快通道阻滞剂（fast chan
10、nel blocking agent）钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制 主要是抑制主要是抑制Na+内流内流 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 使其传导速度减慢，延长有效不应期使其传导速度减慢，延长有效不应期1、a类钠通道阻滞剂 抑制抑制Na+内流内流 抑制钾通道抑制钾通道 延长所有心肌细胞延长所有心肌细胞的有效不应期的有效不应期 广谱抗心律失广谱抗心律失常药常药 奎尼丁奎尼丁IA类抗心律失常药类抗心律失常药物物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物的药物 NHH OHH3C
11、ON化学名为化学名为(9S)-6-甲氧基辛可甲氧基辛可宁宁-9-醇醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收较好的吸收(大约大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液
12、，但在临床上奎尼丁的注射液使用较适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。少。NH3CONHH2CHOHH1234689NNHH2CHOHHNH3CONHH2CHOHHNNHH2CHOHH奎宁（3R:4S:8S:9R）奎尼丁（3R:4S:8S:9S）辛可宁(3R:4S:8S:9S)辛可尼定（3R:4S:8S:9R）NH3CHH OHH3C ON 双氢奎尼丁双氢奎尼丁 药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物H2N
13、NHNC2H5OC2H5HCl化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。又苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，
14、限制其在此方面的临床价值。点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达用度可达7080%。普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏，其产物为普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和肝脏中的对氨基苯甲酸和肝脏中的N-乙酰基转移酶催化生乙酰基转移酶催化生成成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于称为乙酰卡尼
15、具有抗心律失常活性，属于III类类抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差异。因此存在个体差异。普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。常。2、b类钠通道阻滞剂对对Na+内流抑制作用较弱内流抑制作用较弱 只对浦顷野纤维作用只对浦顷野纤维作用窄谱药窄谱药 用于室性心律失常用于室性心律失常有类似的结构有类似的结构IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要有主要有:利多卡因利多卡因(Lidocaine)、美西
16、律、美西律(Meixletine)、妥、妥卡卡(Tocainide)苯妥英苯妥英(Phenytoin)H3CCH3HNNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2H3CCH3HNH3CNH2OHNNHOO3.Ic类抗心律失常药物抑制钠通道能力较强抑制钠通道能力较强抑制心肌的自律性、传导性抑制心肌的自律性、传导性延长有效不应期延长有效不应期消除折返传导和冲动形成异常消除折返传导和冲动形成异常广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药普罗帕酮氟卡尼4.钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂n延长心肌细胞动作电位时程-延长有效不应期n使心律失常消失，恢复窦性心律（）n延长动作电位时程药物n复极化抑制药钾通道阻断剂钾通道阻断剂
17、钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，延长效应，这主要取决于对各种这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用钾外流通道的抑制作用。这类药物的。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期位的时程，既二期(平台平台)的延长的延长 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone HydrochlorideOCH3OIIONCH3CH3HCl化学名为化学名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃苯并呋喃基基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐
18、(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino)ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chloride)。具有解痉和扩冠作用具有解痉和扩冠作用 OC4H9IIONHCH2CH3O胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用有类似药理作用 主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。
