1、一，标记物一，标记物二，诊断、鉴别诊断二，诊断、鉴别诊断 注：以形态学为基础注：以形态学为基础三，指导治疗及预后评估三，指导治疗及预后评估导管内增生性病变的鉴别诊断导管内增生性病变的鉴别诊断良恶性的鉴别良恶性的鉴别区分导管源性或小叶性源性肿瘤区分导管源性或小叶性源性肿瘤评估有否间质浸润评估有否间质浸润 乳腺癌基因分型乳腺癌基因分型选择治疗方案选择治疗方案BoeckerBoecker等提出等提出,乳腺导管和小叶的细胞有乳腺导管和小叶的细胞有5 5种种:定向干细胞定向干细胞腺前体细胞腺前体细胞腺终端细胞腺终端细胞肌上皮前体肌上皮前体细胞细胞肌上皮终端肌上皮终端细胞细胞 乳腺定向干细胞乳腺定向干细胞
2、:仅表达仅表达CK5CK5或或CK5/6,CK5/6,具多向分化潜能，具多向分化潜能，存在于正常乳腺及普通性导管增生病变中。存在于正常乳腺及普通性导管增生病变中。腺前体或腺中间细胞腺前体或腺中间细胞 (glandular precursor or intermediate cell)(glandular precursor or intermediate cell)表达表达CK5/6,CK5/6,也表达也表达CK8/18/19CK8/18/19、CK34E12,CK34E12,存在于正常乳腺及普通性导管增生病变中。存在于正常乳腺及普通性导管增生病变中。腺终端细胞腺终端细胞(glandular
3、end cell)(glandular end cell)表达表达CK8/18/19CK8/18/19 存在于正常乳腺和各种增生性病变及存在于正常乳腺和各种增生性病变及90%90%的乳腺癌中的乳腺癌中。肌上皮前体或中间细胞肌上皮前体或中间细胞 (myoepithelial precursor or inter-mediate cell)(myoepithelial precursor or inter-mediate cell)表达表达CK5/6,CK5/6,也表达也表达SMA,SMA,存在于正常乳腺及所有导管内增生性病变中。存在于正常乳腺及所有导管内增生性病变中。肌上皮终端细胞肌上皮终端细胞
4、(myoepithelial end cell(myoepithelial end cell，MEC)MEC)表达表达SMA(SMA(或其他肌上皮标记或其他肌上皮标记)MECMEC存在于正常乳腺终末导管和增生性病变的外层或近基底侧。存在于正常乳腺终末导管和增生性病变的外层或近基底侧。不见于乳腺微腺腺病和浸润性癌。不见于乳腺微腺腺病和浸润性癌。乳腺增生性病变是乳腺增生性病变是TDLUTDLU成分的增生成分的增生,其形态学、免疫表型、生物学行为表现多样其形态学、免疫表型、生物学行为表现多样,但均与乳腺定向干细胞但均与乳腺定向干细胞(committed stem cell)(committed st
5、em cell)增生、分化和转分化密切相关。增生、分化和转分化密切相关。TDLU(TDLU(终末导管小叶单位终末导管小叶单位,terminal duct lobular unit)terminal duct lobular unit)传统命名传统命名导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤(DIN)(DIN)命名命名普通型导管增生普通型导管增生(UDH)(UDH)平坦型上皮非典型性平坦型上皮非典型性(FEA)(FEA)非典型性导管增生非典型性导管增生(ADH)(ADH)导管原位癌导管原位癌1 1级级(DCIS 1)(DCIS 1)导管原位癌导管原位癌2 2级级(DCIS 2)(DCIS 2)导管原位癌导管
6、原位癌3 3级级(DCIS 3)(DCIS 3)普通型导管增生普通型导管增生(UDH)(UDH)导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤1A(DIN 1A)1A(DIN 1A)导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤1B(DIN 1B)1B(DIN 1B)导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤1C(DIN 1C)1C(DIN 1C)导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤2(DIN 2)2(DIN 2)导管上皮内肿瘤导管上皮内肿瘤3(DIN 3)3(DIN 3)导管内增生性病变分类导管内增生性病变分类此类病变诊断困难，重复性差，主观性明显。此类病变诊断困难，重复性差，主观性明显。但此类病变发生浸润癌相对危险度差异很大、临床处理不一，所以正
7、确诊断必要。但此类病变发生浸润癌相对危险度差异很大、临床处理不一，所以正确诊断必要。免疫学特性免疫学特性:到目前为止还没有能够将到目前为止还没有能够将UDHUDH、FEA FEA、ADHADH、DCISDCIS明确区分的标记物。明确区分的标记物。部分免疫学标记物有助于鉴别诊断。部分免疫学标记物有助于鉴别诊断。导管内增生性病变进展为浸润性癌的风险导管内增生性病变进展为浸润性癌的风险:UDHUDH：参照人群的：参照人群的1.51.5倍倍,ADHADH：参照人群的：参照人群的4 45 5倍倍,DCIS:DCIS:参照人群的参照人群的8 81010倍。倍。FEA:FEA:临床随访资料有限临床随访资料有
8、限,发展为浸润性癌的可能性极低发展为浸润性癌的可能性极低,仅为仅为0%0%4%,4%,因此将其视为癌前病变还需因此将其视为癌前病变还需要大量的临床随访资料来证实。要大量的临床随访资料来证实。活检诊断为活检诊断为ADHADH后，后，3.7%3.7%22%22%的女性进展为浸润性癌的女性进展为浸润性癌细胞角蛋白在正常乳腺和病变的表达细胞角蛋白在正常乳腺和病变的表达CKCK的表达在某种程度上反映细胞的分化。因此恶变上皮细胞的的表达在某种程度上反映细胞的分化。因此恶变上皮细胞的CKCK的表达谱与正常组织有较大的表达谱与正常组织有较大差异差异,具鉴别良恶性的可能。具鉴别良恶性的可能。上皮细胞表达上皮细胞
9、表达35H1135H11和和CK19CK19。肌上皮细胞可表达肌上皮细胞可表达CK5CK5、CK14CK14和和CK17CK17。正常乳腺导管正常乳腺导管34E1234E12染色强于肌上皮细胞、强于腺上皮细胞。染色强于肌上皮细胞、强于腺上皮细胞。34E12 34E12 在良性病变和癌中表达的阳性细胞百分数、表达强度、表达部位均不同。在良性病变和癌中表达的阳性细胞百分数、表达强度、表达部位均不同。良性病变：主要表现为完整的细胞膜强阳性良性病变：主要表现为完整的细胞膜强阳性,细胞质亦阳性；细胞质亦阳性；考虑良性病变：大部分上皮细胞表达考虑良性病变：大部分上皮细胞表达34E12,34E12,且为细胞
10、膜强阳性时。且为细胞膜强阳性时。提示癌的可能性大：提示癌的可能性大：34E1234E12表达为表达为1+1+（约（约5%5%25%25%的上皮细胞阳性）。的上皮细胞阳性）。高度提示为癌：上皮细胞高度提示为癌：上皮细胞34E1234E12表达缺失时。表达缺失时。癌阳性阳性表达形式：以细胞质内阳性颗粒为主癌阳性阳性表达形式：以细胞质内阳性颗粒为主,较少见完整的细胞膜阳性较少见完整的细胞膜阳性,且细胞质阳性的强度也且细胞质阳性的强度也多较良性病变弱。多较良性病变弱。癌与正常表达的差别反应出癌细胞黏合性差癌与正常表达的差别反应出癌细胞黏合性差,利于肿瘤细胞的浸润。利于肿瘤细胞的浸润。34E1234E1
11、2表达在表达在UDHUDH与与ADHADH、DCISDCIS不同：不同：UDH:90%-100%UDH:90%-100%明显表达明显表达DCIS:DCIS:大部分为阴性大部分为阴性,少数细胞可出现阳性少数细胞可出现阳性ADH:ADH:与导管原位癌类似与导管原位癌类似34E1234E12不能区别非典型增生与导管内癌。不能区别非典型增生与导管内癌。34E1234E12有助于区别旺炽型导管增生和导管原位癌。有助于区别旺炽型导管增生和导管原位癌。分化好的导管内癌分化好的导管内癌(如筛孔型如筛孔型,实性型和乳头型实性型和乳头型)：34E1234E12基本上为阴性基本上为阴性,少数为少量散在细胞的弱少数为
12、少量散在细胞的弱阳性。阳性。粉刺型：粉刺型：34E1234E12可阳性。但粉刺型导管内癌常规诊断不困难可阳性。但粉刺型导管内癌常规诊断不困难,因此因此,34E12,34E12在粉刺型导管内癌中的在粉刺型导管内癌中的阳性阳性,并不影响其鉴别诊断的意义。并不影响其鉴别诊断的意义。CK5/6CK5/6：一种基底细胞型细胞角蛋白。：一种基底细胞型细胞角蛋白。表达表达:乳腺定向干细胞乳腺定向干细胞 腺中间细胞、腺中间细胞、肌上皮中间细胞。肌上皮中间细胞。不表达：腺上皮终端细胞不表达：腺上皮终端细胞 肌上皮终端细胞。肌上皮终端细胞。CK5/6 CK5/6 表达形式与表达形式与34E12 34E12 相似相
13、似导管普通增生导管普通增生:88%-100%:88%-100%强阳性强阳性非典型增生非典型增生:80%-92%:80%-92%表达明显减少。表达明显减少。导管原位癌导管原位癌:96%-100%:96%-100%表达明显减少表达明显减少.在导管原位癌中在导管原位癌中CK5/6 CK5/6 表达明显低于表达明显低于34E12,34E12,因此在鉴别诊断中更有优势，因此在鉴别诊断中更有优势，CK5/6CK5/6的阳性染色的阳性染色 更支持更支持UDHUDH。正常：正常：CK5/6CK5/6阳性细胞在基底层及副基底层（干细胞）阳性细胞在基底层及副基底层（干细胞）良性增生性病变：总存在良性增生性病变：总
14、存在CK5/6CK5/6亚群。亚群。基底层细胞（肌上皮细胞）基底层细胞（肌上皮细胞）UDHUDH：CK5/6CK5/6阳性表达率最高，多量表达阳性表达率最高，多量表达 腺腔部分细胞（中间型腺上皮细胞）腺腔部分细胞（中间型腺上皮细胞）由异质性细胞群组成，由异质性细胞群组成，CK5/6CK5/6、34E1234E12呈马赛克分布（异质性分布）呈马赛克分布（异质性分布）ADHADH：CK5/6CK5/6阳性细胞明显减少。阳性细胞明显减少。DCISDCIS：CK5/6CK5/6阳性细胞基本消失。阳性细胞基本消失。腺腔内腺腔内CK5/6CK5/6完全阴性。完全阴性。细胞均为分化成熟的终末细胞（同源性细胞
15、组成）。细胞均为分化成熟的终末细胞（同源性细胞组成）。重度不典型增生重度不典型增生鉴别鉴别 如如CK5/6CK5/6阳性细胞完全消失，则提示为阳性细胞完全消失，则提示为DCISDCIS DCISDCISCK5/6CK5/6较较34E1234E12特异性高。特异性高。支持支持UDH:UDH:CK5/6(+)CK5/6(+)、CK34E12(+),CK34E12(+),支持支持ADH/DCIS:ADH/DCIS:CK5/6(-)CK5/6(-)、CK34E12(-),CK34E12(-),提示提示ADH/DCISADH/DCIS CK5/6(-)CK5/6(-)、CK34E12(+)CK34E12
16、(+)平坦型上皮不典型性：资料较少平坦型上皮不典型性：资料较少大部分大部分FEA FEA：CK19(+)CK19(+)、E-cadherin(+)E-cadherin(+)、ER(+)ER(+)、PR(+)PR(+)。CK5/6(-)CK5/6(-)、CK14(-)CK14(-)、p53(-)p53(-)、Her-2(-)Her-2(-)不同于不同于UDH.UDH.类似于类似于ADH ADH 和低级别和低级别DCISDCIS。附：附：34E1234E12和和CK5/6CK5/6在小叶叶肿瘤中的表达在小叶叶肿瘤中的表达34E1234E12：80%-100%80%-100%小叶原位癌的明显表达小叶
17、原位癌的明显表达,阳性物质常常位于核周阳性物质常常位于核周;CK5/6CK5/6：绝大部分小叶原位癌和非典型小叶增生为阴性：绝大部分小叶原位癌和非典型小叶增生为阴性.CK UDH ADH DCIS LCIS CK UDH ADH DCIS LCIS34E12 34E12 +-/+-/+-/+-/+CK5/6 +-CK5/6 +-LCIS:LCIS:小叶原位癌小叶原位癌2006,Vol.13,No.12006,Vol.13,No.1注意问题注意问题对对UDHUDH：CK5/6CK5/6较较34E12 34E12 的表达似更的表达似更“特异特异”,但但“假阴性假阴性”高于高于34E12,34E12
18、,二者联用更有利于二者联用更有利于UDHUDH与与ADH/DCISADH/DCIS的鉴别。的鉴别。高分子质量角蛋白高分子质量角蛋白单独单独表达缺乏时不能作为诊断非典型增生表达缺乏时不能作为诊断非典型增生 或恶性的依据。需结合形态。因为虽然不典型增生与导管原位或恶性的依据。需结合形态。因为虽然不典型增生与导管原位 癌为低表达，但有时正常上皮和少数普通的导管增生也可出现阴性。癌为低表达，但有时正常上皮和少数普通的导管增生也可出现阴性。阳性的免疫组化结果也不一定表示良性病变。阳性的免疫组化结果也不一定表示良性病变。少数导管原位癌可出现阳性。少数导管原位癌可出现阳性。小叶原位癌较强表达小叶原位癌较强表
19、达34E1234E12。导管原位癌和小叶原位癌的治疗方案不同，鉴别二者很重要导管原位癌和小叶原位癌的治疗方案不同，鉴别二者很重要正常乳腺组织：正常乳腺组织：E-cadherinE-cadherin在腺上皮呈细胞膜强阳性在腺上皮呈细胞膜强阳性,肌上皮细胞呈颗粒状的膜阳性。肌上皮细胞呈颗粒状的膜阳性。导管原位癌：导管原位癌：E-cadherin E-cadherin 几乎在所有的癌细胞上呈几乎在所有的癌细胞上呈 线状线状膜染色膜染色。小叶原位癌：小叶原位癌：E-cadherinE-cadherin几乎总是癌细胞膜几乎总是癌细胞膜阴性阴性。碰撞性肿瘤：一小部分没有明确形态特征的原位癌碰撞性肿瘤：一小
20、部分没有明确形态特征的原位癌,肿瘤细胞肿瘤细胞 E-cadherin E-cadherin 既有阳性也有阴性既有阳性也有阴性,表现介于导管原位癌和小叶原表现介于导管原位癌和小叶原 位癌之间的位癌之间的,可称之为具有导管和小叶联合特征的原位癌。可称之为具有导管和小叶联合特征的原位癌。少数病例两者均（少数病例两者均（+）or 均（均（-）E-cadherinE-cadherin34E1234E12导管原位癌导管原位癌（+）（-）或）或 弱阳性弱阳性小叶原位癌小叶原位癌（-）（+）乳腺囊肿液中的组成蛋白乳腺囊肿液中的组成蛋白正常组织表达：在具有大汗腺特征的细胞中表达，正常组织表达：在具有大汗腺特征的
21、细胞中表达，包括大汗腺、泌乳腺、耵聍腺和涎腺。包括大汗腺、泌乳腺、耵聍腺和涎腺。正常乳腺组织：表达率较高正常乳腺组织：表达率较高,但多数表达的小叶单位并没有明显大汗腺分化的形态学特征但多数表达的小叶单位并没有明显大汗腺分化的形态学特征,也也不处于泌乳期状态不处于泌乳期状态,提示是在蛋白质水平上与大汗腺有相同之处提示是在蛋白质水平上与大汗腺有相同之处。肿瘤细胞表达：乳腺、皮肤附属器和涎腺发生的导管癌、皮肤和外阴等部位的肿瘤细胞表达：乳腺、皮肤附属器和涎腺发生的导管癌、皮肤和外阴等部位的PagetPaget病。病。导管原位癌和浸润性乳腺癌的各种亚型都可表达导管原位癌和浸润性乳腺癌的各种亚型都可表达
22、,显示乳腺癌在功能和成分上都可出现大汗腺的显示乳腺癌在功能和成分上都可出现大汗腺的分化（虽然形态上未必表现出大汗腺化生）。分化（虽然形态上未必表现出大汗腺化生）。导管原位癌：表达率高达导管原位癌：表达率高达80%80%，低级别和高级别之间没有显著差异。，低级别和高级别之间没有显著差异。浸润性导管癌：表达率较低，低于导管内癌，约浸润性导管癌：表达率较低，低于导管内癌，约24%-50%24%-50%。浸润性小叶癌：表达率较高，约浸润性小叶癌：表达率较高，约(76.5%),(76.5%),可作为小叶癌重要的鉴别诊断抗体（与淋巴瘤、肉瘤可作为小叶癌重要的鉴别诊断抗体（与淋巴瘤、肉瘤和低分化差癌等鉴别）
23、。和低分化差癌等鉴别）。CK5/6GCDFP15GCDFP15E-cadherinE-cadherinCK5/634E12CK5/6CK5/6E-cadherin 鉴别良恶性上皮性病变鉴别良恶性上皮性病变识别肌上皮细胞识别肌上皮细胞 判断浸润与否判断浸润与否肌上皮细胞的存在：肌上皮细胞的存在：乳腺良性增生性病变：几乎均存在，乳腺良性增生性病变：几乎均存在，(微腺性腺病除外微腺性腺病除外)。导管内增生性病变：导管内增生性病变：UDHUDH、ADHADH、DCISDCIS小叶性肿瘤小叶性肿瘤可见肌上皮细胞的癌：腺肌上皮可见肌上皮细胞的癌：腺肌上皮-肌上皮细胞癌、腺样囊性癌、化生性癌和某些浸润性导管
24、癌等肌上皮细胞癌、腺样囊性癌、化生性癌和某些浸润性导管癌等。缺失：绝大多数乳腺癌。缺失：绝大多数乳腺癌。乳腺良性硬化性病变的肌上皮细胞与正常导管和小叶的肌上皮细胞，二者免疫表型不同。乳腺良性硬化性病变的肌上皮细胞与正常导管和小叶的肌上皮细胞，二者免疫表型不同。与正常相比，良性病变的肌上皮细胞在部分病人出现与正常相比，良性病变的肌上皮细胞在部分病人出现CK5/6CK5/6、平滑肌肌球蛋白重链、平滑肌肌球蛋白重链、CD10CD10、P63P63表达减少。但表达减少。但SMASMA、p75p75表达未见减少。表达未见减少。乳腺导管内乳头状肿瘤乳腺导管内乳头状肿瘤伴导管上皮高度增生的乳头状瘤：伴导管上
25、皮高度增生的乳头状瘤：乳头乳头内内肌上皮细胞肌上皮细胞 (+)(+)不典型乳头状瘤不典型乳头状瘤/起源于导管内乳头状瘤的导管内癌：起源于导管内乳头状瘤的导管内癌：乳头内肌上皮细胞乳头内肌上皮细胞 (-)(-)或少量或少量导管内导管内(囊内囊内)乳头状癌乳头状癌 乳头内肌上皮细胞乳头内肌上皮细胞 (-)(-)实性乳头状癌实性乳头状癌(限于导管内限于导管内)实性巢内肌上皮细胞一般为实性巢内肌上皮细胞一般为 （-）注：肌上皮指肿瘤性乳头的肌上皮注：肌上皮指肿瘤性乳头的肌上皮,不包括导管壁肌上皮。一般认为不包括导管壁肌上皮。一般认为 导管壁肌上皮不能用于评价乳头状肿瘤的性质。无论乳头肌上皮导管壁肌上皮
26、不能用于评价乳头状肿瘤的性质。无论乳头肌上皮 存在或缺乏存在或缺乏,导管壁肌上皮总是存在。导管壁肌上皮总是存在。诊断病理学杂志2008，VOL15NO4,257常用标记物常用标记物表达部位表达部位特点特点SMASMA胞质胞质敏感，特异性差敏感，特异性差,血管平滑肌细胞和肌纤维母细血管平滑肌细胞和肌纤维母细胞均阳性。胞均阳性。calponincalponin胞质胞质敏感，特异性差，肌纤维母细胞阳性敏感，特异性差，肌纤维母细胞阳性SMMHCSMMHC平滑肌肌球蛋白重链平滑肌肌球蛋白重链胞质胞质与肌纤维母细胞不交叉与肌纤维母细胞不交叉P63P63胞核胞核与肌纤维母细胞不交叉与肌纤维母细胞不交叉CD1
27、0CD10胞膜胞膜敏感性类似敏感性类似SMA,SMA,特异性优于特异性优于SMA,SMA,肌纤维母细胞肌纤维母细胞少数微弱着色。少数微弱着色。高分子质量细胞角蛋白：高分子质量细胞角蛋白：CK5CK5、1414、1717，胞质胞质上皮细胞着色上皮细胞着色S-100S-100胞质胞质/核核部分乳腺癌也表达部分乳腺癌也表达,有学者认为不适合做肌上皮有学者认为不适合做肌上皮细胞的标记物细胞的标记物注意问题：注意问题：为避免假阳性或假阴性为避免假阳性或假阴性,一般宜选用两种以上标记物一般宜选用两种以上标记物,最好最好 是胞质阳性是胞质阳性+核核 或核或核/质质+胞膜阳性者各胞膜阳性者各1 1种种,注意辨
28、别肌上皮细胞真缺乏注意辨别肌上皮细胞真缺乏oror假缺乏假缺乏支持肌上皮细胞真缺乏支持肌上皮细胞真缺乏:中大肿瘤细胞巢或多个肿瘤细胞巢周围未检测到中大肿瘤细胞巢或多个肿瘤细胞巢周围未检测到 肌上皮细胞肌上皮细胞;2 2种不同的肌上皮细胞标记物都无表达。种不同的肌上皮细胞标记物都无表达。注意排除少数有肌上皮分化的特殊类型乳腺癌。注意排除少数有肌上皮分化的特殊类型乳腺癌。微腺性腺病腺体周围没有肌上皮细胞微腺性腺病腺体周围没有肌上皮细胞,仅有基底膜围绕仅有基底膜围绕,与浸润性癌鉴别时肌上皮标记物没有帮助。与浸润性癌鉴别时肌上皮标记物没有帮助。注意问题：注意问题：有无肌上皮细胞可有助于判断是否存在浸润
29、有无肌上皮细胞可有助于判断是否存在浸润 但不能作为鉴别的绝对标准。即但不能作为鉴别的绝对标准。即IHCIHC显示肿瘤显示肿瘤 周围没有肌上皮层时仅是周围没有肌上皮层时仅是支持支持间质浸润，而不是完全确定。间质浸润，而不是完全确定。因为因为 部分导管内癌的肌上皮细胞不完整或缺失。部分导管内癌的肌上皮细胞不完整或缺失。原位癌和浸润癌的区别主要在于是否穿破基膜原位癌和浸润癌的区别主要在于是否穿破基膜,而不是有无肌上皮细胞。而不是有无肌上皮细胞。5 5，指导治疗与预后评估，指导治疗与预后评估乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,不同病人在以下方面存在明显的个体差异：不同病人在以下方
30、面存在明显的个体差异：分子免疫表型分子免疫表型 病理组织形态病理组织形态 生物学行为生物学行为 治疗的反应治疗的反应这种差异被认为是由乳腺癌关键基因的异常表达所致这种差异被认为是由乳腺癌关键基因的异常表达所致此为基因分型的分子生物学基础。此为基因分型的分子生物学基础。分子亚型分子亚型主要免疫表型主要免疫表型临床特征临床特征luminal Aluminal A型型管腔管腔A A型型ER+,HER2-ER+,HER2-腺上皮型细胞角蛋白腺上皮型细胞角蛋白CK8/18CK8/18均阳性均阳性ERER高表达，高表达，PR+PR+最常见，低分级，低增殖。最常见，低分级，低增殖。复发风险低，但对化疗不敏复
31、发风险低，但对化疗不敏感，预后较好。感，预后较好。luminal Bluminal B管腔管腔B B型型ER+,HER2+ER+,HER2+ERER中低表达；低表达中低表达；低表达CK8,CK18CK8,CK18高表达高表达Ki-67Ki-67对化疗敏感性易变对化疗敏感性易变正常乳腺样型正常乳腺样型ER-,HER2-,ER-,HER2-,CK5/6-,EGFR-,CK14-CK5/6-,EGFR-,CK14-、CK17-CK17-预后与预后与luminal A luminal A 型接近，型接近，预后较好预后较好 HER-2HER-2过表达型过表达型ER-ER-、HER2+HER2+（指（指F
32、ISHFISH阳性或阳性或IHC3+)IHC3+)PR-PR-、p53+p53+恶性程度高恶性程度高,多为晚期多为晚期,对曲对曲妥珠单抗及化疗敏感，预后妥珠单抗及化疗敏感，预后差。差。基底细胞样型基底细胞样型ER-,HER2-,CK5/6+ER-,HER2-,CK5/6+CK14+CK14+，CK17+,CK17+,EGFR+,p53+EGFR+,p53+恶性程度高，内分泌及曲妥恶性程度高，内分泌及曲妥珠单抗无效珠单抗无效,化疗敏感，预化疗敏感，预后最差后最差基底细胞样乳腺癌基底细胞样乳腺癌占所有乳腺癌的占所有乳腺癌的15%15%左右，多见于年轻人左右，多见于年轻人Basal like Bas
33、al like 型可能来源于最原始的乳腺癌干细胞型可能来源于最原始的乳腺癌干细胞诊断标准不完全一致。诊断标准不完全一致。一般标准：一般标准：ERER、PR PR 及及HER2 HER2 阴性，阴性，而而CK5/6CK5/6和和(或或)EGFR)EGFR（Her-1Her-1）阳性者。）阳性者。常用标准：常用标准：ERER及及Her-2 Her-2 二联阴性、一种基底细胞型细胞角蛋白阳性二联阴性、一种基底细胞型细胞角蛋白阳性(CK5(CK5、CK5/6CK5/6、CK14 CK14 或或CK17).CK17).特征：表达一群乳腺上皮基底细胞常表达的基因，包括特征：表达一群乳腺上皮基底细胞常表达的
34、基因，包括CK5/6CK5/6、CK14CK14、CK17CK17，p53p53高表达，超过高表达，超过60%60%患者表达患者表达EGFREGFR。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)(Triple negative breast cancer,TNBC)：雌激素受体雌激素受体(ER)(ER)孕激素受体孕激素受体(PR)(PR)均为阴性的乳腺癌均为阴性的乳腺癌 Her-2 Her-2 伴伴P53P53突变，突变，Her-1Her-1高表达。高表达。三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%15
35、%左右。左右。组织学特征：多为导管癌组织学特征：多为导管癌,组织学分级多为组织学分级多为级。级。临床特点：复发早临床特点：复发早,进展快进展快,生存短生存短,因目前尚无针对性的治疗而引起关注。因目前尚无针对性的治疗而引起关注。治疗：缺乏有效的内分泌治疗和靶向治疗，化疗显得重要。治疗：缺乏有效的内分泌治疗和靶向治疗，化疗显得重要。基底细胞样乳腺癌与三阴性乳腺癌基底细胞样乳腺癌与三阴性乳腺癌二者的生物学特征有许多相似之处，二者有重叠性。二者的生物学特征有许多相似之处，二者有重叠性。部分学者认为是同一类型或被交叉使用。部分学者认为是同一类型或被交叉使用。部分学者认为是二个不同的概念，属于乳腺的二个亚
36、型。二个概念不能互换。部分学者认为是二个不同的概念，属于乳腺的二个亚型。二个概念不能互换。研究显示约研究显示约2020的三阴性乳腺癌不表达基底细胞标志物的三阴性乳腺癌不表达基底细胞标志物 超过超过7 7的基底细胞样乳腺癌不是三阴性的。的基底细胞样乳腺癌不是三阴性的。表皮生长因子表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)(epidermal growth factor,EGF)正常表达的正常表达的EGFEGF信号系统控制着细胞的增殖、生长、分裂、信号系统控制着细胞的增殖、生长、分裂、分化分化.生长因子受体生长因子受体(GFR)(GFR)：根据根据GFR GFR 的结构
37、和功能的结构和功能,可以将其分为可以将其分为4 4种类型：种类型：HER1(HER1(表皮生长因子受体表皮生长因子受体,EGFR,EGFR或或C-erbB-1)C-erbB-1)HER2(C-erbB-2)HER2(C-erbB-2)、HER3(C-erbB-3)HER3(C-erbB-3)HER4(C-erbB-4)HER4(C-erbB-4)EGFREGFR和和C-erbB-2 C-erbB-2 蛋白质在酪氨酸激酶区域有蛋白质在酪氨酸激酶区域有82%82%的同源性。的同源性。表皮生长因子受体表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)原癌基
38、因原癌基因C-erbB1C-erbB1的表达产物，结构可分为的表达产物，结构可分为:与特异性配体结合的细胞外部分与特异性配体结合的细胞外部分;穿过细胞膜的部分穿过细胞膜的部分 具有酪氨酸激酶活性的细胞质部分。具有酪氨酸激酶活性的细胞质部分。与多条信号传导通路有关。如：与多条信号传导通路有关。如：Ras/Raf/MEK/ERKRas/Raf/MEK/ERK信号通路、信号通路、PI3K/Akt PI3K/Akt信号通路等。信号通路等。EGFREGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞 凋亡的抑制有关。凋亡的抑制有关。EGFR EGFR
39、在多种恶性肿瘤中呈高表达在多种恶性肿瘤中呈高表达,如如:非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、食道癌、结直癌、乳腺癌、膀胱癌等。头颈癌、胃癌、食道癌、结直癌、乳腺癌、膀胱癌等。EGFR EGFR 的过度表达使肿瘤病人的生存期缩短、化疗不敏感的过度表达使肿瘤病人的生存期缩短、化疗不敏感.与与EGFREGFR及其信号传导通路有关的靶向治疗受到关注。及其信号传导通路有关的靶向治疗受到关注。研究显示：研究显示：EGFR EGFR 在乳腺癌表达率显著高于良性增生性病变在乳腺癌表达率显著高于良性增生性病变,EGFREGFR在乳腺癌中的阳性表达率随病理分级的增高而增加在乳腺癌中的阳性表达率随病理分级的增
40、高而增加,乳腺癌组织乳腺癌组织EGFREGFR表达率与表达率与ERER阴性、阴性、PRPR阴性相关阴性相关,说明说明EGFR EGFR 过度表达的乳腺癌其发生、发展可过度表达的乳腺癌其发生、发展可能不依赖女性性激素能不依赖女性性激素,内分泌治疗疗效差、预后不佳内分泌治疗疗效差、预后不佳;而而EGFR EGFR 的表达与的表达与c-erbB-2 c-erbB-2 表达无明显相关性，提示表达无明显相关性，提示EGFR EGFR 可能是一个独立于可能是一个独立于c-erbB-2 c-erbB-2 的因的因素。素。三阴性乳腺癌缺乏三阴性乳腺癌缺乏ERER和和HER-2HER-2的表达，的表达，但但He
41、r-1Her-1过度表达是三阴性乳腺癌特征之一，可达过度表达是三阴性乳腺癌特征之一，可达54%54%甚至达甚至达60%60%。EGFREGFR的单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制药的开发成为研究热点。的单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制药的开发成为研究热点。据报道：针对此靶点的药物如西妥昔单抗与化疗联合（紫杉类或铂类）可以提高疗效。耐受性据报道：针对此靶点的药物如西妥昔单抗与化疗联合（紫杉类或铂类）可以提高疗效。耐受性也好。也好。靶向治疗靶向治疗LapatinibLapatinib（拉帕替尼）（拉帕替尼）是针对是针对HER-1/HER-2HER-1/HER-2酪氨酸酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂,能有效抑制能有效
42、抑制HER-1/HER-2HER-1/HER-2酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性。继曲妥珠单抗继曲妥珠单抗(赫赛汀赫赛汀)后的第后的第2 2个乳腺癌分子靶向新药。个乳腺癌分子靶向新药。拉帕替尼可用于既往接受过包括蒽环类拉帕替尼可用于既往接受过包括蒽环类,紫杉醇紫杉醇,曲妥珠曲妥珠 单抗单抗(赫赛汀赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌治疗的晚期或转移性乳腺癌.即上述药物治疗失败的晚期乳腺癌。即上述药物治疗失败的晚期乳腺癌。临床试验显示对过度表达临床试验显示对过度表达Her2Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效，的复发或顽固性炎症性乳癌有效，可通过血脑屏障，对乳癌脑转移有效。可通过血脑屏障，对乳癌脑转移
43、有效。目前依据目前依据Her-2Her-2表达情况应用表达情况应用靶向治疗靶向治疗吉非替尼吉非替尼(Gefitinib)(Gefitinib)：EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂,有明显的体内外抗肿瘤作用。有明显的体内外抗肿瘤作用。厄洛替尼：厄洛替尼：EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂,单药治疗乳腺癌或联合用药靶向治疗时疗效欠佳，对单药治疗乳腺癌或联合用药靶向治疗时疗效欠佳，对炎性乳腺癌有较。炎性乳腺癌有较。西妥昔单抗：一种单克隆抗体西妥昔单抗：一种单克隆抗体,特异性作用于特异性作用于EGFR EGFR 胞外区胞外区,阻断内源性配体介导的阻断内源性配体介导的
44、EGFR EGFR 信信号传导通路号传导通路,研究证实西妥昔单抗联合化疗或放疗时具有协同作用。研究证实西妥昔单抗联合化疗或放疗时具有协同作用。靶向治疗问题：靶向治疗问题：EGFREGFR在乳腺癌的检测方法与标准未定在乳腺癌的检测方法与标准未定HER-2/neu/c-erbB-2HER-2/neu/c-erbB-2基因基因具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,EGFR)(human epidermal growth factor receptor,EGFR
45、)家族的第家族的第2 2个成员个成员(HER-2)(HER-2)作用：在细胞信号传导中发挥重要作用作用：在细胞信号传导中发挥重要作用,是细胞增殖、分化、移动和存活的重要调节因子。是细胞增殖、分化、移动和存活的重要调节因子。正常组织表达：多种正常组织如乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮中呈正常组织表达：多种正常组织如乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮中呈低低表达。表达。肿瘤组织表达：其扩增和过表达见于多种肿瘤组织肿瘤组织表达：其扩增和过表达见于多种肿瘤组织,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和宫颈癌等癌、前列腺癌和宫颈癌等HER-2/neu/
46、c-erbB-2HER-2/neu/c-erbB-2基因基因原癌基因原癌基因定位于定位于1717号染色体长臂的号染色体长臂的2 2区区1 1带带(17q21),(17q21),编码分子量为编码分子量为185kD185kD的跨膜糖蛋白，包括信号肽、的跨膜糖蛋白，包括信号肽、胞外区、胞浆区和跨膜区。胞外区、胞浆区和跨膜区。与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关随着其单抗（赫赛汀随着其单抗（赫赛汀HerceptinHerceptin，曲妥珠单抗）治疗临床试验的成功，对，曲妥珠单抗）治疗临床试验的成功，对HER2 HER2 基因的检测至基因的检测至关重要，已成为病理工作的
47、一部分。关重要，已成为病理工作的一部分。HER-2/neu/c-erbB-2HER-2/neu/c-erbB-2基因基因正常乳腺上皮和普通性导管增生正常乳腺上皮和普通性导管增生(UDH)(UDH)均无均无Her-2Her-2基因扩增和蛋白过表达基因扩增和蛋白过表达不典型导管增生不典型导管增生(ADH)(ADH)及导管原位癌及导管原位癌(DCIS)(DCIS)有不同比例的有不同比例的Her-2Her-2基因扩增和蛋白过表达基因扩增和蛋白过表达,ADH,ADH的的阳性率为阳性率为53%,DCIS53%,DCIS则甚至可高达则甚至可高达50%-95.5%50%-95.5%。20%-30%20%-30
48、%浸润性乳腺癌（尤其是浸润性导管癌）中可检测到基因的扩增和浸润性乳腺癌（尤其是浸润性导管癌）中可检测到基因的扩增和/或或HER-2 HER-2 蛋白的过蛋白的过表达表达.HER-2/neu/c-erbB-2HER-2/neu/c-erbB-2基因基因Her-2Her-2状态在乳腺癌进展过程中是稳定的状态在乳腺癌进展过程中是稳定的多数研究显示：淋巴结转移癌与其原发癌间的多数研究显示：淋巴结转移癌与其原发癌间的c-erbB-2c-erbB-2扩增无差别。扩增无差别。当转移癌的当转移癌的Her-2Her-2状态有改变时，更多见于丢失状态有改变时，更多见于丢失用用HerceptinHerceptin治
49、疗前，应对转移癌的治疗前，应对转移癌的Her-2Her-2状态进行重新检测状态进行重新检测化疗基本不改变化疗基本不改变Her-2Her-2状态状态Cancer 2005,103:1763-9乳腺癌乳腺癌HER-2/c-erbB-2HER-2/c-erbB-2基因检测的临床意义基因检测的临床意义1 1，预后评估，预后评估 Her-2Her-2基因扩增者基因扩增者,患者无瘤生存期及总生存期短患者无瘤生存期及总生存期短 并与淋巴结转移、肿瘤高增殖活性等相关。并与淋巴结转移、肿瘤高增殖活性等相关。2 2，选择治疗方案，选择治疗方案 靶向治疗靶向治疗 :单克隆抗体单克隆抗体 化疗化疗 Her-2Her-
50、2水平可预测化疗反应性，水平可预测化疗反应性，HER-2+/ER-HER-2+/ER-和基底样乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗和基底样乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗 有效率较有效率较luminalluminal乳腺癌高乳腺癌高.HER-2+HER-2+和基底样乳腺癌对紫杉类和蒽环类联合方案和基底样乳腺癌对紫杉类和蒽环类联合方案 的敏感性高于的敏感性高于LuminalLuminal型和型和normal-likenormal-like乳腺癌。乳腺癌。每个乳腺癌患者均应进行每个乳腺癌患者均应进行Her-2Her-2检测检测乳腺癌乳腺癌HER-2/c-erbB-2HER-2/c-erbB-2基因检测与基因检测与
