1、链球菌感染性疾病防治链球菌感染性疾病防治福建省妇幼保健院福建省妇幼保健院 刘晖刘晖概 述肺炎链球菌（肺链）为肺炎链球菌（肺链）为G+双球菌，兼厌氧菌，双球菌，兼厌氧菌，肺炎链球菌广泛分布于自然界，人类是其惟一宿主。肺炎链球菌定植于正肺炎链球菌广泛分布于自然界，人类是其惟一宿主。肺炎链球菌定植于正常人的鼻咽部，健康儿童可暂时性携带肺链而不致病常人的鼻咽部，健康儿童可暂时性携带肺链而不致病,在机体抵抗力下降时在机体抵抗力下降时引起疾病。引起疾病。.细菌可局部播教到鼻窦或中耳导致感染，吸入下呼吸道导致肺炎，当细菌细菌可局部播教到鼻窦或中耳导致感染，吸入下呼吸道导致肺炎，当细菌侵入血液循环，伴或不伴其
2、他部位的播散繁殖，则引起侵袭性感染。侵入血液循环，伴或不伴其他部位的播散繁殖，则引起侵袭性感染。微生物学：形态学微生物学：形态学 革兰氏阳性双球菌 电镜图片荚膜的多糖抗原荚膜的多糖抗原是肺炎链球菌毒力的必须条件，也是分群和分型的基础。根据多糖成是肺炎链球菌毒力的必须条件，也是分群和分型的基础。根据多糖成分的不间，将肺炎链球菌分为分的不间，将肺炎链球菌分为90多个血清型。多个血清型。全球各年龄组全球各年龄组80以上的侵袭性肺炎链球菌疾病以上的侵袭性肺炎链球菌疾病(invasivepneumococcal diseases，IPDs)与与2030个血清型有关个血清型有关肺炎链球菌肺炎链球菌致病性致
3、病性 条件致病菌条件致病菌致病物质致病物质：主要是：主要是荚膜荚膜的抗吞噬作用。的抗吞噬作用。所致疾病所致疾病：主要引起人的：主要引起人的肺炎肺炎，还可引起急性或慢性支气管还可引起急性或慢性支气管炎、副鼻窦炎、中耳炎和儿童的化脓性脑膜炎等。炎、副鼻窦炎、中耳炎和儿童的化脓性脑膜炎等。免疫性免疫性 感染后机体产生荚膜抗体，有调理作用，对同型菌建感染后机体产生荚膜抗体，有调理作用，对同型菌建立较牢固的特异性免疫立较牢固的特异性免疫针对因社区获得性肺炎住院的针对因社区获得性肺炎住院的1-5岁儿童的研究显示，岁儿童的研究显示，肺炎链球菌占所有病原的近肺炎链球菌占所有病原的近20%，占细菌性病原的，占细
4、菌性病原的53%Zhang Q,et al.Pediatr Infect Dis J 2011;30(online publishedOstapchuk M,et al.American Family Physician.2004;70:899-908肺炎链球菌是肺炎链球菌是5 5岁以下儿童社区获得性肺炎岁以下儿童社区获得性肺炎(CAP)(CAP)的的19.6%13.6%11.1%8.4%53%0.8%肺链脑膜炎的肺链脑膜炎的高死亡率高死亡率和和严重后遗症风险严重后遗症风险Edmond K，et al.Lancet Infect Dis.2010;10:317-28Baraff LJ，et a
5、l.Pediatr Infect Dis J.1993;12:389-394肺炎球菌Hib脑膜炎双球菌*细菌性脑膜炎的严重后遗症包括：认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、抽搐细菌性脑膜炎的严重后遗症包括：认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、抽搐 发作、视力受损、脑积水等发作、视力受损、脑积水等肺炎链球菌肺炎链球菌28%1.CDC.MMWR 2006;55(18):511-5152.WHO.Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-1043.UNICEF/WHO.Pneumonia:The forgotten killer of children，2006 Sep!全球疫苗可预
6、防疾病中，全球疫苗可预防疾病中，肺炎链球菌性疾病（肺炎链球菌性疾病（PDs）是）是导致全球导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因（岁以下儿童死亡的首要病因（2002）全球：每年全球：每年70-100万万（约每分钟（约每分钟2名）名）5岁以下儿童死于岁以下儿童死于PDs2亚太地区：亚太地区：每小时约有每小时约有 49名名儿童死于肺炎链球菌性肺炎儿童死于肺炎链球菌性肺炎3高死亡率：高死亡率：儿童肺炎链球菌性疾病（儿童肺炎链球菌性疾病（PDs），），无论在全球，还是在中国，无论在全球，还是在中国，都造成了沉重的疾病负担，应当引起高度重视都造成了沉重的疾病负担，应当引起高度重视儿童肺炎链球菌性疾病防治指南
7、儿童肺炎链球菌性疾病防治指南加强儿科医生对疾病预防的重视提高预防医生对疾病危害的认知对合理使用抗生素和规范化使用疫苗提出建议建立防治一体的疾病控制体系建立防治一体的疾病控制体系降低我国降低我国5 5岁以下儿童的发病率和死亡率岁以下儿童的发病率和死亡率由临床、预防和微生物专家共同制定中华医学会和中华预防医学会共同发布引领合作引领合作权威指导权威指导规范使用规范使用指南指南的撰稿人来自多学科、多领域的撰稿人来自多学科、多领域陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、
8、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光陆权教授上海交通大学附属儿童医院王辉教授中国医学科学院余宏杰教授中国疾病预防控制中心 执笔执笔人人 参与审定人员（以汉语拼音为序）参与审定人员（以汉语拼音为序）指南指南的内容结构的内容结构肺炎链球茵性疾病的类型肺炎链球茵性疾病的类型非侵袭性疾病非侵袭性疾病:主要包括扁桃体咽炎、中耳炎、鼻窦炎和非菌血主要包括扁桃体咽炎、中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等症性肺炎等侵袭性疾病侵袭性疾病:肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的、原本无肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的、原本无菌的部位和组织引致感染，包括脑膜
9、炎、菌血症、脓毒症、菌血症菌的部位和组织引致感染，包括脑膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎以及脓胸、心包炎、心内膜炎、腹膜炎和化脓性骨关节炎等性肺炎以及脓胸、心包炎、心内膜炎、腹膜炎和化脓性骨关节炎等单一单一细菌造成细菌造成多种多种侵袭性和非侵袭性疾病侵袭性和非侵袭性疾病Bogaert D，et al.Lancet Infect Dis 2004;4:14454肺炎肺炎吸气吸气肺泡肺泡脓胸脓胸胸膜胸膜心包炎心包炎心包心包菌血症菌血症中耳炎中耳炎鼻窦炎鼻窦炎局部播散局部播散血液血液腹膜炎腹膜炎关节炎关节炎/骨髓炎骨髓炎脑膜炎脑膜炎脑膜脑膜关节关节腹膜腹膜14扁桃体炎扁桃体炎咽炎咽炎肺炎链球菌的实
10、验室诊断肺炎链球菌的实验室诊断婴幼儿肺炎链球菌微生物学诊断困难：婴幼儿肺炎链球菌微生物学诊断困难：抗生素的广泛使用可以使其分离率大大降低；抗生素的广泛使用可以使其分离率大大降低；非侵袭性疾病不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；非侵袭性疾病不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；肺炎链球菌常在上呼吸道定植，呼吸道标本的细菌培养结果肺炎链球菌常在上呼吸道定植，呼吸道标本的细菌培养结果受到干扰受到干扰,深部呼吸道标本的细菌培养可以确诊，却需要侵入深部呼吸道标本的细菌培养可以确诊，却需要侵入性操作，如肺穿刺等，通常令患儿的性操作，如肺穿刺等，通常令患儿的家长难以接受。家长难以接受。肺炎链球菌的实验室诊断肺
11、炎链球菌的实验室诊断标本的取材：标本的取材：采集患者感染部位标本进行包括采集患者感染部位标本进行包括细菌涂片和培养细菌涂片和培养的病原学诊的病原学诊断断标本采集最好在使用抗菌药物前进行，根据感染部位的不同标本采集最好在使用抗菌药物前进行，根据感染部位的不同采集采集血液、脑脊液血液、脑脊液等等肺炎链球菌的实验室诊断肺炎链球菌的实验室诊断脑脊液：脑脊液：使用抗菌药物之前采集使用抗菌药物之前采集12 ml脑脊液进行微生物学检测脑脊液进行微生物学检测(包括涂片和培养包括涂片和培养)。脑脊液标本在常温下应在脑脊液标本在常温下应在15min内送达实验室，不可放置冰箱保存。建议作脑脊液内送达实验室，不可放置
12、冰箱保存。建议作脑脊液培养同时作血培养。培养同时作血培养。血培养：血培养：理想的采血时间是发热高峰前理想的采血时间是发热高峰前I h内或开始时内或开始时 使用抗菌药物之前采集血液。为提高细菌的检出的阳性率应该同时做需氧和厌氧培养。使用抗菌药物之前采集血液。为提高细菌的检出的阳性率应该同时做需氧和厌氧培养。成人采血量为每瓶成人采血量为每瓶8lO ml；儿童使用儿童专用培养瓶，采血量为；儿童使用儿童专用培养瓶，采血量为15 ml；婴幼儿采血量不能；婴幼儿采血量不能超过总血量的超过总血量的l。血液采集后应该立即运送到微生物实验室，若无法立即运送到实验室，可以短期内将标本在室血液采集后应该立即运送到微
13、生物实验室，若无法立即运送到实验室，可以短期内将标本在室温保存，保存时间不大于温保存，保存时间不大于12 h，血培养瓶不能冷藏。，血培养瓶不能冷藏。肺炎链球菌的实验室诊断肺炎链球菌的实验室诊断痰液标本是最常获取的呼吸道标本，同时也是最容易污染的标本。痰液标本是最常获取的呼吸道标本，同时也是最容易污染的标本。痰液应该于清晨采集，成人、年长儿采集前嘱其漱口，清除口腔和痰液应该于清晨采集，成人、年长儿采集前嘱其漱口，清除口腔和鼻腔内的分泌物，深呼吸将痰液用力咳出，咳出的痰液用无菌小瓶鼻腔内的分泌物，深呼吸将痰液用力咳出，咳出的痰液用无菌小瓶盛放，并尽快送检。盛放，并尽快送检。肺炎链球菌的实验室诊断肺
14、炎链球菌的实验室诊断涂片镜检涂片镜检将脑脊液等无菌体液标本离心后取沉淀进行涂片和革兰染色将脑脊液等无菌体液标本离心后取沉淀进行涂片和革兰染色阳性报警的血培养瓶取出少量内容物直接涂片和染色。阳性报警的血培养瓶取出少量内容物直接涂片和染色。显微镜下肺炎链球菌是直径小于显微镜下肺炎链球菌是直径小于2mm的革兰阳性球菌，成对排列，矛尖状，的革兰阳性球菌，成对排列，矛尖状，宽端相对，尖端向外，无芽孢，无鞭毛，部分菌株直接涂片可看到荚膜宽端相对，尖端向外，无芽孢，无鞭毛，部分菌株直接涂片可看到荚膜肺炎链球菌性疾病的治疗肺炎链球菌性疾病的治疗肺炎链球菌的耐药现状肺炎链球菌的耐药现状1992年至年至2001年
15、间，青霉素耐药肺炎链球菌年间，青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)在美国从在美国从56上升至上升至204，在欧洲则增加了，在欧洲则增加了81%东亚和东南亚，根据亚洲耐药病原菌监测网东亚和东南亚，根据亚洲耐药病原菌监测网(ANSORP)2004年的报年的报告，告，PNSP高达高达524我国的情况也很严峻，我国的情况也很严峻，20062008年我国四家儿童医院开展的住院年我国四家儿童医院开展的住院肺炎流行病学研究发现，肺炎流行病学研究发现，PNSP已达已达86%抗菌药物的选择抗菌药物的选择侵袭性肺炎链球菌性疾病侵袭性肺炎链球菌性疾病:对肺炎链球菌引起对肺炎链球菌引起IPDs患者，疑似肺炎链球菌脑膜炎或
16、其他细菌性脑膜炎的患者，疑似肺炎链球菌脑膜炎或其他细菌性脑膜炎的所有儿童所有儿童(包括新生儿包括新生儿)初始经验治疗初始经验治疗:应使用万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松应使用万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松如内酰胺类如内酰胺类(青霉素和头孢菌素青霉素和头孢菌素)过敏者，可考虑万古霉素和利福平联合给药，利福平不过敏者，可考虑万古霉素和利福平联合给药，利福平不宜单独使用，适用于对内酰胺类抗生素严重过敏的宜单独使用，适用于对内酰胺类抗生素严重过敏的PSSP脑膜炎者。脑膜炎者。供选择以治疗肺炎链球菌脑膜炎的其他抗菌药物包括美洛培南或氯霉素供选择以治疗肺炎链球菌脑膜炎的其他抗菌药物包括美洛培南或氯霉素(谨慎
17、使用谨慎使用!)。一。一旦获取脑脊液培养和药敏结果，则应据此调整抗菌药物。旦获取脑脊液培养和药敏结果，则应据此调整抗菌药物。如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松敏感，则应停止万古霉素的继续使用，只有当肺炎如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松敏感，则应停止万古霉素的继续使用，只有当肺炎链球菌对青霉素和头孢嚷肟或头孢曲松不敏感时，才应该继续使用万古霉素链球菌对青霉素和头孢嚷肟或头孢曲松不敏感时，才应该继续使用万古霉素1.本表适用于本表适用于28 d以上婴幼儿和儿童；以上婴幼儿和儿童；利福平不宜单独使用，对利福平不宜单独使用，对PNsP脑膜炎者，适用于对内酰胺类抗生素严重过敏的脑膜炎者，适用于对内酰胺类抗生
18、素严重过敏的PSSP脑膜炎者。有报道与头孢脑膜炎者。有报道与头孢曲松头孢嚷肟和曲松头孢嚷肟和(或或)联合万古霉素治疗成功的病例联合万古霉素治疗成功的病例2.美洛培南被美洛培南被FDA推荐用于推荐用于3月龄及以上婴儿，其引起癫瘌危险性远低于亚胺培南。单独或联合治疗月龄及以上婴儿，其引起癫瘌危险性远低于亚胺培南。单独或联合治疗PNSP脑膜炎、脑膜炎、万古霉素不能耐受者万古霉素不能耐受者3.亚胺培南仅限用于肺炎链球菌多重耐药、非脑膜炎亚胺培南仅限用于肺炎链球菌多重耐药、非脑膜炎IPDs患儿，表中剂量适用于患儿，表中剂量适用于12岁儿童，岁儿童，12岁儿童的剂量为岁儿童的剂量为20ng(kgd)(分分
19、2剂注射剂注射)，注意该药有导致癫疴的风险，故肺炎链球菌脑膜炎无使用指征；，注意该药有导致癫疴的风险，故肺炎链球菌脑膜炎无使用指征；4.对危重的免疫功能受损的非脑膜炎对危重的免疫功能受损的非脑膜炎IPDs患者，初始治疗就可参照肺炎链球菌脑膜炎方案，即万古霉素或利奈唑胺患者，初始治疗就可参照肺炎链球菌脑膜炎方案，即万古霉素或利奈唑胺联合头孢嚷肟或头孢曲松治疗。联合头孢嚷肟或头孢曲松治疗。5.对于既往健康、非危重病例、非脑膜炎的对于既往健康、非危重病例、非脑膜炎的IPDs患儿，初始抗菌药物治疗按通常推荐的剂量患儿，初始抗菌药物治疗按通常推荐的剂量(参见上表所示参见上表所示)，选择青，选择青霉素或头
20、孢噻肟或头孢曲松，而后再根据治疗反应和细菌培养与药敏调整药物，如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松霉素或头孢噻肟或头孢曲松，而后再根据治疗反应和细菌培养与药敏调整药物，如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松不敏感，则可选择万古霉素、利奈唑胺等不敏感，则可选择万古霉素、利奈唑胺等非侵袭性肺炎链球菌性疾病非侵袭性肺炎链球菌性疾病非菌血症性肺炎非菌血症性肺炎轻度肺炎可在门诊口服抗菌药物治疗，首选口服阿莫西林，剂量加大至轻度肺炎可在门诊口服抗菌药物治疗，首选口服阿莫西林，剂量加大至8090 mg(ksd)，也可选择阿莫西林克拉维酸，也可选择阿莫西林克拉维酸(7：l剂型剂型)、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头、
21、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地孢地我国肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物高度耐药，克拉霉素、阿奇霉素只选择。我国肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物高度耐药，克拉霉素、阿奇霉素只选择。重度肺炎应该住院治疗，初始经验治疗选择静脉途径给药。要考虑肺炎链球菌耐药，但重度肺炎应该住院治疗，初始经验治疗选择静脉途径给药。要考虑肺炎链球菌耐药，但以以PISP为主，由此我们可以首选阿莫两林克拉维酸为主，由此我们可以首选阿莫两林克拉维酸(5：1)，或头孢呋辛或头孢曲松或头，或头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟。孢噻肟。对危重者宜使用头孢曲松或头孢嚷肟联合大环内酯类，特别在治疗初始对危重者宜使用头孢曲松或头孢嚷肟联合大
22、环内酯类，特别在治疗初始4872 h，万古，万古霉素和利奈唑胺不宜作为首选霉素和利奈唑胺不宜作为首选肺炎链球菌性疾病的预防肺炎链球菌性疾病的预防及早进行预防接种是预防肺链感染的最佳措施及早进行预防接种是预防肺链感染的最佳措施肺炎链球菌性疾病的预防肺炎链球菌性疾病的预防特异性预防及疫苗概述特异性预防及疫苗概述我国目前已经上市的有两种，我国目前已经上市的有两种，7价肺炎链球菌结合疫苗价肺炎链球菌结合疫苗PCv7和和23价肺炎链球菌多糖疫苗价肺炎链球菌多糖疫苗PPV23，PPV23只含荚膜多糖抗原，不含载体蛋白，由于多糖为只含荚膜多糖抗原，不含载体蛋白，由于多糖为T细胞非依赖性抗原，因此，细胞非依赖
23、性抗原，因此，2岁岁以下儿童对此疫苗缺乏有效的免疫应答，其适用人群为以下儿童对此疫苗缺乏有效的免疫应答，其适用人群为2岁以上的高危人群和岁以上的高危人群和65岁以上岁以上的老人。的老人。PCv7由由7种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋白结合构成，为种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋白结合构成，为T细胞依赖细胞依赖性抗原，能够有效刺激小儿免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。其适性抗原，能够有效刺激小儿免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。其适用人群为用人群为5岁以下的儿童，尤其是岁以下的儿童，尤其是2岁以下的儿童只能使用岁以下的儿童只能使用PCv7进行保护。进行保护。PCv7常规免疫与其他基础免疫的具体接种时间常规免疫与其他基础免疫的具体接种时间建议建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔的接种与其他疫苗前后间隔2周时间周时间未按标准程序接种的儿童未按标准程序接种的儿童PcV7补种方案补种方案
