1、特发性肺纤维化诊断和治疗特发性肺纤维化诊断和治疗指南指南(2011-2015)(2011-2015)1概述概述 1969年Liebow等首次提出了一组原因不明的弥漫性弥漫性间质性间质性肺疾病肺疾病(ILD)(ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病变为主，累及肺泡周围组织及其相邻支持结构的一组疾病群，病因近200种。由于多数ILD病变不仅局限于肺间质，常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变，故也称为弥漫性肺弥漫性肺实质疾病实质疾病(DPLD)(DPLD)，因此，因此ILDILD与与DPLDDPLD所含的概念相同所含的概念相同，是所有弥漫性间质性肺病的总称。2已知原因的DPLD，如药物所致，
2、胶原血管疾病特发性间质性特发性间质性肺炎（肺炎（IIP)IIP)肉芽肿所致DPLD，如结节病/外源性过敏性肺泡炎其他类型的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症特发性肺纤维化(IPF)除IPF以外的IIP呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）隐原性机化性肺炎(COP)脱屑型间质性肺炎(DIP)急性间质性肺炎(AIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)淋巴细胞间质性肺炎(LIP)弥漫性实质性肺疾病弥漫性实质性肺疾病3特发性间质性肺炎概述特发性间质性肺炎概述 特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)(IIP)是弥漫性间质性肺病中的一组有着多种肺部异常表现的非肿瘤、非感染性肺病。这类疾病并不限于间质，病因
3、也不完全是特发性的。该类疾病中大多数都有一定程度间质细胞浸润和 或胶原沉积，并能从临床、放射及病理上和其它弥漫性肺病区别。4临床临床-X-X线线-病理诊断病理诊断病理组织学类型病理组织学类型特发性肺纤维化特发性肺纤维化/隐源性致纤维化性肺泡炎（IPFIPF/CFA）寻常性间质性肺炎（寻常性间质性肺炎（UIPUIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）非特异性间质性肺炎NSIP）隐源性机化性肺炎/闭塞性细支气管炎机化性肺炎（COP/BOOP）机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）弥漫性肺泡损伤（弥漫性肺泡损伤（DADDAD）呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD)呼吸性细支气管炎（RB）脱屑
4、性间质性肺炎（DIP）脱屑性间质性肺炎（DIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）IIPIIP的病理和临床分类的病理和临床分类2002年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)共同制定的ATSERS分类，按发生率多少排序20112011年年IPFIPF指南指南制定制定 美国胸科学会（ATS）欧洲呼吸学会（ERS）日本呼吸学会（JRS）拉丁美洲胸科学会（ALAT）回顾了2010年5月前有关IPF的文献，共同制定了第一部以循证为基础的IPF诊断和治疗指南（简称2011指南），于2011年3月正式颁布。6主要内容主要内容 IPF定义 临床表现 流行病学 危险因素 UI
5、P型的定义 诊断路径和诊断标准 治疗 关于IPF的自然病程和疾病过程监控 未来的研究方向7一一、20112011年年IPFIPF的定义的定义 其病因不明，主要发生于老年人。IPF是一种局限于肺部局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(UIP)。AE-IPFAE-IPF的组织学为UIP+DAD 新指南特别强调了新指南特别强调了UIP的的影像学特点影像学特点8与与2000年年IPF的定义比较的定义比较 关于IPF的定义：新指南特别强调了UIP的影像学特点。2011指南在IPF的定义中保留组织病理学表现为UIP型的内容，但首次将放射学表
6、现为UIP型写入IPF的定义，强调识别高分辨率CT（HRCT）的UIP型表现的重要性。9二、临床表现二、临床表现 所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60-70岁出现，低于50岁的IPF患者罕见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。10三、流行病学三、流行病学 IPF 发病率呈现明显增长的趋势。IPF发病率估计增长率为每年11%。此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。据最新资料估计，美国总人口中,IPF 患病率为(14.0 42.7)/10 万,IPF 发病率为(6.8 16.
7、3)/10 万 IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。11高危因素高危因素吸烟吸烟微生物微生物因素因素环境环境暴露暴露胃食管胃食管反流反流遗传遗传因素因素新指南提出多数新指南提出多数IPF患者因缺乏胃患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略食道返流症状而易被忽略12四、高危因素四、高危因素（1）吸烟：吸烟危险性及家族性与散发的IPF发病明显相关 特别是每年吸烟超过20包。（2）环境暴露：IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘 （铜锌合金、铅、钢）、木尘（松树）、务农、石工、抛光、护发剂，接触家畜、植物、动物、粉尘等。（3）微生物因素：虽然目前不能确定微生物感染与IPF
8、发病 的关系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，包括EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒 等可能与IPF 发病有关。13四、高危因素四、高危因素（4）胃食管反流：多数IPF患者有异常的胃食管反流，异常 的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一。（5）遗传因素：家族性IPF为常染色体显性遗传，占所有 IPF患者比例5%。家族性IPF可能存在易感基因。以目前的认识，2011指南并不推荐在临床评价中对家 族性肺纤维化或IPF患者进行遗传学的相关检测。14五、五、UIP型的定义型的定义 2011指南对UIP型HRCT和组织病理学定义提出详细分级诊断标准，强调根据HRCT的UIP型特点
9、可作为独立的IPF诊断手段。2011指南将IPF的HRCT表现具体分为典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三种，对其进行了详细的描述及界定，提出HRCT具体的分级诊断标准 2011指南明确指出对怀疑IPF患者胸片意义不大胸片意义不大15HRCT criteria for UIP patternHRCT criteria for UIP pattern 典型UIP 共4条 可能UIP 共3条 不符合UIP 共7条1.胸膜下胸膜下,基底部为主基底部为主2.网格状阴影网格状阴影3.蜂窝伴有或不伴有蜂窝伴有或不伴有 牵拉性支气管扩张牵拉性支气管扩张4.缺少列表中不符合 UIP的表现 (第三列)1
10、.胸膜下,基底部为主2.网格状阴影3.缺少列表中不符合 UIP的表现 (第三列)1.上、中肺野为主2.支气管血管周围病变明 显3.广泛的磨玻璃影4.较多的小结节影5.散在的囊泡影6.弥漫性马赛克征/气体 限闭7.支气管肺段或叶实变典型典型UIP型的型的HRCT 分布特征为基底部和外周 表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张 蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键 磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。数项研究证实，HRCT诊断UIP阳性预计值90%100%。这些研究虽然仅包括有外科肺活检诊断的IPF患者，有选择性偏倚的影响，但证实了
11、与外科肺活检诊断的UIP型比较，HRCT对UIP型的诊断高度准确。17UIP型和可能型和可能UIP型型18网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(),斑片状磨玻璃影()HRCTHRCT典型分布典型分布:范围范围-从肺尖到基底部病灶增加从肺尖到基底部病灶增加 19 网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(),斑片状磨玻璃影()HRCTHRCT典型表现典型表现 20vHRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检HRCTHRCT典型表现典型表现 21HRCTHRCT典型表现典型表现 vHRCT诊断UIP准确性可达到90-
12、100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检22非非UIP型型HRCT表现表现 当HRCT表现为以下7条之中任一条 1.中上肺叶分布为主 2.支气管血管周围分布为主 3.过多磨玻璃样改变 4.弥漫性微结节 5.多发囊性病变（但远离蜂窝区）6.气体陷闭 7.支气管肺段实变 应注意提示其他疾病的可能性，如非特异性间质性肺炎（NSIP）、亚急性 过敏性肺泡炎等。HRCT为非UIP型患者，外科肺活检组织病理仍然可能为 UIP型。23UIPUIP型组织病理学特征（表型组织病理学特征（表2 2）24UIP的组织病理鉴别诊断的组织病理鉴别诊断 在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床疾病引起UIP，如结
13、缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺（特别是石棉肺）等。对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符合以上其他的UIP标准，2011指南建议可用不能分类的肺纤维化不能分类的肺纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的组织病理特征，但有合适的临床背景和HRCT支持，经多学科讨论，可符合IPF诊断。25HRCTHRCT和病理分级资料相结合的和病理分级资料相结合的IPFIPF诊断诊断（需要多学科讨论决定）HRCT病理分级最后诊断 典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纤维化 是非UIP否 UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纤维化可能非UIP否 不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑
14、似UIP不典型纤维化非UIP 否26六、六、2011指南指南IPF的诊断标准的诊断标准 除外其他已知原因的ILD(如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害);HRCT 表现为UIP 型患者不需要外科肺活检;HRCT表现不典型者（可能、疑似诊断者）接受外科肺活检：27关于诊断的主要观点关于诊断的主要观点 新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90%-100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。28IPFIPF的诊断的诊断-2
15、000-2000标准标准1有外科肺活检资料 组织病理学表现为UIP特点。肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍。胸部X线表现为典型的异常影像。除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。IPFIPF的诊断的诊断-2000-2000标准标准2）次要标准 年龄50岁；隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；病程3个月；双肺听到吸气性Velcro罗音。缺乏肺活检资料原则上不能确诊IPF，但如果排除其他继发因素，且符合所有的主要诊断标准和至少3/4的次要诊断标准，可以临床诊断IPF。2011指南指南IPF诊断标准的变化诊断标准的变化 1.2011指南强调识别、结
16、合恰当的临床背景诊断IPF的重要性。通过详细病史询问和临床检查（包括血清学检查）排除识别已知原因的ILD后，患者的HRCT表现为典型UIP型，可诊断IPF。2.与2000年IPF共识提出的临床诊断标准不同的是，2011指南中IPF的诊断不再需要经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗细胞分析。少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。3.由于IPF IPF 患者肺功能检测也可能是正常患者肺功能检测也可能是正常,2011指南诊断标准并没有列入肺功能；31注意事项注意事项 4.值得注意的是,HRCT 和病理组织学的UIP 型对 IPF 诊断的特异性并不是100
17、%。5.对可疑IPF 患者的外科肺活检应多叶、段的取材,提高组织病理诊断的准确性。6.年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病 7.即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。322011指南注意事项指南注意事项 2011指南强调由富有ILD 诊断经验的肺病学专家、放射学专家、病理学专家之间多学科讨论 （MDD)在IPF 诊 断中的重要性,特别是在HRCT和病理组织学型不一致的病例,MDD 将进一步增加正确诊断IP
18、F 的可能性。33 IPF的诊断路径示意图的诊断路径示意图临床怀疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活检多学科讨论（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化不是UIP是34HRCTHRCT和病理分级资料相结合的和病理分级资料相结合的IPFIPF诊断诊断（MDD)（需要多学科讨论决定）HRCT病理分级最后诊断 典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纤维化 是非UIP否 UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纤维化可能非UIP否 不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似
19、UIP不典型纤维化非UIP 否35七、关于七、关于IPF的自然病程的自然病程 IPF是一种致死性疾病 有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。IPF患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。36稳定稳定大多数患者自然病程表现为数年内缓慢逐步可预见的肺功能下降，部分患者病程相当稳定；疾病进展疾病进展少数患者快速进行性发展急性加重急性加重有些患者病程中出现反复的急性加重七、关于七、关于IPFIPF的自然病程的自然病程三种形式三种形式关于关于IPF的自然
20、病程的自然病程-疾病进展疾病进展疾病进展：疾病进展：但2011指南指出，进行性呼吸 困难、与基线时绝对值相比FVC 下降10%、DLCO下降15%、HRCT肺纤维化表现增加、急性加 重的出现、死亡原因为呼吸衰竭 而无其他原因解释等均可考虑为疾病进展38关于关于IPF的自然病程的自然病程-急性加重急性加重 AE-IPF 急性加重的诊断标准：急性加重的诊断标准：一月内发生无法解释的呼吸困难加重；低氧血症加重或气体交换功能严重受损；新出现的肺泡浸润影；无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。39
21、关于关于IPF-急性加重急性加重的的解释解释 大约每年有5-10%的患者发生急性加重。加重可能继发于肺炎、肺栓塞、气胸、或心脏衰竭。只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑AE-IPF的诊断。目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理过程。用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。40关于关于IPFIPF的自然病程的自然病程-死亡率死亡率 关于死亡率：死亡率随年龄增加。死亡率高于某些癌症。最常见的死亡原因是肺部疾病的进展(60%)，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。41八、关于八、关于IPF的疾病分期及预后的疾病分期及预后 疾病分期主要根据休
22、息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。方法有多种：1.分为“轻、中、重度”；2.分为“早期”、“进展期或终末期”。42关于关于IPF的分期及预后的分期及预后 IPF预后差，诊断后中位生存期23年。其自然病程及结局个体差异较大。有些特定指标与死亡率的增加有关，包括：诊断时的基线呼吸困难水平，DLCO40%预计值，DLCO下降15%（与基线时绝对值相比）FVC下降10%（与基线时绝对值相比），6分钟步行试验的氧饱和度88%，HRCT蜂窝肺的程度，存在肺动脉高压，（平均肺动脉压超过25 mmHg死亡风险增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺气肿（可能存在此种表型）HRCT肺纤维化增加。43
23、影响预后的因素影响预后的因素44影响预后的因素影响预后的因素 预测生存期：FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的预测生存期 死亡危险：6MWT，氧饱和度低于88%死亡危险增加 平均肺动脉压超过25 mmHg死亡风险增加 45九、治疗九、治疗 2011指南对IPF的循证治疗做出强弱推荐或不推荐建议 （表4）除肺移植外，没有证据证实那一种药物能够有效地治疗IPF，有少数研究提示某些药物对IPF患者可能有益。2011指南对这些药物均有详尽介绍，对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者，建议最好从弱不推荐使用药物中选择（表4）针对每一具体IPF患者应积极地选择合适的支持及姑息治
24、疗，通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。462011指南指南 IPF循证治疗推荐循证治疗推荐强弱备注 推荐推荐长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者），肺移植（合适的患者）糖皮质激素治疗急性加重的患者），处理无症状胃食管返流，肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用；无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐不推荐单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素联合应用免疫抑制剂、-干扰素、波生坦、依那西普 糖皮质
25、激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗 47疾病临床过程的监控疾病临床过程的监控 监测疾病的进展：建议访视间隔时间3 6 个月,在访视中需监测静息和步行运动试验中脉搏血氧饱和度 (SpO2),确定是否需要氧疗。监测并发症和并存疾病：如肺动脉高压、肺栓塞、肺癌和冠心病等。如出现结缔组织疾病的相关表现时，及时行相关的血清学检查明确。接受药物治疗患者的药物相关性不良反应。48未来研究方向未来研究方向 应更加关注自然病史、生物学标记物、病情监测等问题的研究。通过基因筛查有可能发现某
26、种特异性标志物，有助于IPF不同表型的诊断，不断修订IPF的定义和诊断标准。需要展开设计严谨、前瞻性、对照的高质量大宗病例新药临床研究。生存率并不是唯一的观察指标，应选择其他有意义的临床指标用于IPF疾病分期并作为新药临床研究的治疗目标，如疾病的严重程度，是否合并肺气肿和肺高压等。49未来研究方向未来研究方向 未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。502011年年IPF指南新视点指南新视点 新视点一新视点一：将高分辨CT（HRC
27、T）影像学所见作为诊断IPF最重要的依据，强调HRCT影像学表现为典型寻常性间质性肺炎。病理诊断的作用位置有所下降,即 使病理为UIP，也应该与影像结合 判断，才能最后确诊。512011年年IPF指南新视点指南新视点 新视点二新视点二：对经支气管肺活检(TBLB)和支气管肺泡灌洗(BAL)等检查方法的评价。强调除特殊需要外，IPF诊断评估中不建议使用TBLB。BAL主要用于排除其他原因所致的间质性肺疾病。522011年年IPF指南新视点指南新视点 新视点三新视点三：药物治疗IPF的重新评价。明确否定了糖皮质激素单药，秋水仙碱，环孢素，糖皮质激素联合免疫抑制剂，干扰素,波生坦和依那西普等药物用于
28、治疗IPF。对于充分知情，且强烈希望接受药物治疗的患者，指南建议可以从：（1）乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+泼尼松 (2015?)（2）乙酰半胱氨酸单药治疗（3）抗凝治疗（4)吡非尼酮等4种方案中选择。532015 版版 本次发布的本次发布的 2015 版指南对版指南对 IPF 的治疗方法进行了更新。的治疗方法进行了更新。该指南的临床针对性更强，并对以往的治疗手段进行了评该指南的临床针对性更强，并对以往的治疗手段进行了评估，对新型治疗药物使用提出了推荐意见。估，对新型治疗药物使用提出了推荐意见。2015 年指南的年指南的证据等级证据等级分为分为 高（高（）、）、中（中（）、）、低（低（）、）、非常低
29、（非常低（）。）。推荐治疗仍分为 4 级，分别为 强推荐（Strong Recommendation for use）有条件推荐（Conditional recommendation for use，相当于 2011 年指南弱推荐）有条件不推荐（Conditional recommendation against use，相当于 2011 年指南弱不推荐）强不推荐（Strong Recommendation against use）2015新增内容新增内容 1.以下治疗 IPF 药物均为强不推荐 a.抗凝血药物（华法林）（，低）；b.抗血小板衍生生长因子（Platelet derived gr
30、owth factor，PGDF）受体选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼伊马替尼（,中）；c.泼尼松+咪唑硫嘌呤+N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合治疗（，低）；d.选择性内皮素受体拮抗剂:安贝生坦（，低）。2.以下治疗以下治疗 IPF 药物均为有条件推荐药物均为有条件推荐 a.以血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和 PDGF 受体在内的多种酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂 尼达尼布（，中）；b.吡啡尼酮（，中）。3.以下治疗 IPF 药物均为有条件不推荐 a.磷酸二酯酶5 抑制剂（西地那非）（，中）；b.双向内皮素受体拮抗剂（马希替坦，波生坦）（，低）。与与 2011 版指南相同的内容版指南相同
31、的内容 1.对 NAC 单药治疗（，低，有条件不推荐）和抗酸治疗（，非常低，有条件推荐）的意见维持不变；2.IPF 患者抗肺动脉高压治疗的推荐意见将在下一版指南更新；3.2011 版指南中提出了多种干预措施（如糖皮质激素治疗 IPF 急性加重、辅助氧疗、机械通气、肺康复治疗和肺移植）在本次更新中不提及。本次指南对单侧和双侧肺移植的相关研究证据进行了整合，但推荐意见将于下一版指南更新中提出。由于证据数量有限，本次指南更新并未涉及最新的治疗方法（如抗生素），相关内容将于下一版指南中提出。指南亮点：指南亮点：IPF 的的 12 条治疗意见及解读条治疗意见及解读 问题 1：IPF 患者是否应接受抗凝药
32、物治疗？建议：不推荐对无用药适应证的患者行华法林抗凝治疗（强不推荐，证据质量低）。理由和用药顾虑：该研究强调了用药的不良反应，如死亡。指南制定委员会认为，抗凝治疗显著增加患者死亡风险，遂强不推荐患者口服华法林治疗 IPF。该建议仅适用于口服华法林，国际标准比值在 2.0-3.0 之间，且无合并需其他抗凝血药物治疗的 IPF 患者。IPF 患者如合并需要使用抗凝药物的疾病，如静脉血栓栓塞性疾病或房颤，应遵循相应指南治疗。问题问题 2：IPF 患者是否应该接受酪氨酸激酶抑患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（制剂伊马替尼（Imatinib）治疗？）治疗？建议：不推荐（强不推荐，证据质量中）。理
33、由和用药顾虑：伊马替尼价格相对昂贵，尚无证据表明该药能够使患者获益，防止疾病的进展或患者死亡。该意见侧重药物的不良反应和治疗费用。问题问题 3：IPF 患者是否应接受泼尼松患者是否应接受泼尼松+硫唑嘌呤硫唑嘌呤+NAC 三联治疗？三联治疗？建议：不推荐（强不推荐，证据质量低）。理由和用药顾虑：该意见主要基于一项因不良反应而提前终止的研究提出。尽管该研究早期即被终止，使得其真实的疗效不得而知，但 50%的入选患者出现明显的不良反应，多项观察指标均出现恶化。指南制定委员会认为，该疗法仅能用于 IPF 患者，用药剂量与试验剂量相同，并不能应用于其他类型的间质性肺部疾病。目前，针对长期接受联合治疗，且
34、耐受性好的 IPF 患者的治疗意见尚未统一。针对此类病人，应对患者详细说明治疗的利弊，考虑患者的意愿，与患者共同制定治疗方案。若患者对联合治疗反应良好，医生也应重新评估诊断的准确性，以避免漏诊其他疾病。问题问题 4：IPF 患者是否应接受选择性患者是否应接受选择性 ER-A 受体拮抗剂安贝生坦受体拮抗剂安贝生坦（Ambrisentan）治疗？）治疗？建议：无论 IPF 患者是否存在肺动脉高压，均不推荐使用安贝生坦进行治疗（强不推荐，证据质量低）。理由和用药顾虑：由于安贝生坦的适应证为肺动脉高压，而非 IPF。指南制定委员会不推荐将安贝生坦用于有肺动脉高压临床表现的 IPF 患者。考虑到患者接受
35、此药物治疗不仅不能有临床获益，还有可能出现不良事件，建议已经开始使用安贝生坦治疗的患者终止治疗。问题问题 5：IPF 患者是否应接受酪氨酸激酶抑制患者是否应接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（剂尼达尼布（Nintedanib）治疗？）治疗？建议：可以使用尼达尼布进行治疗（有条件推荐，证据质量中）。理由和用药顾虑：该推荐重点强调了该药对患者重点预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估的疾病进展程度、死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。与其他的选择性酪氨酸激酶抑制剂不同，尼达尼布可改善患者预后指标，但其并未降低患者整体死亡率。由于该药物治疗费用，因此限制了其应用。用药前应告知患者尼达尼
36、布的不良反应。大多数委员会成员认为应有条件的推荐使用该药。但现有研究中，采用该药治疗的患者肺功能均为轻中度受损，肺功能严重受损以及有合并症的患者能否从中获益尚不清楚。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。问题问题 6：IPF 患者是否应接受吡非尼酮患者是否应接受吡非尼酮（Pirfenidone）治疗？）治疗？建议：可使用（有条件推荐，证据质量中）。理由和用药顾虑：除一名委员外，其他的委员均认为有条件推荐使用该药。该意见重点强调了吡啡尼酮对患者重要预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估患者的疾病进展程度和死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。吡啡尼酮的不良
37、反应较广，部分患者不能忍受。此外，吡啡尼酮治疗费用较高。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。问题问题 7：IPF 患者是否应接受抑酸药物患者是否应接受抑酸药物治疗？治疗？建议：建议可使用常规抑酸药物治疗（有条件推荐，证据质量非常低）。理由和用药顾虑：该推荐重点强调了其对患者肺功能和生存率的改善作用，以及低廉的治疗费用，并未着重考虑需要抗生素治疗的肺炎发生风险。多数研究患者使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPIs）治疗，少部分患者接受 H2 受体拮抗药（Histamine 2-recepter antagonists，H2RAs）治疗，尚需
38、开展其他抗酸药物的研究。值得注意的是，该建议适用于全部 IPF 患者。IPF 本身就是抗酸治疗的适应证。有无胃食管反流症状的 IPS 患者间是否存在疗效差异尚不清楚。目前认为，有异常胃食管反流（Gastroesophageal reflux，GER）/GER 疾病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）的患者应遵循 GERD 指南进行治疗。该建议同时考虑到 PPIs 治疗的安全性。PPIs 治疗并不增加普通人群患社区获得性肺炎的风险。但 PPIs 与其他 IPF 治疗药物的相互作用，以及其长期疗效尚不清楚。问题问题 8：IPF 患者是否应接受患者是否应接受
39、5 型磷酸二酯型磷酸二酯酶抑制剂西地那非（酶抑制剂西地那非（Sildenafil）治疗？）治疗？建议：不建议（有条件不推荐，证据质量中）。理由和用药顾虑：尽管该药可稍改善患者的生活质量，但考虑到其对预后指标（如死亡率、急性加重次数、呼吸困难评分无改善，该治疗方法有害无益。此外，药物相关不良反应以及治疗费用也限制了该药的应用。该建议重点考虑了药物对患者死亡率、急性加重和呼吸困难的影响，未着重考虑对患者生活质量的影响。该意见不适用于其他疾病，如肺动脉高压或右心功能不全而需要接受磷酸二酯酶抑制剂治疗的患者。由于心脏超声并非诊断右心功能不全或肺动脉高压的金标准，委员会并未对合并肺动脉高压的 IPF 患
40、者特别进行治疗推荐。问题问题 9：IPF 患者是否应接受内皮素受体患者是否应接受内皮素受体 A 和和 B 双双重拮抗剂波生坦（重拮抗剂波生坦（Bosentan）或马西替坦）或马西替坦（Macitentan）治疗？）治疗？建议：不建议（有条件不推荐，证据质量低）。理由和用药顾虑：该建议强调了该药对患者重点预后指标的改善情况和高昂的治疗费用，对其降低患者死亡风险和延缓疾病进展的可能性稍有考虑。考虑到患者各项预后指标改善的不一致性（死亡率和疾病进展），以及影响评估的准确性，委员会不推荐该治疗。问题问题 10：IPF 患者是否应接受患者是否应接受 NAC 单单药治疗？药治疗？建议：不建议（有条件不推荐
41、，证据质量低）。理由和用药顾虑：该建议强调了用药的潜在风险、不便和治疗费用，未着重考虑其对患者预后指标的改善作用。现有的研究均针对肺功能轻中度受损的 IPF 患者，而该药应慎用于肺功能严重受损的患者。委员会并未发现足够的证据说明口服和吸入用药存在疗效差异，因此，该建议适用于口服和吸入用药。尚无研究表明该治疗有害，因此不建议已经开始 NAC 单药治疗的患者终止治疗。问题问题 11：IPF 患者应接受双侧肺移植还患者应接受双侧肺移植还是单侧肺移植？是单侧肺移植？建议：委员会尚未对此作出推荐。理由和用药顾虑：委员会认为尚需更多的研究才能形成推荐。移植器官的缺乏是肺移植的一大难题，同时还需要考虑到肺移
42、植对健康影响的差异，对同一患者行双侧肺移植还是分别对两个患者行单侧肺移植尚需抉择。问题问题 12：IPF 患者合并肺动脉高压时，患者合并肺动脉高压时，是否应治疗肺动脉高压？是否应治疗肺动脉高压？建议：委员会尚未对此作出推荐。理由和用药顾虑：委员会认为这一推荐的形成尚需纳入更多的临床研究。2015年与年与2011年指南推荐变化情况见下表：年指南推荐变化情况见下表：治疗 2015年指南 2011年指南新增及修订的推荐抗凝 抗凝（法华林）强不推荐*弱不推荐 泼尼松+硫唑嘌呤+N乙酰 强不推荐 弱不推荐 半胱氨酸三联疗法 选择性ETA受体拮抗剂安贝生坦 强不推荐 未提到单靶点酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼
43、强不推荐*未提到多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布 有条件推荐*（相当于弱推荐）未提到 吡非尼酮 有条件推荐*（相当于弱推荐）弱不推荐双重内皮素受体拮抗 有条件不推荐（相当于弱不推荐）强不推荐*（波生坦、马西替坦)5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）有条件不推荐*未提到 无变化的推荐无变化的推荐 2015 2011抑酸治疗 有条件推荐（相当于弱推荐）弱推荐N乙酰半胱氨酸单药治疗 有条件不推荐（相当于弱不推荐）弱不推荐对IPF-PH进行抗PH治疗 推迟对以前推荐的重新评定 弱不推荐肺移植：单侧vs 双侧 推迟此推荐的提出 未提到结论结论 自 2011 年 IPF 指南发布以来，有关 IPF 治疗相关的研
44、究有了突破性进展。该指南中推荐了较新的治疗方法，同时新增了用药建议，如吡啡尼酮和尼达尼布以及抗酸治疗，均为有条件推荐（如弱推荐）。每项推荐的强度是对多种因素综合考虑后制定的，因此，有多种原因使得两项推荐处于同一推荐强度（如证据质量非常低）。即使两种疗法推荐强度相同，并不意味着有完全一样的疗效或不良反应。强推荐或有条件推荐的应用均应个体化考虑，如两个意见均为强推荐或有条件推荐，并不表示二者完全等同。该指南中新型药物疗效的维持时间尚不明确，所有治疗方法的推荐均不分先后。临床医生、患者、第三方付费者和其他的医疗参与者不应将推荐绝对化。该指南使临床医生更易解读个体患者的意愿和价值观，有助临床医生制定正
45、确的治疗方案入选标准、证据质量以及费用的巨大差异均是临床医生在制定治疗方案时需考虑的重要因素。治疗方案的选择，应由医生与患者共同决定。该指南对 2011 年版指南中提出的 12 条治疗问题作出了相应建议，新的问题将会在随后的版本进行更新。该指南重点对 IPF 的治疗进行更新，因此，IPF 的诊断标准依然沿用 2011 年的指南。本次更新并未提及部分可能有效的治疗药物（如克霉唑）。除了泼尼松+咪唑硫嘌呤 NAC 外，指南中提及的药物联合治疗，序贯治疗或辅助治疗的相关研究数量有限，因此该版指南对这些方法不做推荐。谨以该指南纪念谨以该指南纪念William Cunningham先生先生（1935年年
46、06月月07日日-2014年年10月月23日）日）William Cunningham先生对于该指南制定的积极参与以及无限投入受到了整个委员会的赞赏和尊敬。他多年来遭受特发性肺纤维化的折磨，直接面对着病情管理有关的问题。作者坚信作为一名病人，他的客观的、公正的且深入的参与增强了指南的重要性和适用性。他对有关IPF管理知识的演进和更新以及临床和政策形势，包括病人的呼声，监管机构的决策以及可用的药物治疗和它们的相关副作用有着清晰的认识。他的献身精神是自始至终的，不幸的是他于2014年10月23日去世了。就在他去世前几天还跟小组通了最后一次电话。Cunningham先生能够对自己病情事实和医学影像研究保持客观的态度，他的体验是独一无二的。实质上，Cunningham先生是以为真正的绅士，学者和知识分子，是一个非常博学的人，他提供的意见获得委员会的特别重视和赞赏，强化了改文件的重要性。IPF团队能够获得他的无价的意见真的是非常幸运的他的声音响亮清楚，将会久久萦绕在作者的耳边和心头。作者向其家人致以最诚挚的敬意。愿他的灵魂安息
