1、医学免疫学新乡医学院免疫学教研室赵铁锁办公电话：办公电话：3831939EMAIL：ZHAOTIESUO1106163.COM实验课安排医学免疫学实验课将于医学免疫学实验课将于第第11-1411-14教学周教学周上课，上课，请各班按照自己的课表准时上课，上课地请各班按照自己的课表准时上课，上课地点：点：实验大楼七楼形态学实验室实验大楼七楼形态学实验室复 习抗原提呈细胞的概念、种类及特点内源性抗原和外源性抗原的处理及提呈过程第十二章适应性免疫应答DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY本 章 要 点掌握T/B细胞识别特点及双信号活化；T细胞应答的效应；B细胞增殖和分化；体液免疫应答的一般
2、规律了解T淋巴细胞活化信号的转导过程及B细胞在生发中心的分化成熟熟悉免疫突触、B细胞应答的效应第一节概 述7免疫应答免疫应答（immune responseimmune response）是指机体接受抗原刺是指机体接受抗原刺激后，免疫细胞识别抗原并发生活化、增殖、分化并激后，免疫细胞识别抗原并发生活化、增殖、分化并显示一系列生物学效应的全过程。包括固有免疫应答显示一系列生物学效应的全过程。包括固有免疫应答和适应性免疫应答和适应性免疫应答适应性免疫应答（适应性免疫应答（adaptive immune responseadaptive immune response）体内抗原特异性体内抗原特异性T
3、 T、B B淋巴细胞被抗原激活，增殖分化淋巴细胞被抗原激活，增殖分化为效应性为效应性T T细胞和浆细胞后，通过释放细胞因子、细胞细胞和浆细胞后，通过释放细胞因子、细胞毒性介质和分泌抗体产生一系列生物学效应的全过程毒性介质和分泌抗体产生一系列生物学效应的全过程免疫应答异常及其所致疾病免疫应答免疫应答过强过强过弱过弱自身成分自身成分病原体病原体自身成分自身成分病原体病原体过敏过敏反应反应自身自身免疫病免疫病慢性慢性感染感染正常正常耐受耐受适宜适宜调节调节清除病原体及衰老清除病原体及衰老死亡细胞死亡细胞,维持维持内环境稳定内环境稳定 适应性免疫应答适应性免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答体液免疫应答体
4、液免疫应答二、适应性免疫应答的类型及参与细胞 外周淋巴器官抗原抗原淋巴液淋巴液血液血液黏膜黏膜引流淋巴结引流淋巴结脾脏脾脏MALTMALT免疫应答免疫应答13CDR3CDR1、2CDR2、1MHC-PetideMHC的-螺旋TCR 四、四、T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别识别识别活化活化阶段阶段增殖分化阶段增殖分化阶段效应阶段效应阶段识别阶段识别阶段活化阶段活化阶段效应效应阶段阶段下降阶段下降阶段形成形成记忆记忆清除抗原清除抗原抗体抗体杀伤细胞杀伤细胞凋亡凋亡记忆记忆T,B细胞细胞第二节T细胞介导的适应性细胞免疫应答一、CD4+TH1细胞介导的细胞免疫应答APCAPC向向T T细胞提呈抗原的
5、过程细胞提呈抗原的过程一、T细胞对抗原的识别V、V决定决定TCR特异性特异性胞内段短（胞内段短（1-61-6个个aaaa）不传导信号）不传导信号CD 3分子结构分子结构胞内段长（胞内段长（50-15550-155个氨基个氨基酸残基）具有酸残基）具有ITAM基序基序，传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号T细胞的共有标志物细胞的共有标志物2023-5-623 MHC-II CD 4 TCR1221抗原肽抗原肽p56LCK传递信号传递信号CD4、8参与参与TCR识别抗原识别抗原CD4为为HIV受体受体24TCRTCR识别抗原的特点识别抗原的特点 1、TCR只识别表达于只识别表达于APC表面并与表面并与M
6、HC分子结合的抗原分子结合的抗原肽分子，而不能识别游离的蛋白质抗原肽分子，而不能识别游离的蛋白质抗原 2、T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHC限制性，需要双识别限制性，需要双识别 3、TCR 、链链 V 区区CDR1、CDR2识别并结合识别并结合 MHC 分子的多态区和抗原肽的两端，分子的多态区和抗原肽的两端，CDR3识别并结合位于抗原识别并结合位于抗原肽中央的肽中央的 T 细胞表位细胞表位二、T细胞的活化、增殖和分化 T 细 胞 和细 胞 和 A P C 表 面 共 刺 激 分 子 的 结 合：表 面 共 刺 激 分 子 的 结 合：B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或或ICAM-
7、2、CD2/LFA-3等，等，B7/CD28间的结合最重要。间的结合最重要。可促进和增强可促进和增强TCR特异性识别和结合抗原肽。特异性识别和结合抗原肽。（二（二）特异性结合：特异性结合：T细胞通过细胞通过TCR特异性识别特异性识别APC递呈的复合物中递呈的复合物中的抗原肽，由的抗原肽，由CD3向胞内传递活化刺激信号。向胞内传递活化刺激信号。1.T细胞活化过程CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T T细胞细胞APCCTLA-4（1 1）T T细胞与细胞与APCAPC的附着的
8、附着LFALFA：淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原ICAMICAM：细胞间粘附分子细胞间粘附分子CTLACTLA：细胞毒性细胞毒性T T细胞抗原细胞抗原 免疫突触（IMMUNOLOGICAL SYNAPSE）T T细胞与细胞与APCAPC相互作用过程中，在结合表面，由相互作用过程中，在结合表面，由TCRTCR和抗原肽和抗原肽-MHC-MHC复合物及聚集的黏附分子有序排复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的紧密接触区列形成的紧密接触区免疫突触的作用 免疫突触可增强免疫突触可增强TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC复合物的亲复合物的亲和力，增强和力，增强T T细胞信号传导分子的相互作用细胞信
9、号传导分子的相互作用APC通过免疫突触与T细胞相互作用（2）TCR扫描APC表面 T T细胞与细胞与APCAPC之间通过黏附分子建立的之间通过黏附分子建立的相对稳固的免疫突触使相对稳固的免疫突触使TCRTCR能够近距离能够近距离“扫扫描描”APCAPC表面的各种抗原肽表面的各种抗原肽-MHC-MHC复合物复合物 MHC限制性（限制性（MHC RESTRICTION）TCR在特在特异性识别异性识别APC所提呈的抗原多肽过程中，必须同所提呈的抗原多肽过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子的特性。分子的特性。（4）T细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求 第一
10、信号（识别信号）：第一信号（识别信号）：抗原肽抗原肽-MHC-II类分子类分子 TCR-CD3分子分子 CD4和和CD8分子作为辅助受体分子作为辅助受体 第二信号（共刺激信号）：第二信号（共刺激信号）：B7(CD80/CD86)CD28（CTLA-4）ICAM-1 LFA-1 LFA-3 CD235(5)T细胞活化的信号转导途径 TCR接受抗原刺激的信号需要在接受抗原刺激的信号需要在CD3等分子的辅助下传递至细胞内部，等分子的辅助下传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因，称为关基因，称为T细胞活化的信号转导（signal transducti
11、on）FYNPLCCA+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2IL-2基因基因 IL-2R IL-2RA A基因基因CD4TCRLCK PI-3KLCK：酪氨酸激酶：酪氨酸激酶ZAP：ZEFA相关蛋白相关蛋白PLC：磷脂酶：磷脂酶CPI-3K：脂醇三磷酸：脂醇三磷酸三、T细胞的效应功能一、一、THTH细胞的效应功能细胞的效应功能类风湿性关节炎类风湿性关节炎多发性硬化症多发性硬化症牛皮癣牛皮癣自身免疫性葡萄膜炎自身免疫性葡萄膜炎TH17自身免疫自身免疫免疫缺陷免疫缺陷肿瘤肿瘤糖尿病糖尿病TFH46二、二、Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞
12、介导的细胞免疫效应47 炎症性炎症性 Th1细胞细胞产生抗体的产生抗体的B细胞细胞补体结合补体结合小鼠小鼠IgG2a小鼠小鼠IgG3？人？人IgG48495051CD8+T细胞激活方式细胞激活方式52直接激活直接激活 间接激活间接激活 四、CD8+细胞毒性T细胞接到的细胞免疫应答56 CTL CTL介导的免疫效应介导的免疫效应 CTL特异性结合并杀伤胞内寄生菌的宿主细胞特异性结合并杀伤胞内寄生菌的宿主细胞和肿瘤细胞等和肿瘤细胞等 效应过程包括效效应过程包括效-靶细胞结合、靶细胞结合、CTL极化、致极化、致死性攻击三个阶段死性攻击三个阶段CTLCTL细胞对靶细胞的杀伤作用特点细胞对靶细胞的杀伤作
13、用特点 CTL的杀伤作用具有抗原特异性的杀伤作用具有抗原特异性 杀伤过程的触发需要双识别和双信号杀伤过程的触发需要双识别和双信号 CTL细胞可连续高效率杀伤靶细胞细胞可连续高效率杀伤靶细胞57CTL胞毒作用的机制 脱颗粒途径脱颗粒途径细胞裂解细胞裂解 死亡受体途径死亡受体途径细胞凋亡细胞凋亡CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能第三节B细胞介导的体液免疫应答62B 细胞对细胞对 TD-AG 应答，也可对应答，也可对 TI-AG 应答应答 成熟成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除
14、病原体的作用。泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体由于抗体（存在于体液中）是（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为分子，故将此类应答称为体液免疫应答体液免疫应答。体液免疫应答概念体液免疫应答概念一、TD抗原介导的体液免疫应答（一）（一）B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别1.BCR1.BCR与抗原的交联与抗原的交联获得获得B B细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号：抗：抗原信号。原信号。3.B3.B细胞细胞内化与其内化与其BCRBCR结合结合的抗原的抗原，并加工处理，形，并加工处理，形成抗原肽成抗原肽-MHC-MHC复合物，复合物，递呈给递呈给ThTh
15、细胞：细胞：APCAPC。2.B2.B细胞细胞共受体共受体CD21CD21通过通过识别结合抗原的识别结合抗原的C3d,C3d,协助协助BCRBCR细胞对抗原的识别。细胞对抗原的识别。BCRBCR不仅能识别蛋白质，还能识别多肽、核不仅能识别蛋白质，还能识别多肽、核酸、多糖、脂类和小分子化合物；酸、多糖、脂类和小分子化合物；BCRBCR可特异性识别完整抗原的天然构象；可特异性识别完整抗原的天然构象；BCRBCR识别抗原无需识别抗原无需APCAPC加工处理，没有加工处理，没有MHCMHC限限制性制性BCRBCR与与TCRTCR识别抗原的区别识别抗原的区别（二）（二）B B细胞的活化增殖和分化细胞的活
16、化增殖和分化？（）（）B B细胞共受体在第一信号传导中的作用细胞共受体在第一信号传导中的作用CD21CD21能识别结合抗能识别结合抗原的原的C3d;C3d;CD19CD19向胞内传递抗向胞内传递抗原信号：原信号：CD19CD19胞内胞内区有多个保守的酪区有多个保守的酪氨酸残基，能募集氨酸残基，能募集含含SH2SH2结构域的信号结构域的信号分子：分子：Lyn,FynLyn,Fyn等。等。CD81CD81连结连结CD19CD19和和CD21CD21，稳定共受体。，稳定共受体。LynLyn，FynFyn加强加强BCRBCR复合物转导的信号复合物转导的信号-协同刺激信号协同刺激信号:CD40-:CD4
17、0-CD40 LCD40 L促进促进B B细胞进入周期；上调细胞进入周期；上调B B细胞表达细胞表达B7B7；促进生发中心发育促进生发中心发育YYYB信号信号1 1抗原抗原BCRBCRTh1.TCR1.TCR2.CD42.CD4CD40 LCD40 LThCD40CD40MHCMHCII.CD40 L.CD40 L.B.B细胞活化的细胞活化的增强信号增强信号ThTh细胞分泌细胞因子的作用细胞分泌细胞因子的作用 细胞因子细胞因子 IL-4IL-5IL-6IFN-g gTGF-PCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化增殖和分化 Th信号信号 2 2YYYB信号信号 1 1IL-4：促进：促进B细
18、胞激活细胞激活IL-2、4及及5：促进：促进B细胞增殖细胞增殖IL-4、5及及6：促进：促进B细胞分化为浆细胞细胞分化为浆细胞73B细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导抗原识别信号通路的激活抗原识别信号通路的激活1.1.抗原对抗原对B B细胞识别结构的交联细胞识别结构的交联 2.PTK 2.PTK SYKSYK的活化的活化3.3.抗原识别信号转导的主要途径抗原识别信号转导的主要途径 PI3-KPI3-K途径途径 MAPKMAPK相关途径相关途径4.4.转录因子和基因的活化转录因子和基因的活化（三）（三）B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的
19、分化成熟高亲和力的高亲和力的B B细胞被保留（亲和力成熟），细胞被保留（亲和力成熟），同时受到同时受到THTH细胞的生存信号，分化成浆细细胞的生存信号，分化成浆细胞或记忆性胞或记忆性B B细胞，同时可能发生细胞，同时可能发生IGIG类别类别转换。转换。激活的激活的B B细胞进入初级淋巴滤泡，快速增细胞进入初级淋巴滤泡，快速增殖形成生发中心，体细胞高频点突变。殖形成生发中心，体细胞高频点突变。分裂停止，进入生发中心明区分裂停止，进入生发中心明区IgIg类别转换类别转换m md dg1g1VJg1g1DVJD 初次转录物初次转录物V-D-Jm mmRNA 初次转录物初次转录物V-D-Jg1g1mR
20、NAm md d丢失基丢失基因因IgM成熟成熟IgG 又称抗体形成细胞，是又称抗体形成细胞，是B B细胞分化细胞分化的终末细胞，主要特点是分泌抗体，的终末细胞，主要特点是分泌抗体，因表面不再表达因表面不再表达BCRBCR和和MHCMHC类分子不类分子不能再与抗原起反应，也失去了与能再与抗原起反应，也失去了与THTH细细胞的相互作用。胞的相互作用。B B 细胞对细胞对TI-AGTI-AG的免疫应答的免疫应答二、二、B B 细胞对细胞对TI-AgTI-Ag免疫应答的特点免疫应答的特点 不需不需Th细胞辅助；细胞辅助；无再次应答；无再次应答；只产生只产生IgM。TI-1 TI-1是一些有丝分裂原，如
21、是一些有丝分裂原，如LPSLPS等等 TI-2 TI-2高度重复决定簇与高度重复决定簇与B B细胞高亲和力细胞高亲和力BCRBCR形成广泛交联形成广泛交联而直接活化而直接活化B B细胞，多属细菌胞壁与荚膜多糖细胞，多属细菌胞壁与荚膜多糖 TI TI抗原可分成抗原可分成TI-1TI-1和和TI-2TI-2两类。两类。一、一、B B 细胞对细胞对TITI抗原的识别机制抗原的识别机制84B B细胞对细胞对TI-1TI-1抗原的应答抗原的应答 TI-1抗原含有抗原含有B细胞丝裂原和重复的细胞丝裂原和重复的B细胞表位能使成熟或不成熟的细胞表位能使成熟或不成熟的B细胞应答，如细胞应答，如LPS 高浓度的高
22、浓度的TI-1TI-1抗原可非特异性激活多克隆抗原可非特异性激活多克隆B B细胞，产生低亲和力的细胞，产生低亲和力的IGMIGM类抗体类抗体 低浓度的低浓度的TI-1TI-1抗原可特异性活化抗原可特异性活化B B细胞克隆，亦产生低亲和力的细胞克隆，亦产生低亲和力的IGMIGM类类抗体抗体B 细胞对细胞对TI-2抗原的应答抗原的应答TI-2抗原仅含有多个重复的抗原仅含有多个重复的B细胞表位，仅使成熟的细胞表位，仅使成熟的B细胞应答，如细胞应答，如荚膜多糖、聚合鞭毛素荚膜多糖、聚合鞭毛素TI-2抗原可特异性结合成熟抗原可特异性结合成熟B细胞表面的细胞表面的mIg，并使之广泛交联，刺，并使之广泛交联，刺激激B细胞活化细胞活化初次应答初次应答潜伏期长;抗体效价低；体内维持时间短；抗体以IgM为主；低亲和力抗体 再次应答再次应答 潜伏期短，大约为初次应答潜伏期时间的一半；抗体效价高；体内维持时间长；抗体以IgG为主；高亲和力抗体90细胞免疫应答的效应：执行至少细胞免疫应答的效应：执行至少3方面的功能方面的功能预习内容第十第十三三章章 固有免疫应答及其固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系与适应性免疫应答的关系第十四章第十四章 免疫耐受免疫耐受
