1、第六章第六章 细胞因子细胞因子CHAPTER VI Cytokine主要内容主要内容1 1 细胞因子的概述细胞因子的概述2 2 细胞因子的分类细胞因子的分类3 3 细胞因子的受体细胞因子的受体4 4 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性5 5 细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义目的要求目的要求 l（一）掌握细胞因子的概念。l（二）熟悉细胞因子的作用方式及特点；细胞因子的分类；细胞因子的生物学活性。l（三）了解细胞因子的受体；与细胞因子及其受体相关的生物制品。一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokine，CK）是由免疫原、丝裂原是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免
2、疫细胞），或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞），由细由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。的统称。CK为生物信息分子，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。等功能。细胞因子概述细胞因子概述二、命名二、命名 单核因子：单核吞噬细胞产生单核因子：单核吞噬细胞产生 淋巴因子：淋巴细胞产生淋巴因子：淋巴细胞产生 集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟
3、 1.按产生按产生CK的细胞类型分类的细胞类型分类（1）淋巴因子（）淋巴因子（lymphokine）:IL-26，914，IFN-，TNF-（2）单核因子（单核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-（3）集落刺激因子：集落刺激因子：EPO，SCF（一）细胞因子的命名（一）细胞因子的命名第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点1.多为小分子（多为小分子（830kD）多肽；）多肽；2.高效性：在较低浓度下即有生物学活性，高效性：在较低浓度下即有生物学活性，3.通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；4.以自分泌、旁分泌或内分泌
4、形式发挥作用；以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用；IL-2T细胞细胞自分泌自分泌细胞因子的靶细胞细胞因子的靶细胞也是其产生细胞也是其产生细胞IL-12T细胞细胞DC旁分泌旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一细胞，而是邻近细胞胞非同一细胞，而是邻近细胞TNF-Mo/M远处靶细胞远处靶细胞内分泌内分泌高浓度细胞因子作用于高浓度细胞因子作用于远处的靶细胞远处的靶细胞第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点5.5.具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性；具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性；l 多效性多效性 一种一种CKCK可对多种靶细胞发挥作用可对多种靶细胞发挥作
5、用 产生多种不同的生物学效应产生多种不同的生物学效应 一种一种CK多种靶细胞多种靶细胞多种生物学作用多种生物学作用重叠性重叠性 不同细胞因子可作用于同一靶细不同细胞因子可作用于同一靶细 胞产生相同或相似的生物学效应胞产生相同或相似的生物学效应 不同不同CK同一靶细胞同一靶细胞相同或相似效应相同或相似效应l 拮抗性拮抗性 一种一种CKCK抑制其他抑制其他CKCK的功能的功能 一种一种CK-抑制抑制-另一种另一种CK的某种生物学效应的某种生物学效应l 协同性协同性 一种一种CKCK增强其他增强其他CKCK的功能的功能 一种一种CK-增强增强-另一种另一种CK的某种生物学的某种生物学肥大细胞肥大细胞
6、胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5 IL-4 +IL-5B细胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性 重叠性重叠性协同性协同性均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类类别转换别转换IFN-g g 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转化的作用，类别转化的作用，IL-4抑制抑制IFN-g g BBB第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点6.6.细胞因子的网络特性细胞因子的网络特性 细胞因子间相互诱生细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响生物活性间相互影响u 细胞因子细胞因子相
7、互诱生相互诱生 IL-1IL-1诱生诱生IL-2IL-2，IL-2IL-2诱生诱生TNFTNF等等u 细胞因子调节细胞因子细胞因子调节细胞因子受体的表达受体的表达 IL-1IL-1可促进可促进IL-2IL-2受体的表达受体的表达u 细胞因子之间生物活性的相互影响细胞因子之间生物活性的相互影响 拮抗拮抗性和性和协同协同性性 第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类白细胞介素白细胞介素interleukin，IL干扰素干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子集落刺激因子colony-stimulating facto
8、r，CSF趋化因子趋化因子chemokine生长因子生长因子growth factor，GF根据结构和功能，细胞因子分根据结构和功能，细胞因子分为多种为多种类型：类型：第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukin，IL）原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间有重要调节作用的有重要调节作用的CK。除白细胞外，其他细胞也可。除白细胞外，其他细胞也可产生产生ILIL，如基质细胞和内皮细胞等，如基质细胞和内皮细胞等，ILI
9、L也可作用于也可作用于其他细胞。其他细胞。目前已知目前已知IL有有IL1-IL-35。一、白细胞介素一、白细胞介素(Interleukins,ILsInterleukins,ILs)：1.1.产生细胞：产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2.2.作用作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应反应 3.3.种类：种类：IL-1-IL-31IL-1-IL-31第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukin，IL）名 称产生细胞
10、效 应淋巴细胞活化因子(LAF）IL-1单核巨噬细胞，树突状细胞纤维母细胞内皮细胞T和B细胞增殖和分化,刺激造血细胞,参予炎症反应T细胞生长因子 IL-2活化的T细胞T和B增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T细胞多能造血干细胞增殖，促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化2023-5-13医学免疫学（本科）16名称主要功能IL-1引起发热、激活T细胞、激活巨噬细胞、促进炎症发生IL-2刺激T细胞增殖IL-3协同刺激造血IL-4B细胞激活、增殖、分化、Ig产生，IgE类别转换，抑制Th1细胞IL-6T、B细胞增殖分化、引起发热IL-10抑制
11、巨噬细胞IL-11协同刺激造血IL-12激活NK细胞，诱导T细胞向Th1细胞分化图图 细胞因子对细胞因子对Th1和和Th2细胞分化的细胞分化的调节作用调节作用第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类二、干扰素家族二、干扰素家族 （interferon,IFN）名称名称类型类型主要产生细胞主要产生细胞功能功能IFN-型干扰素型干扰素 浆细胞样树突状细浆细胞样树突状细 胞，淋巴细胞，单胞，淋巴细胞，单 核核-巨噬细胞巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进抗病毒，免疫调节，促进MHC 类和类和类分子的表达类分子的表达IFN-型干扰素型干扰素 成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，抗肿瘤，免疫调节，促抗病毒，抗肿瘤，
12、免疫调节，促进进MHC和和类分子的表达类分子的表达IFN-g g型干扰素型干扰素活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞分化，促进细胞分化，促进Th1细胞分化细胞分化一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。三、三、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,Tumor Necrosis Factor,TNFTNF)超家族超家族:一类可直接诱导肿瘤细胞凋亡，并具有免疫调一类可直接诱导肿瘤细胞凋亡，并具有免疫调节活性的
13、细胞因子。节活性的细胞因子。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（一）（一）TNF-TNF-细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要）；细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要）；T T细胞、细胞、NKNK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。（二）（二）TNF-TNF-又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT），与），与TNF-TNF-的氨的氨基酸序列为基酸序列为28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，
14、二者结合同一受体。细胞来源：激活的细胞来源：激活的T T细胞。细胞。TNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡。凋亡。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony-stimulating factor，CSF)1.概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。2.包括：包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-
15、CSF）等）等。分类分类 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSFmacrophage-CSF，M MCSF)CSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophagegranulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)CSF,GM-CSF)红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPO)erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（干细胞生成因
16、子（stem cell factor,SCFstem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF)multi-CSF)第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CC1.CC亚家族：亚家族：MCP-1，对单核细胞、，对单核细胞、T细胞、细胞、DC等有趋化激等有趋化
17、激 活作用。活作用。2.CXC2.CXC亚家族：亚家族：IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。3.C3.C亚家族：亚家族：Lymphotactin，对，对T细胞、细胞、NK细胞、细胞、DC等有趋等有趋 化作用。化作用。4.CX3C4.CX3C亚家族：亚家族：Fanctalkine，对单核细胞、，对单核细胞、T细胞、有趋化细胞、有趋化 作用。作用。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）L第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类
18、六、六、其他细胞因子其他细胞因子（一）包括（一）包括 1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nerve growth factor，神经生长因子神经生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascular endothelial c
19、ell growth factor，血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子)等。等。第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类六、六、其他细胞因子其他细胞因子(二二)TGF-（TGF-1、TGF-2和和TGF-3）1.1.细胞来源：细胞来源：T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。2.2.生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂）(1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；(2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T T细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生；(3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细
20、胞活化和IL-2IL-2的的LAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用；(4)(4)抑制抑制MM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；(5)(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF-，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答。第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性（一）调节固有免疫应答（一）调节固有免疫应答（二）调节适应性免疫应答（二）调节适应性免疫应答（三）刺激造血（三）刺激造血（
21、四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（五）促进创伤的修复（五）促进创伤的修复 等等等等第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性一、调节固有免疫应答一、调节固有免疫应答 参与固有免疫应答的细胞有：参与固有免疫应答的细胞有：DC,DC,单核单核-巨噬细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，中性粒细胞，NK细胞，细胞，NKT细胞，细胞，T T细胞，细胞，B-1B-1细胞，细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥重要的调节作用。发挥重要的调节作用。第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性二、调节适应
22、性免疫应答二、调节适应性免疫应答 细胞因子调控细胞因子调控B细胞和细胞和T细胞的发育、分化和效细胞的发育、分化和效应功能的发挥应功能的发挥。1、促进细胞免疫促进细胞免疫 IL-2、7、18促促T细胞增殖细胞增殖 IL-12促促T向向Th1的分化的分化 IFN-活化活化M-M、CTL等等 IL-2刺激刺激CTL增殖与分化等增殖与分化等 1刺激免疫活性细胞的增殖：IL-2、15（T细胞）；IL-4、6、13（B细胞）；IL-15（NK细胞）2刺激免疫活性细胞的分化：IL-12（Th1细胞）、IL-4（Th2细胞）图 细胞因子在Ig类别转换中的作用第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活
23、性二、调节适应性免疫应答二、调节适应性免疫应答2、促进体液免疫促进体液免疫 IL-4、5、6、13刺激刺激B增殖增殖 IL-4促向促向Th2的分化的分化 调节调节Ig类别转换：类别转换：IL-4与与IgG、IgE TGF-、IL-5与与IgA3、免疫抑制作用免疫抑制作用 TGF-抑制抑制CTL、M IL-10抑制抑制M第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性三、刺激造血三、刺激造血1.1.主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3,SCFIL-3,SCF。四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞 IL-2可诱导活化可诱
24、导活化T淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡；TNF可诱导肿瘤细胞凋亡可诱导肿瘤细胞凋亡2.2.主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：GM-CSF,G-CSF,M-CSFGM-CSF,G-CSF,M-CSF。3.3.主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7IL-7。4.4.作用于单个谱系的细胞因子：作用于单个谱系的细胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15EPO,TPO,IL-11,IL-15。五、促进创伤的修复五、促进创伤的修复图 各种集落刺激因子的特性第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体（
25、跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区）细胞因子通过结合细胞上细胞因子通过结合细胞上相应受体相应受体而发而发挥生物学作用挥生物学作用。第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体（一）细胞因子受体分类（一）细胞因子受体分类 根据膜外区结构特征分根据膜外区结构特征分5类类 1.1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(IgSF(IgSF)(1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括：成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF
26、、SCF的受体的受体。图 细胞因子受体家族结构示意图第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体2.2.类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族(造血因子受体家族造血因子受体家族)（1 1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（半胱氨酸残基（C C），其羧基端存在），其羧基端存在 Trp-Ser-X-Trp-SerTrp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWSWSXWS，X X代表代表 任一氨基酸）残基序列。任一氨基酸）残基序列。（2 2）成员包括）成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6 IL
27、-6、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-11IL-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。l I类细胞因子受体共用亚单位l I类细胞因子受体家族的多数成员由多个亚单位组成，其中一个亚单位是CK结合亚单位，另一个是信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体共用相同的信号传递亚单位。例 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体均有相同的链，链基因在X染色体上。图 细胞因子多亚单位受体结构示意图第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体3.3.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(干扰素受体家族干扰素受体家族)（
28、1 1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守 半胱氨酸残基。半胱氨酸残基。（2 2）成员包括：）成员包括：I 型、型、II型型IFN的受体的受体 。4.4.肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族 （1 1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2 2）成员包括：）成员包括：TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白及蛋白及 CD40CD40分子。分子。第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体5.5.趋化因子家族受体趋化因子家族受体(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族)（1 1）结构特点
29、：含有）结构特点：含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 (-螺旋结螺旋结 构构)，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白(结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白)结合，将结合，将 信号转导入细胞内部。信号转导入细胞内部。（2 2）成员包括：）成员包括：CXCR-CXCR-结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如IL-8IL-8）CCR-CCR-结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-1MCP-1）。）。第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体（二）可溶型（二）可溶型CKR和和CKR拮抗剂拮抗剂 1.1.可溶型可溶型CKR（1 1）存在：血清、尿液等
30、体液。存在：血清、尿液等体液。（2 2）可能作用：）可能作用：A.A.与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。B.B.与细胞因子结合与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子的浓度，发挥其生物学作用。因子的浓度，发挥其生物学作用。2.CKR2.CKR拮抗剂（天然存在）拮抗剂（天然存在）作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1IL-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1RaIL-1Ra）结合）结合IL-1RIL-1
31、R而抑制而抑制IL-1IL-1的活性；痘病毒产生的活性；痘病毒产生的的TNFTNF和和IL-1IL-1结合蛋白抑制和消除结合蛋白抑制和消除TNFTNF和和IL-1IL-1的致炎症作用。的致炎症作用。第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生（一）细胞因子与疾病的发生1.1.细胞因子与炎症细胞因子与炎症促进炎性细胞渗出与趋化：促进炎性细胞渗出与趋化：IL-1IL-1、6 6、8 8及及TNF-TNF-。活化炎性细胞：活化炎性细胞：IL-1IL-1、TNF-TNF-、IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF等。等。致热并参与炎症病理性损害：致热并参与炎症病理性损害：IL
32、-1IL-1、TNF-TNF-、IL-6IL-6。2.2.细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：TNF-TNF-与与TNF-TNF-杀瘤，杀瘤，IFNIFN、IL-4IL-4、SM SM 抑瘤，抑瘤，IL-2IL-2、IL-1IL-1、IFN-IFN-诱导诱导NKNK、CTLCTL细胞杀瘤。细胞杀瘤。促肿瘤作用：促肿瘤作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细 胞癌变。胞癌变。第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床3.3.细胞因子与移植排斥反应：细胞因子与移植排斥反应：IL-1 IL-1、IL-2IL-2、TNF-TNF-、I
33、FN-IFN-、IL-6IL-6等细胞因子升高加剧等细胞因子升高加剧排斥反应。排斥反应。4.4.细胞因子与免疫性疾病：细胞因子与免疫性疾病：u自身免疫病：自身免疫病：某些细胞因子参与自身免疫病的发生。某些细胞因子参与自身免疫病的发生。u超敏反应超敏反应：IL-4、IL-5、IL-6和和IL-13可促进可促进IgE生成及增强活性。生成及增强活性。u免疫缺陷病：免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床5.5.细胞因子风暴（细胞因子风暴（cytokine stormcytokine storm）：）：是指由
34、于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12IL-12、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、MCP-1MCP-1和和IL-8IL-8等迅速大量产生的现象。等迅速大量产生的现象。细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）和多）和多器官衰竭的重要原因。器官衰竭的重要原因。第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床（二）细胞因子及其相关生物制品（二）细胞因子及其相关生物制品 n细胞因子有广泛的生物学作用细胞因子有广泛的
35、生物学作用,是重要的生物应答调节是重要的生物应答调节剂剂(biological response modifier,BRM),用于治疗某些疾用于治疗某些疾病。病。n国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-11等。等。第七章第七章 白细胞分化抗原和黏附分子白细胞分化抗原和黏附分子CHAPTER VII Leukocyte differentiation antigen and Cell-adhesion molecules教学的内容教学的内容 l（一）免疫细胞表面功能分子，白细胞分化抗原及CD的概念
36、l（二）粘附分子的概念、分类及主要功能目的要求目的要求l（一）掌握白细胞分化抗原和粘附分子的概念。l（二）熟悉粘附分子的分类及功能。l（三）了解免疫细胞表面功能分子的种类及功能。前言前言免疫系统在机体发挥军队和警察的作用免疫系统在机体发挥军队和警察的作用:对外对外:抵御病原微生物和异己成分抵御病原微生物和异己成分;对内对内:清除病变、衰老细胞。清除病变、衰老细胞。以上功能通过以上功能通过 完成。完成。免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，作用方式：作用方式：细胞间的直接接触；细胞间的直接接触；细胞因子或其它介质介导。细胞因子或其它介质介导。免疫细胞
37、表面功能分子是免疫细胞之间或细胞免疫细胞表面功能分子是免疫细胞之间或细胞与介质之间相互识别的物质基础。与介质之间相互识别的物质基础。第一节第一节 免疫细胞表面功能分子免疫细胞表面功能分子 和人白细胞分化抗原和人白细胞分化抗原一、免疫细胞表面功能分子一、免疫细胞表面功能分子 有些免疫细胞表面功能分子也被称为细胞表面有些免疫细胞表面功能分子也被称为细胞表面标记（标记（Cell Surface Marker）。）。按其执行的功能，可以分为受体、按其执行的功能，可以分为受体、MHC分子、分子、协同刺激分子以及黏附分子等。协同刺激分子以及黏附分子等。CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1
38、B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-4二、白细胞分化抗原与二、白细胞分化抗原与CD1.白细胞分化抗原白细胞分化抗原（Leukocyte Differentiation Antigen，LDA）:在造血干细胞分化成熟为不同在造血干细胞分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞表面分子。过程中出现或消失的细胞表面分子。表达广泛，白细胞，红系和巨核细胞系表达广泛，白细胞，红
39、系和巨核细胞系/血小板谱系，以血小板谱系，以及某些非造血细胞；及某些非造血细胞；多为跨膜的糖蛋白；多为跨膜的糖蛋白；部分以糖基磷脂酰肌醇（部分以糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚定在细胞膜表面。）锚定在细胞膜表面。根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族或超家族：的家族或超家族：IgSF、CKRF、C-LectinSF、整合素、整合素家族、家族、TNFSF和和TNFRSF2.CD（Cluster of Differentiation）：）：以单克隆抗体鉴定为主，以单克隆抗体鉴定为主
40、，由国际白细胞分化抗原会由国际白细胞分化抗原会议议将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞种类均，其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，归为同一个鉴定明确者，归为同一个分化群分化群，简称，简称 CD。即以。即以CD代替以往的命名。代替以往的命名。人的人的CD编号已从编号已从CD1命名至命名至CD350（2008年）。年）。1.与与T细胞识别、粘附、活化有关的细胞识别、粘附、活化有关的CD分子分子 二、人白细胞分化抗原的功能二、人白细胞分化抗原的功能 主要可分为受体、共刺激分子以及粘附分子主要可分为
41、受体、共刺激分子以及粘附分子CD3l CD3CD3CD3CD3分子与分子与T T细胞受体组成细胞受体组成TCR/CD3TCR/CD3复合物，分布复合物，分布于于T T细胞和部分胸腺细胞表面，在细胞和部分胸腺细胞表面，在TCRTCR信号转导过程中起信号转导过程中起着关键作用。着关键作用。lCD3CD3分子由分子由、和和五种链组成。五种链组成。CD3CD3、和和链均属免疫球蛋白超家族（链均属免疫球蛋白超家族（IgSFIgSF）成员，跨膜区通）成员，跨膜区通过带负电的氨基酸与过带负电的氨基酸与TCRTCR或或TCRTCR链跨膜区带正电链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，使之稳定形成氨基酸形成盐桥，使之稳定
42、形成TCR/CD3TCR/CD3复合物。复合物。CD3CD3和和链结构相似，链结构相似，胞膜外区很短，由半胱氨酸形成链胞膜外区很短，由半胱氨酸形成链间二硫键，组成间二硫键，组成同源二聚体或同源二聚体或异源二聚体。胞异源二聚体。胞浆区有浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序”结构，其中的酪氨结构，其中的酪氨酸磷酸化后，可活化有关激酶，传递酸磷酸化后，可活化有关激酶，传递TCR/CD3TCR/CD3介导的活介导的活化途径的信号。化途径的信号。CD4 lCD4CD4为单链跨膜糖蛋白，胞膜外区结构属为单链跨膜糖蛋白，胞膜外区结构属IgSFIgSF成员，成员，共有共有4 4个个IgSFIg
43、SF结构域，结构域，CD4CD4分子的第一、二个结构域可分子的第一、二个结构域可与与MHCMHC类分子的非多态区结合。第一个类分子的非多态区结合。第一个V V样结构域是样结构域是艾滋病毒（艾滋病毒（HIVHIV）的受体，与）的受体，与HIV gp120HIV gp120相结合。相结合。lCD4CD4是是T T细胞细胞TCR/CD3TCR/CD3识别抗原的辅助受体，通过胞膜识别抗原的辅助受体，通过胞膜外区与抗原提呈细胞（外区与抗原提呈细胞（APCAPC）表达的）表达的MHCMHC类分子的结类分子的结合、及其胞浆区与合、及其胞浆区与p56lckp56lck激酶的结合，参与信号转导。激酶的结合，参与
44、信号转导。CD8 lCD8CD8分子是由分子是由、链借二硫键连接的异源二聚体，链借二硫键连接的异源二聚体，胞膜外区结构均属胞膜外区结构均属IgSFIgSF。链链V V样区与样区与MHC IMHC I类分子非类分子非多态的多态的33区域结合，胞浆区可与区域结合，胞浆区可与p56lckp56lck激酶相连，激酶相连，参与参与T T细胞活化和增殖的信号传递。细胞活化和增殖的信号传递。lCD8CD8也是也是T T细胞的辅助受体，可以增强细胞的辅助受体，可以增强TCRTCR与相应抗原与相应抗原肽肽:MHC:MHC分子结合后的信号刺激。分子结合后的信号刺激。CD40L lCD40L又称又称CD154，属于
45、，属于TNF超家族成员，超家族成员，以三聚体形式结合以三聚体形式结合CD40分子。人分子。人CD40L主主要表达在活化要表达在活化CD4+T细胞、部分细胞、部分CD8+T细细胞和胞和 T细胞。细胞。CD40L结合到结合到B细胞表面细胞表面CD40产生的信号，是产生的信号，是B细胞进行免疫应答和细胞进行免疫应答和淋巴结生发中心形成的重要条件。淋巴结生发中心形成的重要条件。2.与与B 细胞识别、粘附、活化有关的细胞识别、粘附、活化有关的CD分子分子 二、人白细胞分化抗原的功能二、人白细胞分化抗原的功能 CD40 lCD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族，胞分子属于肿瘤坏死因子受体超家族，胞膜外区为
46、富含半胱氨酸重复序列。膜外区为富含半胱氨酸重复序列。CD40表达表达于成熟于成熟B细胞细胞、某些上皮细胞和内皮细胞、淋、某些上皮细胞和内皮细胞、淋巴样并指细胞、滤泡树突状细胞以及活化的巴样并指细胞、滤泡树突状细胞以及活化的单核细胞。单核细胞。T细胞上细胞上CD40L与与B细胞上细胞上CD40结合是诱导结合是诱导B细胞再次免疫应答和生发中心形细胞再次免疫应答和生发中心形成的必需条件成的必需条件。CD79a/CD79b lCD79a又称又称mb-1或或Ig，CD79b又称又称B29或或Ig。CD79a和和CD79b通过二硫键组成异源二聚体，通过二硫键组成异源二聚体，表表达于除浆细胞外达于除浆细胞外
47、B细胞发育的各个阶段，是细胞发育的各个阶段，是B细细胞特征性标记。胞特征性标记。lCD79a/CD79b与与mIg以非共价键相连，组成以非共价键相连，组成BCR复合物，复合物，BCR中中mIg主要为主要为mIgM和和mIgD。CD79a/CD79b与与TCR/CD3复合体中复合体中CD3分子作分子作用十分相似，其胞浆区的用十分相似，其胞浆区的ITAM可结合可结合B细胞内信细胞内信号分子中号分子中SH2结构域，从而介导由结构域，从而介导由BCR途径的信途径的信号转导。号转导。3.免疫球蛋白免疫球蛋白Fc段受体段受体 二、人白细胞分化抗原的功能二、人白细胞分化抗原的功能 l五类五类Ig的不同功能主
48、要与其结构有关。机体内的不同功能主要与其结构有关。机体内许多细胞表面具有不同类或亚类许多细胞表面具有不同类或亚类Ig的的Fc受体，受体，IgFc段通过与段通过与Fc受体结合介导受体结合介导Ig重要的生理功重要的生理功能或参与病理损伤过程。能或参与病理损伤过程。3.免疫球蛋白免疫球蛋白Fc段受体段受体 第二节第二节 黏附分子黏附分子 细胞黏附分子细胞黏附分子（cell-adhesion molecules，CAM）：）：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的细胞表面分子的统称。和结合的细胞表面分子的统称。以受体以受体-配体结合的形式发挥作
49、用；配体结合的形式发挥作用；根据结构特点分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白根据结构特点分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏素家族等。超家族、钙黏素家族等。细胞黏附分子的结构特点细胞黏附分子的结构特点lCAMCAM的分子结构由三部分组成：的分子结构由三部分组成：胞外区：肽链的胞外区：肽链的N N端部分，带有糖链，负责与配体端部分，带有糖链，负责与配体 的识别；的识别；跨膜区：多为一次跨膜；跨膜区：多为一次跨膜；胞质区：肽链的胞质区：肽链的C C端部分，或与质膜下的骨架成分端部分，或与质膜下的骨架成分 直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以
50、活化信号转导途径。以活化信号转导途径。黏附分子与黏附分子与CD分子的关系：分子的关系：从不同角度进行的命名；从不同角度进行的命名；CD分子范围广泛，包含了黏附分子；分子范围广泛，包含了黏附分子；部分黏附分子尚无部分黏附分子尚无CD编号。编号。一、整合素家族（一、整合素家族（integrin family）主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体。形成整体。l由由、两条链经非共价键连接组成的异二聚体两条链经非共价键连接组成的异二聚体，、链共同组成识别配体的结合点链共同组成识别配体的结合点l至少至少17种种亚单位和亚单位和8种种亚单位
