1、第八章第八章 抗生素抗生素 AntibioticsAntibiotics四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素2Introduction 定义定义抗生素抗生素 antibiotics是某些微生物（细菌、真菌、放线是某些微生物（细菌、真菌、放线菌）的次级代谢产物或化学合成的菌）的次级代谢产物或化学合成的类似物，在低浓度下对各种病源性类似物，在低浓度下对各种病源性微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀灭和抑制作用，而对宿主细胞不会灭和抑制作用，而对宿主细胞不会产生严重毒性的药物。产生严重毒性的药
2、物。3Introduction 应用应用抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病；染性疾病；抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗；抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗；免疫抑制作用和刺激植物生长作用。免疫抑制作用和刺激植物生长作用。4发发 展展 1929年年:英国英国Fleming发现青霉素发现青霉素,未得到纯品未得到纯品;1941年年:英国英国Florey 提取得到青霉素纯品提取得到青霉素纯品;1945年年:意大利意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢撒丁岛海滩土分离出头孢菌素菌素 1955年年:英国英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢头孢菌素液中分离出头孢菌素菌
3、素C 1962年年:半合成头孢菌素的诞生半合成头孢菌素的诞生 70-80年代年代:头孢菌素的发展时期头孢菌素的发展时期 90年代后年代后:复合制剂及三代、四代头孢复合制剂及三代、四代头孢5来来 源源 生物合成生物合成微生物发酵微生物发酵提取纯化提取纯化6来来 源源 化学合成化学合成半合成半合成全合成全合成 结构改造的目的结构改造的目的增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物利用度改善生物利用度提高疗效提高疗效7抗生素的作用机制抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。包括青霉素类和头孢菌素类包括
4、青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。包括多黏菌素和短杆菌素包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。包括利福平等包括利福平等 8分分 类类 按结构分类按结构分类9NOHRCOHNSMeMeCOOHNSOCOOHCH2OAcHRCOHNOHOOHOOHCONH2HHOHOHN(CH3)2OOOOOOHMeONOOOHH
5、OHOH2NHNOHOClClOH10链霉素链霉素氨基糖苷类氨基糖苷类11细菌耐药性的产生机制细菌耐药性的产生机制1.产生特定酶，使抗生素分解或结构产生特定酶，使抗生素分解或结构修饰而失去活性；修饰而失去活性；2.使药物作用靶点的结构发生改变，使药物作用靶点的结构发生改变，使抗菌药物无法发挥作用；使抗菌药物无法发挥作用；3.改变细胞膜渗透性，使药物无法进改变细胞膜渗透性，使药物无法进入细胞内；入细胞内；4.细菌产生药泵将进入细胞内抗生素细菌产生药泵将进入细胞内抗生素泵出胞外。泵出胞外。12第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -Lactam-Lactam Antibiotics Anti
6、bioticsNO13概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类主要指青霉素类和头孢菌素类。开环与细菌发生酰化反应，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长抑制细菌生长 4 4元环张力大，导致化学性质不稳定，易开元环张力大，导致化学性质不稳定，易开环失活。环失活。NO四原子四原子内酰胺环内酰胺环14分分 类类1、青霉素类、青霉素类 Penicillins2、头孢菌素类、头孢菌素类 Cephalosporins3、非经典的、非经典的 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素NOXRCOHNSMeMeCOOHNSOCOOHXRCOHNA骨架编号！骨架编号！1 11 115非经典的非经典的 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素NS
7、O青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷NOONO碳青霉烯碳青霉烯NHO单环单环 内酰胺内酰胺16 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的结构特征结构特征 1、具有四元的具有四元的 内酰胺环内酰胺环；并通过；并通过N N和和C C3 3与与五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）；五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）；2 2、除单环外，与、除单环外，与 内酰胺环稠合的环上内酰胺环稠合的环上（C-2)C-2)均有均有羧基羧基；3 3、青霉素类、头孢菌素类、单环类的、青霉素类、头孢菌素类、单环类的 内内酰胺环上均有酰胺环上均有酰胺基酰胺基(羰基邻位）羰基邻位）；NOXRCOHNSMeMeCOOHNSOCOOHXRCO
8、HNA174 4、稠合环不共平面，两个环以稠合边为轴折叠；、稠合环不共平面，两个环以稠合边为轴折叠；185、内酰胺类抗生素的活性不仅与母核的构内酰胺类抗生素的活性不仅与母核的构型有关，还与取代基的构型有关：型有关，还与取代基的构型有关：青霉素类有青霉素类有3个手性碳，个手性碳，2S/5R/6R为活性构型；为活性构型；头孢菌素类有头孢菌素类有2个手性碳，个手性碳，6R/7R为活性构型。为活性构型。NOXRCOHNSMeMeCOOHHNSOCOOHXRCOHNAH2S5R6R6R7R19 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机理作用机理 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成细胞壁的主要成分是细
9、胞壁的主要成分是粘肽（粘肽（PepdidoglycanPepdidoglycan）；）；粘肽由粘肽由N-N-乙酰胞壁酸、乙酰胞壁酸、N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺和多肽形和多肽形成线性高聚物；成线性高聚物；线性高聚物在线性高聚物在粘肽转肽酶粘肽转肽酶（D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。2021 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机理作用机理 内酰胺类抗生素的结构与粘肽的内酰胺类抗生素的结构与粘肽的D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸末端结构和构像相类似，竞争性与粘肽转末端结构和构像相类似，
10、竞争性与粘肽转肽酶的活性中心以共价键结合；肽酶的活性中心以共价键结合；不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁不能合成。不能合成。选择性强：对哺乳动物细胞无作用选择性强：对哺乳动物细胞无作用OONNROHOSOONNROHH3CCH3HOD-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸末端构像丙氨酸末端构像青霉素构像青霉素构像22粘肽粘肽三维网状结构三维网状结构粘肽转肽酶粘肽转肽酶细胞壁细胞壁-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素23一、青霉素类一、青霉素类 Penicillins Alexander Fleming in 1929.一粒灰尘引起的伟大发现一粒灰尘引起的
11、伟大发现 天然青霉素（天然青霉素（7 7）半合成青霉素半合成青霉素242526青霉素的发现青霉素的发现始于一个现象的始于一个现象的意外观察，而我意外观察，而我唯一的功劳仅是唯一的功劳仅是没有忽视观察。没有忽视观察。FlemingFleming化学家和经过生物化学家和经过生物学训练或具有生物学训练或具有生物学知识的行家之间学知识的行家之间的合作是非常关键的合作是非常关键之处，这也是在此之处，这也是在此之前对大批已知抑之前对大批已知抑制剂的研究成果甚制剂的研究成果甚少的原因之所在。少的原因之所在。FloreyFlorey细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利271、青霉素、青霉素G（Penici
12、llin G）NONHSCOOHOHH苄基青霉素（苄基青霉素（BenzylpenicillinBenzylpenicillin），青霉素），青霉素（2S,5R,6R)-3,3-2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-)-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-羧酸羧酸来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）281.1 结构特征结构特征 由由 内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部三部分组成；分组成；由由CysCys、ValVal和侧链
13、和侧链组成；组成；NONHSCOOHOHH6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA)6-APA)NONHSCOOHOHHCysCysValVal291.2 稳定性稳定性 内酰胺环内酰胺环高度不稳定；高度不稳定；在酸、碱、在酸、碱、内酰胺酶作用下发生水解开环内酰胺酶作用下发生水解开环 遇胺、醇时，遇胺、醇时，内酰胺环可被破坏内酰胺环可被破坏。金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应NONHSCOOHOHH30强酸或强酸或HgCl2稀酸稀酸31碱性或酶碱性或酶321.3 Penicillin的作用的作用 对对革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌（G G），如链球菌、葡萄球菌
14、、肺），如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌的抑制活性强；炎球菌的抑制活性强；用于用于G G引起的全身或局部感染；引起的全身或局部感染；只能注射：常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，只能注射：常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。用粉针，注射前新鲜配制。过敏反应：过敏反应：外源性过敏源外源性过敏源：生物合成时带入的蛋白、多肽杂质；：生物合成时带入的蛋白、多肽杂质；内源性过敏源内源性过敏源：内酰胺环开环、聚合形成的高聚物；内酰胺环开环、聚合形成的高聚物；青霉素类抗生素有交叉过敏反应：抗原决定簇是青霉素类抗生素有交叉过敏反应：抗原决定簇是青霉噻唑青霉噻唑基。基。331.4 Pen
15、icillin的缺点的缺点 1 1、过敏反应严重、过敏反应严重 2 2、作用时间短：、作用时间短：每天至少注射两次每天至少注射两次 2 2、不耐酸：、不耐酸：不能口服不能口服 3 3、抗菌谱窄：、抗菌谱窄：对对G G作用弱。作用弱。G+的细胞壁黏肽含量比G-高 4 4、不耐酶：、不耐酶：易被细菌产生的易被细菌产生的 内酰胺内酰胺酶破坏，产生耐药性。酶破坏，产生耐药性。34延长作用时间的方法延长作用时间的方法351.5 天然存在的青霉素天然存在的青霉素NONHSCOOHROHHRPenicillin XPenicillin XPenicillin VPenicillin VPenicillin
16、KPenicillin KCH3(CH2)6HOONH2Penicillin NPenicillin Np-HOC6H5CH2C6H5OCH2Penicillin VPenicillin V：可口服的耐酸青霉素，：可口服的耐酸青霉素，发酵液中加入苯氧乙酸而得到发酵液中加入苯氧乙酸而得到362.半合成青霉素半合成青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素：可口服：可口服 耐酶青霉素耐酶青霉素：降低耐药性：降低耐药性 广谱青霉素广谱青霉素：对：对G G+、G G细菌均有活性细菌均有活性NOH2NSCOOHHH半合成中间体：半合成中间体：6-APA6-APANONHSCOOHOHH青霉素酰化酶青霉素酰化酶372.
17、1 2.1 耐酸青霉素侧链引入吸电子基团耐酸青霉素侧链引入吸电子基团NONHSCOOHOHHO丙匹西林丙匹西林 PropicillinPropicillinNONHSCOOHOHHN3阿度西林阿度西林 AzidocillinAzidocillin非奈西林非奈西林 PhenethillinPhenethillinNONHSCOOHOHHOPenicillin V382.2 耐酶青霉素耐酶青霉素设计思路：增加侧链设计思路：增加侧链R R的空间位阻的空间位阻1 1）大的空间位阻阻止与酶活性中心的结合；）大的空间位阻阻止与酶活性中心的结合；2 2）限制了侧链）限制了侧链R R与羰基间的单键旋转，降低与
18、羰基间的单键旋转，降低了与酶活性中心的适应性；了与酶活性中心的适应性；3 3）R R靠近靠近 内酰胺环，有保护作用。内酰胺环，有保护作用。NONHSCOOHOHHOO甲氧西林：第一个耐酶青霉素甲氧西林：第一个耐酶青霉素缺点：不耐酸，抗菌活性低，出现耐药的金葡菌缺点：不耐酸，抗菌活性低，出现耐药的金葡菌39NONHSCOOHOHHNONONHSCOOHOHHOO生物电子等排生物电子等排苯唑西林苯唑西林 OxacillinOxacillin耐酶、耐酸、抗菌作用强耐酶、耐酸、抗菌作用强第一个既耐酸、又耐酶的抗生素第一个既耐酸、又耐酶的抗生素用于耐青霉素用于耐青霉素G G的金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球
19、菌和表皮葡萄球菌的周围感染。和表皮葡萄球菌的周围感染。侧链引入侧链引入苯甲异噁唑环苯甲异噁唑环的青霉素的青霉素40苯环邻位引入苯环邻位引入卤素卤素改善吸收改善吸收NONHSCOOHOHHNOCl氯唑西林氯唑西林CloxacillinNONHSCOOHOHHNOClCl双氯西林双氯西林DicloxacillinDicloxacillinNONHSCOOHOHHNOClF氟氯西林氟氯西林FlucloxacillinFlucloxacillin412.3 广谱青霉素广谱青霉素NONHSCOOHOHHNH2HOO青霉素青霉素N N对革兰氏阳性菌的作用低于青霉素对革兰氏阳性菌的作用低于青霉素G G，对革
20、兰氏阴性菌的作用优于青霉素对革兰氏阴性菌的作用优于青霉素G G。侧链游离氨基是产生侧链游离氨基是产生革兰氏阴性菌活性的有效基团。革兰氏阴性菌活性的有效基团。42NONHSCOOHOHHNH2氨苄西林氨苄西林氨苄青霉素氨苄青霉素ampicillin临床上第一个广谱青霉素临床上第一个广谱青霉素。对革兰氏阴性菌作用较强，但易产生耐药性；对革兰氏阴性菌作用较强，但易产生耐药性；临床用于泌尿系统、呼吸系统、肠道等感染。临床用于泌尿系统、呼吸系统、肠道等感染。口服生物利用度低，只能注射给药。口服生物利用度低，只能注射给药。43NONHSCOOHOHHNH2HO阿莫西林阿莫西林羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素amo
21、xicillin具有广谱、耐酸、口服吸收好的特点。具有广谱、耐酸、口服吸收好的特点。抗菌谱和用途与氨苄西林相似，可口服给药。抗菌谱和用途与氨苄西林相似，可口服给药。易发生聚合反应：侧链氨基具有亲核性易发生聚合反应：侧链氨基具有亲核性44结构改造结构改造引入羧基或磺酸基引入羧基或磺酸基NONHSCOOHOHHCOOHNONHSCOOHOHHSO3H羧苄西林羧苄西林Carbenicillin磺苄西林磺苄西林sulbenicillin抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和变形杆菌的作用较强抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和变形杆菌的作用较强需注射给药需注射给药45侧链氨基上引入杂环酰基侧链氨基上引入杂环酰基NONHSCOO
22、HOHHHNNONOO哌拉西林哌拉西林NONHSCOOHOHHHNNONOSOO美洛西林美洛西林作用强而迅速。作用强而迅速。抗菌谱更广，对抗菌谱更广，对绿脓杆菌作用更强绿脓杆菌作用更强462.4 2.4 其它结构改造的衍生物其它结构改造的衍生物NONHSOHHNH2OOOO匹氨西林匹氨西林pivampicillin广谱、耐酶、耐酸、可口服广谱、耐酶、耐酸、可口服羧酸酯前药羧酸酯前药476 6 位引入甲氧基或甲酰胺基位引入甲氧基或甲酰胺基NONHSCOOHOH3COHCOOHS替莫西林替莫西林NONHSCOOHOHNHNHONNOOOHOHO福米西林福米西林增加位阻，对增加位阻，对-内酰内酰胺酶
23、的稳定性增加；胺酶的稳定性增加；对革兰氏阴性菌的活对革兰氏阴性菌的活性强性强483、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法1）、酰氯法）、酰氯法NOH2NSCOOHHHHOClOHNH2PH6.5-7.0PH6.5-7.0NONHSCOOHOHHNH2HO6-APA492）、酸酐法）、酸酐法OHOHNNONOOClCOOC2H5N(CH2CH3)2OOHNNONOOOO6-APANONHSCOOHOHHHNNONOO哌拉西林哌拉西林503 3）、）、DCCDCC法（羧酸法）法（羧酸法）OHOH2NN C N6-APANONHSCOOHOHHNH251成盐反应的方法：钠盐或钾盐成盐反应的方法：钠
24、盐或钾盐氢氧化钠、醋酸钠、异辛酸钠氢氧化钠、醋酸钠、异辛酸钠NONHSCOOHOHHNH2HO异辛酸钠异辛酸钠NONHSCOOHOHHNO醋酸钠醋酸钠524 4、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系1 1、四元环和五元环的稠合、三个手性中心四元环和五元环的稠合、三个手性中心（2S/5R/6R)2S/5R/6R)是活性必需的。是活性必需的。2 2、羧基羧基是保持活性的必需基团，被硫代酸或酰是保持活性的必需基团，被硫代酸或酰胺取代时活性降低；还原为醇时失去活性；可酯胺取代时活性降低；还原为醇时失去活性；可酯化做成前药以增加口服吸收。化做成前药以增加口服吸收。NONHSCOOHROHH533 3、3
25、3位二甲基取代不是活性必需的；位二甲基取代不是活性必需的；4 4、分子中引入增加立体位阻的基团可得到分子中引入增加立体位阻的基团可得到耐酶青霉素：如侧链引入立体因素较大基耐酶青霉素：如侧链引入立体因素较大基团或团或6-6-位引入甲氧基或甲酰胺基。位引入甲氧基或甲酰胺基。NONHSCOOHROHH54NONHSCOOHROHH5 5、6 6位侧链的酰胺基团决定其抗菌谱。位侧链的酰胺基团决定其抗菌谱。位引入位引入NHNH2 2、COOHCOOH、SOSO3 3H H等亲水性基团，有利于药物透过细胞膜，等亲水性基团，有利于药物透过细胞膜，增加对革兰氏阴性菌的活性，扩大抗菌谱。增加对革兰氏阴性菌的活性
26、，扩大抗菌谱。6 6、6 6位侧链上引入吸电子基团，可增加对酸的稳定性。位侧链上引入吸电子基团，可增加对酸的稳定性。5556二、头孢菌素类二、头孢菌素类 CephalosporinsCephalosporins1 1、天然头孢菌素：来源于头孢菌属真菌、天然头孢菌素：来源于头孢菌属真菌头孢菌素头孢菌素C C：广谱，耐酸，对耐青霉素：广谱，耐酸，对耐青霉素的金葡菌有效；的金葡菌有效；头霉素头霉素C C：对：对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素NSOCOOHXNHHOHOOCNH2OO头孢菌素头孢菌素C XC XH H头霉素头霉素C XC XOCHOCH3 3571、结
27、构特征、结构特征NSOCOOHHNHHROOO1、四元、四元-内酰胺环与六元的二氢噻嗪环稠内酰胺环与六元的二氢噻嗪环稠合而成的母核。合而成的母核。2 2、分子由、分子由7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA)7-ACA)和酰基和酰基侧链两部分构成。侧链两部分构成。7-ACA7-ACA酰基侧链酰基侧链582、稳定性、稳定性 -内酰胺环内酰胺环稳定性增加稳定性增加：环张力降低；环张力降低；N N孤对电子与孤对电子与C C2 2C C3 3双键形成共轭。双键形成共轭。易受亲核试剂进攻，导致易受亲核试剂进攻，导致-内酰胺环开环内酰胺环开环C-3C-3位乙酰氧基是好的离去集团位乙酰氧基是好的离去
28、集团NSOCOOHHNHHROOOOHNSOCOOHHNHHROOH CHCH3 3COOHCOOH593、体内代谢、体内代谢NSOCOOHHNHHROOONSOCOOHHNHHROOH水解水解NSOHNHHROOO无活性无活性604、作用特点、作用特点 可口服可口服 广谱广谱 过敏反应低，无交叉过敏过敏反应低，无交叉过敏头孢菌素过敏反应中无共同的抗原簇；头孢菌素过敏反应中无共同的抗原簇；环开裂后形成以侧链环开裂后形成以侧链R R为主的各异的抗原簇。为主的各异的抗原簇。NSOCOOHHNHHROOO615、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素NSOCOOHHNHHROOO决定抗菌谱决定抗菌谱影响药物
29、动力学性质影响药物动力学性质影响对影响对-内酰内酰胺酶的稳定性胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗菌效力625.1 半合成方法半合成方法 基本母核基本母核7 7ACAACA：7 7氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸7 7ADCAADCA：7 7氨基去乙酰氧基头孢烷酸氨基去乙酰氧基头孢烷酸 母核合成方法母核合成方法亚硝酰氯法亚硝酰氯法硅酯法硅酯法青霉素扩环法青霉素扩环法NSOCOOHHH2NHOO7-ACA7-ACANSOCOOHHH2NH7-ADCA7-ADCA63亚硝酰氯法亚硝酰氯法头孢菌素头孢菌素C CNSOCOOHHHNHOHOOCH2NOONOClHCOOHNSOCOOHHHNHOHOOCN2OO-N
30、2NSOCOOHHNHOHOOCOOH2ONSOCOOHHH2NHOO7-ACA7-ACA64硅酯法硅酯法NSOCOOHHHNHOHOOCH2NOO(CH3)3SiClNSOCOOSi(CH3)3HHNHOCOOSi(CH3)3H2NOOPCl5NSOCOOSi(CH3)3HNHClCOOSi(CH3)3H2NOOC4H9OHNSOCOOSi(CH3)3HNHC4H9OCOOSi(CH3)3H2NOO水解水解7-ACA7-ACA65青霉素扩环法（青霉素扩环法（P274）青霉素青霉素羧基保护羧基保护青霉酸三氯乙酯青霉酸三氯乙酯过氧化氢过氧化氢青霉亚砜青霉亚砜磷酸磷酸扩环扩环PClPCl5 5氯化
31、氯化甲醇甲醇成醚成醚水解水解7 7ADCAADCANONHSCOOHROHH66676、头孢氨苄、头孢氨苄 CefalexinNSOCOOHHNHHONH2(6R,7R)-3-(6R,7R)-3-甲基甲基-7-(R)-2-7-(R)-2-氨基氨基-2-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸甲酸先锋霉素先锋霉素IVIV，头孢力新，头孢力新686.1 发现过程发现过程 发现氨苄西林的侧链苯甘氨酸是很好的半合发现氨苄西林的侧链苯甘氨酸是很好的半合成成 内酰胺化合物的侧链；内酰胺化合物的侧链；将苯甘氨酸
32、和将苯甘氨酸和7 7ACAACA相接后，得到第一个半合相接后，得到第一个半合成头孢菌素头孢甘氨；成头孢菌素头孢甘氨；头孢甘氨易代谢失活，将头孢甘氨易代谢失活，将C-3C-3位乙酰氧基甲基位乙酰氧基甲基换成甲基，得到头孢氨苄。换成甲基，得到头孢氨苄。ONH2OH7-ACANSOCOOHHNHHONH2OONSOCOOHHNHHONH2头孢甘氨头孢甘氨头孢氨苄头孢氨苄696.2 作作 用用 对革兰氏阳性菌活性高，对革兰氏阴性菌活性对革兰氏阳性菌活性高，对革兰氏阴性菌活性弱；弱；对酸稳定，口服吸收良好；对酸稳定，口服吸收良好；用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮
33、肤和软组织、生殖器官等部位的感染。组织、生殖器官等部位的感染。70合合 成成717、头孢噻、头孢噻肟肟 Cefotaxime第三代半合成头孢菌素第三代半合成头孢菌素顺式甲氧肟基：对顺式甲氧肟基：对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定2-2-氨基噻唑：增氨基噻唑：增加药物与青霉素加药物与青霉素结合蛋白亲和力结合蛋白亲和力NSOCOOHHNHHOOONOSNH2N72作作 用用 耐酶、广谱；耐酶、广谱；对革兰氏阴性菌的作用高于第一代和第对革兰氏阴性菌的作用高于第一代和第二代；对肠杆菌、大多数厌氧菌有强效。二代；对肠杆菌、大多数厌氧菌有强效。用于敏感菌引起的感染，免疫功能低下用于敏感菌引起的感染，免疫功能低下
34、的感染性疾病的治疗。的感染性疾病的治疗。顺式甲氧顺式甲氧肟肟基活性大于反式构型。需避基活性大于反式构型。需避光，防止反式异构化。光，防止反式异构化。73合合 成成748.8.提高稳定性提高稳定性C-3C-3位的结构改造位的结构改造NSOCOOHHNHHOSNOSNH2NNNHNOO头孢曲松头孢曲松NSOCOOHHNHHOSNOSNH2NNNNN头孢甲头孢甲肟肟7576头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素 头孢唑啉第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）779
35、、构效关系、构效关系 1 1、7 7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在含氮杂环，并在3 3位引入杂环，可扩大抗菌谱，位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强活性；增强活性；2 2、7 7位酰胺侧链的位酰胺侧链的 位引入亲水性基团，如位引入亲水性基团，如-SOSO3 3H H、-NH-NH2 2、-COOH-COOH，可扩大抗菌谱，增加口服，可扩大抗菌谱，增加口服吸收。吸收。NSOCOOHHNHHROOO78 3 3、C-7C-7为顺式为顺式-甲氧肟基或较大的取代基侧链甲氧肟基或较大的取代基侧链时，对时，对-内酰胺酶有较大稳定性。同时增强内酰胺酶有较大稳
36、定性。同时增强了对革兰氏阴性菌细胞膜的渗透，扩大了抗了对革兰氏阴性菌细胞膜的渗透，扩大了抗菌谱。菌谱。4 4、C-6C-6和和C-7C-7的氢均为的氢均为-构型，绝对构型为构型，绝对构型为6R,7R6R,7R。NSOCOOHHNHHROOO79 5 5、3 3位的乙酰氧基甲基被甲基、氯原子或含氮位的乙酰氧基甲基被甲基、氯原子或含氮杂环取代时，抗菌活性增强，改变体内吸收分杂环取代时，抗菌活性增强，改变体内吸收分布和细胞渗透性。布和细胞渗透性。6 6、2 2位羧基为抗菌活性基团，成酯后可改善口位羧基为抗菌活性基团，成酯后可改善口服吸收，提高生物利用度。服吸收，提高生物利用度。7 7、7 7位氢被甲
37、氧基取代衍生物为头霉素类，由位氢被甲氧基取代衍生物为头霉素类，由于空间位阻作用，增加了对于空间位阻作用，增加了对-内酰胺酶的稳定内酰胺酶的稳定性，提高对厌氧菌的活性。性，提高对厌氧菌的活性。NSOCOOHHNHHROOO80 8 8、5 5位位S S原子以生物电子等排体原子以生物电子等排体-O-O-、-CH-CH2 2-取代取代时，分别得到氧头孢烯类和碳头孢烯类，抗菌时，分别得到氧头孢烯类和碳头孢烯类，抗菌活性增强。活性增强。NSOCOOHHNHHROOONOOCOOHONHHOSNNNNHOOHO拉氧头孢拉氧头孢8182三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生内酰胺抗生素和素和-内酰胺酶抑制剂内
38、酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类：沙那霉素碳青霉烯类：沙那霉素 氧青霉烷类：氧青霉烷类：克拉维酸克拉维酸 青霉烷砜类：青霉烷砜类：舒巴坦舒巴坦 单环单环-内酰胺类：内酰胺类：氨曲南氨曲南 -内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：对对-内酰胺酶有抑制作用，本身又具有抗菌内酰胺酶有抑制作用，本身又具有抗菌活性。活性。-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，能使内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，能使-内酰胺类抗生素水解失活，是细菌产生耐药内酰胺类抗生素水解失活，是细菌产生耐药性的主要机制。性的主要机制。83耐药金葡菌：医生的噩梦耐药金葡菌：医生的噩梦841.1.克拉维酸克拉维酸 ClavulanateClavulanateN
39、OOOHCOOHH棒酸棒酸2S5R母核：氧青霉烷，由母核：氧青霉烷，由-内酰胺环与氢化异噁内酰胺环与氢化异噁唑环稠合而成；唑环稠合而成；环张力大，易接受环张力大，易接受-内酰胺酶的进攻，生成内酰胺酶的进攻，生成不可逆的酶结合物。不可逆的酶结合物。命名命名85作作 用用 来源于链霉菌发酵液，是第一个用于临来源于链霉菌发酵液，是第一个用于临床的床的-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；对革兰氏阳性菌和阴性菌产生的对革兰氏阳性菌和阴性菌产生的-内酰内酰胺酶均有抑制作用；胺酶均有抑制作用；抗菌作用微弱，单用无效，常与青霉素抗菌作用微弱，单用无效，常与青霉素类合用。临床用钾盐。类合用。临床用钾盐。与阿莫西林
40、组成复方制剂与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀奥格门汀，治，治疗耐阿莫西林细菌引起的感染。疗耐阿莫西林细菌引起的感染。86作作 用用 机机 理理872 2、舒巴坦、舒巴坦 SulbactamSulbactamNSOCOOHHOO母核：母核：青霉烷砜青霉烷砜，由，由-内酰胺内酰胺环与氢化噻唑环稠合而成。环与氢化噻唑环稠合而成。88作作 用用 不可逆的不可逆的-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；临床用钠盐，治疗对阿莫西林耐药的细菌感染。临床用钠盐，治疗对阿莫西林耐药的细菌感染。口服吸收差，与氨苄西林组成前药口服吸收差，与氨苄西林组成前药舒他西林舒他西林，提高口服生物利用度。提高口服生物利用度。NSOHO
41、ONSOHHONH2OOOO舒他西林舒他西林89结构改造结构改造NSOHOOOHONNN三唑巴坦三唑巴坦新型新型-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂903 3、单环、单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 天然天然：诺卡霉素：诺卡霉素：7 7个组分，个组分，A A活性最强活性最强对酸碱稳定，抗菌作用差对酸碱稳定，抗菌作用差 合成合成以以3-ANA3-ANA（3-3-氨基诺卡霉素）为母核，进行结氨基诺卡霉素）为母核，进行结构修饰构修饰氨曲南氨曲南NOOHOHNONOHOHOONH2H诺卡霉素诺卡霉素91氨曲南氨曲南 AztreonamAztreonamNSHOOHOHHNONSNOHOONH2O吸电子磺酸基团
42、有利吸电子磺酸基团有利于于-内酰胺环开环内酰胺环开环2 2位甲基增加对位甲基增加对-内内酰胺酶的稳定性酰胺酶的稳定性第一个全合成单环第一个全合成单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素92作作 用用 对需氧的革兰氏阴性菌抑制活性强；对需氧的革兰氏阴性菌抑制活性强；对各种对各种-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；副反应少，无过敏反应；副反应少，无过敏反应；用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等。染、败血症等。93 卡 芦 莫 南（c a r u m o n a m）和 替 吉 莫 南（tigemonam）也为单环b-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对-内
43、酰胺酶稳定。carumonam主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。卡芦莫南（卡芦莫南（carumonamcarumonam ）替吉莫南（替吉莫南（tigemonamtigemonam ）944、碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(Imipenem)MerckMerck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。素。几乎能耐受所有主要类型的几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶，对细菌细胞壁外内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的临床上用于严重的和难治的G G菌、菌、G G菌及厌氧菌的感染。
44、菌及厌氧菌的感染。95 2020世纪世纪7070年代中期年代中期MerckMerck公司研究人员在筛选能作用公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从Streptomyces Streptomyces cattleyacattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（即沙纳霉素（thienamycinthienamycin），又称为硫霉素。），又称为硫霉素。沙纳霉素：不稳定沙纳霉素：不稳定96 通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem），亚胺培南单独使用时，在
45、肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁97 美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入CSF和胆汁。比阿培南（biapenem）是第二个带有4位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可单独给药。抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强48倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。美罗培南美罗培南(meropenem(m
46、eropenem)比阿培南比阿培南(biapenem(biapenem)98本节要点本节要点 -内酰胺类抗生素的结构类型、作用机内酰胺类抗生素的结构类型、作用机制、产生耐药性的机制；制、产生耐药性的机制；青霉素类结构改造、构效关系；青霉素类结构改造、构效关系；半合成青霉素的合成方法半合成青霉素的合成方法；头孢类抗生素的构效关系；头孢类抗生素的构效关系；青霉素、阿莫西林、苯唑西林、头孢氨青霉素、阿莫西林、苯唑西林、头孢氨苄、头孢噻苄、头孢噻肟肟、克拉维酸、舒巴坦、克拉维酸、舒巴坦的结的结构和作用。构和作用。99READINGS：Antibacterial An antibacterial is
47、an agent that inhibits bacterial growth or kills bacteria.The term is often used synonymously with the term antibiotic(s).Today,however,antibiotic(s)has come to denote a broader range of antimicrobial compounds,including anti-fungal and other compounds.With advances in medicinal chemistry,most of to
48、days antibacterials chemically are semisynthetic modifications of various natural compounds.Antibacterial antibiotics are commonly classified based on their mechanism of action,chemical structure,or spectrum of activity.Most target bacterial functions or growth processes.100Those that target the bac
49、terial cell wall(penicillins and cephalosporins)or the cell membrane(polymixins),or interfere with essential bacterial enzymes(rifamycins,lipiarmycins,quinolones,and sulfonamides)have bactericidal activities.Those that target protein synthesis(macrolides,lincosamides and tetracyclines)are usually ba
50、cteriostatic(with the exception of bactericidal aminoglycosides).Further categorization is based on their target specificity.Narrow-spectrum antibacterial antibiotics target specific types of bacteria,such as Gram-negative or Gram-positive bacteria,whereas broad-spectrum antibiotics affect a wide ra
