1、Citrin缺乏症缺乏症Citrin缺乏症（缺乏症（Citrin deficiency）两种表型：包含成年发作型瓜氨酸血症(Adult Onset Type Citrullinemia,CTLN2)和希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)；属常染色体隐性遗传代谢性疾病；SLC25A13基因突变导致的citrin蛋白缺乏或功能缺陷引起的代谢性疾病；1983年日本首次报道（成人发作型）；在东南亚广泛存在，SLC25A13基因变异携带者频率：日本1/69，韩国1/
2、112，中国1/65（南方1/48，北方1/940）；以色列、捷克、美国、英国等国亦有发现；分布分布Lu,YB;Kobayashi,K;Ushikai,M,et al.Frequency and distribution in East Asia of 12 mutations identified in the SLC25A13 gene of Japanese patients with citrin deficiencyJ.J HUM GENET 50(7),338-346,2005发病机制发病机制 SLC25A13基因及其突变基因及其突变 SLC25A13（线粒体溶质载体家族（线粒体溶
3、质载体家族25成员成员13）是1999 年由Kobayashi等克隆，位于染色体7q21.3，编码一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/Glutamate Carrier,AGC)蛋白Citrin；已发现54种基因突变，包括13种无义，17种错义，5种插入，5种缺失，14种剪切突变；Citrin的功能的功能 Citrin作为肝内主要的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，功能有以下方面：将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成 以及从乳酸至糖原的异生；将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH还原当量运至线粒体内，参与能量
4、、氨基酸、糖和脂代谢；Citrin缺陷病可能的病理生理图缺陷病可能的病理生理图实验室检查（生化）实验室检查（生化）肝功能损害和肝内胆汁淤积 总胆、直胆，胆汁酸 转氨酶，其ASTALT-GT，总蛋白降低 Vit K依赖凝血因子 AFP实验室检查（代谢）实验室检查（代谢）血氨 瓜氨酸和蛋氨酸为主，苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸及精氨酸 部分患儿有半乳糖血症 少数患儿瓜氨酸正常瓜氨酸血症瓜氨酸血症 由于基因突变，使得在尿素循环中的一些酶缺乏，而使得血液内瓜氨酸水平上升，称瓜氨酸血症。瓜氨酸血症瓜氨酸血症型（经典型）型（经典型）多数生后数天出现烦躁、呕吐、喂养困难、嗜睡和呼吸增快等症状，进而出现四肢僵硬、角弓
5、反张、痉挛和昏迷，甚至死亡。部分患儿无明显上述新生儿期急性期表现，而出现反复呕吐、痉挛和拒食蛋白类食物等症状，逐渐出现智力低下。瓜氨酸血症瓜氨酸血症型（型（CTLN2）反复高血氨，伴有神经精神症状（夜间谵妄、攻击、易怒、多动、妄想、定向障碍、烦躁、嗜睡、记忆减退、扑翼样震颤、惊厥和昏迷）；发病年龄11-79岁（多发于20-50岁）；一般预后较差，半数以上初次发作后存活不超过17个月，最终多死于脑水肿。短期内恢复的病例也较多，个别有并发肝癌的病例，约半数有偏食大豆和花生的倾向；男女发病率比约2：1；约有40%患者易被误诊为精神神经类疾病如癫痫、精神分裂症、抑郁症、睡眠病和帕金森氏病等。新生儿肝内
6、胆汁淤积症新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)多于生后数月发病；新生儿胆汁淤积，脂肪变性；不同程度肝脏合成功能障碍；黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝；半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高；男女发病率大致相等。诊断诊断 一般检查 新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍和直胆、胆汁酸、酶学指标（如GGT、ALP、AST、ALT等）升高等肝内胆汁淤积表现；高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症、甲胎蛋白（AFP）可；特殊检查 MS-MS：瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸，游离脂肪酸；GC-MS：4-羟-苯丙酮酸、4
7、-羟-苯乙酸、4-羟-苯乳酸；基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据；Western blot检测淋巴细胞活成纤维细胞中citrin蛋白。治疗治疗 NICCD患儿治疗：免乳糖或含中链脂肪酸的配方奶喂养；苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理；适当补充维生素E可改善氧化应激，有出血倾向患儿给予维生素K治疗；病情严重需肝移植。治疗治疗 CTLN2患者治疗：长期坚持低碳水化合物饮食，口服精氨酸；给与苯甲酸钠、苯乙酸钠等降低血氨；肝移植。预后（预后（75例例NICCD分析）分析）2-3月内氨基酸谱及总、直胆恢复正常；5-8月内-GT、ALT正常；1岁时所有患儿肝功能均正常；仅2例出现肝功能衰竭而行肝
8、移植；1例至16岁时表现为成人型CTLN2。Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency(NICCD)J.J Inherit Metab Dis,2007,30(2):139-144.预后（预后（26例例NICCD分析）分析）5例(19.2%)预后不良(4例死亡；1例接受肝移植)；其余20例患儿临床症状和体征以及实验室各项检查逐渐好转。邢雅智,邱文娟,叶军，等.Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究J.
9、中华医学遗传学杂志,2010,27(2):180-185.预后（预后（43例例CTLN2患者患者）Ikeda等对1980-2000年间报道的43例CTLN2患者的预后进行了随访和总结，给患者以低蛋白饮食、精氨酸、乳果糖、肠内不吸收抗生素、输入支链氨基酸等内科保守治疗：21例病人在发病数月或数年后死亡，存活者仍有反复发作的脑病症状；7例进行肝移植的患者中，6例的代谢紊乱和精神神经症状在术后很快消失，患者社会生活进入正常状态，不需要特殊的医药治疗。S Ikeda,M Yazaki,Y Takei,et al.Type II(adult onset)citrullinaemia:clinical pictures and the therapeutic effect of liver transplantationJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,71:663-670.
