1、第十章拟胆碱和抗胆碱药1优选第十章拟胆碱和抗胆碱药2乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内在突触前神经细胞内Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶3乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 4OH OH3CN+(C H3)3NNC H3M uscarineN icotine胆碱受体胆碱受体 毒蕈碱型受体（毒蕈碱型受体（M受体受体:M1，M2
2、，M3，M4，M5）烟碱型受体（烟碱型受体（N受体受体:N1，N2）OH OH3CN+(C H3)3NNC H3M u s c a r in eN ic o t in e乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类5M M受体（毒蕈碱型受体）受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上n心脏活动抑制（M2），n平滑肌收缩（M3）n腺体分泌增加（M1、M3）n瞳孔缩小（M3）n老年痴呆（M1）6N N受体（烟碱型受体）受体（烟碱型受体）对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
3、nN1受体受体位于位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。nN2受体受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。位，导致骨骼肌收缩。7胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 8本节要点本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药了解抗老年痴呆药第一节第一节 拟胆碱药拟
4、胆碱药Cholinergic Drugs9拟胆碱药分类拟胆碱药分类 n直接拟胆碱药直接拟胆碱药：M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值n间接拟胆碱药间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂 人工合成 天然生物碱可逆的不可逆的10产生M样作用及N样作用直接拟胆碱药：M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值活性随链长度增加而迅速下D 季铵氮原子上以甲基取代为最好替仑西平 Telenzepine胆碱能神经系统用药分类季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制生物碱类N受体拮抗剂的优化Hofmann消除反应神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点D 为左旋莨菪碱
5、的外消旋体第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M受体和受体和 N受体受体 产生产生M样作用及样作用及N样作用样作用一、一、M受体激动剂受体激动剂 muscarinic receptor agonists 11 乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值）无临床实用价值十分重要的生理作用十分重要的生理作用选择性不高选择性不高 生物利用度极低生物利用度极低极易被水解极易被水解 在胃部酸水解在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解在血液化学或胆碱酯酶水解OOCH3N+(C
6、H3)3一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物 12名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物 13二
7、）生物碱类二）生物碱类M M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O14 毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手活碳两个手活碳NNOH3CCH3O用途：具缩瞳、降低眼内压作用（用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1M1，M3M3）。）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
8、二）生物碱类二）生物碱类M M受体激动剂受体激动剂15胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型基本药效模型16速列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是美曲膦酯 Metrifonate溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide引支气管管缩，继之惊，最最导致致死第一节 拟胆碱药Cholinergic DrugsAtropine 缺点（唾液腺、汗腺、胃液）腺体分泌度增（M1、M3）生物碱类N受体拮抗剂非特异活血浆酯酶催化的酯水解反应神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原
9、发活青光眼一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists生物碱类N受体拮抗剂的优化卡巴拉汀，2000一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂Atracurium 的主要代谢方式a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应6，7位氧桥使中枢作用度强；胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个
10、乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定17胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系“五原子规则”n活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降n在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性五个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）18速列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符速列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符A A 季铵氮原子为活性必须季铵氮原子为活性必须B B 在季铵
11、氮和乙酰基末端氢间，不超过五在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降增加，活性迅速下降C C 乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D D 季铵氮原子上以甲基取代为最好季铵氮原子上以甲基取代为最好E E 亚乙基桥上烷基取代不影响活性亚乙基桥上烷基取代不影响活性19二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延链并度将导致乙酰胆碱的积聚，延链并度强乙酰胆碱的作用强乙酰胆碱
12、的作用 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆新近用于抗老年性痴呆20一）可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂一）可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类毒扁豆碱生物碱类毒扁豆碱 季铵类溴新斯的明季铵类溴新斯的明 叔胺类盐酸多奈哌齐叔胺类盐酸多奈哌齐 毒扁豆碱毒扁豆碱新斯的明新斯的明21 溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideN+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯苯铵铵
13、用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物典型药物22溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构入入季季铵铵离离子子，度度强强与与酶酶的的结结合合，下下低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定第一个用于临床的抗胆碱酯酶药第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性选择性，毒性，毒性，中枢副作用，中枢副作用ONN+OBr-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide典型药物典型药物23溴新斯的
14、明结构特点溴新斯的明结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4中枢作用中枢作用，稳定活，稳定活典型药物典型药物24一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）乙酰胆碱的靶点是胆碱受体神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发活青光眼抗胆碱类药物的分类和作用第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs氧桥 亲脂活 中枢作用dTubocurarine Chloride生物碱类N受体拮抗剂的优化Scopolamine生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆硫酸阿托品 A
15、tropine SulphateScopolamineAtropine 缺点腺体分泌度增（M1、M3）氨甲酰基取代使酯键稳定强的外外抗M胆碱作用溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化非去极化型肌松药在使用中容易调控，比安全溴新斯的明主要代谢物溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化酯水解产物溴化3羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵 具有与具有与Neostigmine相似但弱的活。相似但弱的活。N+(CH3)3 Br-HON+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵典型药物典型药物25Neostigmine Bromide同型药物同型药物N+(CH3
16、)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 26离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点Neostigmine作用机制作用机制：可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆活乙酰胆碱酯酶
17、抑制剂27乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 NHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CO广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 N+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3O乙酰化酶乙酰化酶 NHNHis-OCGluOSerOH游离酶游离酶 复复酶的复能酶的复能28Neostigmine作用作用机制机制 用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH +.Br
18、-.Br-SerOONAChEOHON29二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢n在相相链长间内内成在相相链长间内内成AChE的全部抑制的全部抑制n 有机磷毒剂有机磷毒剂n 使体内乙酰胆碱浓长链长间异常度高使体内乙酰胆碱浓长链长间异常度高n引支气管管缩，继之惊，最最导致致死引支气管管缩，继之惊，最最导致致死n多用作作虫剂和和战毒剂多用作作虫剂和和战毒剂30二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏
19、敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 不可逆不可逆作虫剂、神经毒剂作虫剂、神经毒剂PROROEOAgingPOROEOPOOEOAging酶的老化酶的老化酶的老化酶的老化31二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂CHOH3CH3CPOFCH3沙沙林林PH3COH3COSHNCH3OO乐乐果果作虫剂、神经毒剂作虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复药胆碱酯酶复药NCH3NOH解磷定解磷定32二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶复活药解毒机制胆碱酯酶复活药解毒机制NCH3NOH解磷定解磷定33三、非经典的抗胆碱酯酶药三、非经典的抗胆碱酯酶药抗抗ADAD药药
20、NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine，1993多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000 Rivastigmine AD阿尔茨海默病，老年痴呆阿尔茨海默病，老年痴呆34NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2增兰他敏增兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 三、非经典的抗胆碱酯酶药三、非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗ADAD药药35下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是 A.Neostigmine bromideA.Neo
21、stigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与抑制剂，其与AChEAChE结合后形成的二甲氨基甲酰化结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间酶，水解释出原酶需要一定时间 B.Neostigmine bromideB.Neostigmine bromide结构中结构中N,NN,N二甲氨基甲二甲氨基甲酸酯较酸酯较physostigminephysostigmine结构中结构中N N甲基氨基甲酸酯稳甲基氨基甲酸酯稳定定 C.C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 D.D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季
22、铵碱经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分 E.E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆36第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugs 作用作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗治疗 胆碱能神经系统胆碱能神经系统过长兴奋过长兴奋内成的病理状态内成的病理状态37本节要点本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物重点药物 硫酸阿托品硫酸阿托品 结构、活质、作用、构效及中枢作用比结构、活质、作用、构效及
23、中枢作用比药苯苯酸阿曲曲铵药苯苯酸阿曲曲铵第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugs38抗胆碱药分类抗胆碱药分类 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择活按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择活 M M受体拮抗剂受体拮抗剂 解痉药解痉药N1受体拮抗剂受体拮抗剂（神经节阻断剂神经节阻断剂)下压药下压药N2受体拮抗剂受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)肌松药肌松药39 可逆活阻断节后胆碱能可逆活阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上神经支配的效应器上 的的M受体受体 抑制腺体分泌抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔 增迅心律
24、增迅心律 松弛支气管和松弛支气管和胃肠道平滑肌等胃肠道平滑肌等治疗治疗散瞳散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化活溃疡消化活溃疡一、一、M M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists40 分类分类 生物碱类生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱硫酸阿托品，东莨菪碱 合成类合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索 一、一、M M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists41一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）颠
25、茄颠茄(Atropa belladonna L.)曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)42NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 43 结构和命名结构和命名（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸8 8甲基甲基8 8氮杂二环辛醇酯氮杂二环辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物NOOHO
26、HH SOH O22423CH*1234567.硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 典型药物典型药物44D 为左旋莨菪碱的外消旋体ScopolaminePilocarpine药苯苯酸阿曲曲铵dTubocurarine Chloride毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）美曲膦酯 MetrifonateE Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点内脏绞痛等（平滑肌痉挛）Acetylcholine中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆抗胆碱类药物的分类和作用6位羟基使中枢作用减弱；直接拟胆碱药：M受体激动剂 N受体激动剂 尚
27、无临床使用价值B 在季铵氮和乙酰基基末端间，不不过五个原子子能能获最大拟胆碱活，相主随链长度增，活而迅速下人工合成 天然生物碱AD阿尔茨海默病，老年痴呆分子内对称的双季铵结构在生理条件速可以而迅代谢为无活的代谢物硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 结构特点：结构特点：N12345678n 莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架）骨架n莨菪醇的构构莨菪醇的构构n莨菪酸莨菪酸n莨菪碱莨菪碱n外消旋体外消旋体莨菪烷莨菪烷 典型药物典型药物NOOHOHH SOH O22423CH*1234567.45硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate N12345678n莨菪
28、醇莨菪醇(Tropane)3位羟基位羟基 莨菪醇莨菪醇（endo-)3位羟基位羟基 伪莨菪醇伪莨菪醇(exo-)NOH*莨菪醇莨菪醇 典型药物典型药物46硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate n莨菪酸莨菪酸（托品酸托品酸，Tropic acid）n-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸n天然的（天然的（-）-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型n 莨菪酸在分离提取过程中极易发生莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化消旋化托品酸托品酸典型药物典型药物47硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate n莨菪碱莨菪碱 即（即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropin
29、e是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化消旋化NOOHO（-）-莨菪碱莨菪碱典型药物典型药物48硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate nAtropine是莨菪碱的是莨菪碱的外消旋体外消旋体n 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化n抗胆碱活主要来自抗胆碱活主要来自S-（-）-莨菪碱莨菪碱NOOHONOOHOS-（-）-莨菪碱莨菪碱典型药物典型药物49硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate Atropine来源来源 n前前我是是茄科科物颠茄、曼陀罗及莨菪前前我
30、是是茄科科物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取中分离提取n 获粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使继消获粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使继消旋后制获旋后制获NOOHONOOHO典型药物典型药物50 A A 以左旋体供药用以左旋体供药用 B B 分子中无手性中心，无旋光活性分子中无手性中心，无旋光活性 C C 分子中有手性中心，但因有对称因素为分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性内消旋，无旋光活性 D D 为左旋莨菪碱的外消旋体为左旋莨菪碱的外消旋体 E AtropineE Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与下列哪些叙述与Atropine相符
31、相符51 理化活质理化活质碱活碱活水解活水解活NOOHO硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 典型药物典型药物521 叔胺：碱活强，叔胺：碱活强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色 2、酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱活速分解成莨菪醇和消旋莨稳定，碱活速分解成莨菪醇和消旋莨菪酸菪酸 阿托品理化活质阿托品理化活质NOOHONOH+HOOHOH2O典型药物典型药物53作用作用 临床用于临床用于 散瞳散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引多种
32、不良反应由于药理作用广泛常引多种不良反应硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHO2典型药物典型药物54Atropine 缺点缺点 具有外外及中枢具有外外及中枢M胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用 对对M1和和M2受体都有作用受体都有作用做成季铵盐做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改内早年的结构改内NOOHO55Atropine的结构改内产物的结构改内产物R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃肠肠道道R=-CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratr
33、opium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHO56Atropine类似物类似物甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱.HBr.3H2ONOOHOO氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱N+OOHOOCH3.Br-57季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基速列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符溴吡斯的明 Pyridostigmine BromideNondepolarizing neuromuscular blocking agents二）不可逆活乙酰胆碱酯酶抑制剂B 在季铵氮和乙酰基基末端间，不不过五个原子子能能获最大拟胆碱活，相主随链长度增，活而迅速下用其硝
34、酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发活青光眼结构、活质、作用、构效及中枢作用比酰化酶水解过程非常缓慢具有外外及中枢M胆碱受体拮抗作用用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；前前我是是茄科科物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs莨菪烷（Tropane）骨架N2受体位于骨骼肌最板膜，可引运动最板电内脏绞痛等（平滑肌痉挛）ScopolamineScopolamine第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs历史悠久的药物（毒物）.HBrNOOHOHO氢溴酸氢溴酸山山莨菪碱莨菪碱NOOOHOOH.HBr氢溴
35、酸樟柳碱氢溴酸樟柳碱端溴酸山莨菪碱端溴酸山莨菪碱654-1 天然品天然品654-2 人工合成消旋品人工合成消旋品Atropine类似物类似物58n中枢作用中枢作用n 东莨菪碱东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱山莨菪碱结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系NOOHOCH3ONOOHOCH3NCH3OOHOHO 59 极活与血脑屏障极活与血脑屏障氧桥氧桥 亲脂活亲脂活 中枢作用中枢作用羟基羟基 极活极活 中枢作用中枢作用 构效构效 6 6，7 7位氧桥使中枢作用度强；位氧桥使中枢作用度强；6 6位羟基使中枢作用减弱；位羟基使中枢作用减弱；7654321*CH3HOOHON结构与中枢作用的关系结
36、构与中枢作用的关系60二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改内获到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改内获到：叔胺类和季胺类NCH3O COCHCH2OHAtropineOON+乙酰胆碱药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 61合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环苯环或碳环CR1R3R2X(C)nN+R4R5n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-H-OH-CH2OH-CONH2叔胺或季胺叔胺或季胺62
37、1、叔胺类、叔胺类非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药属于中枢抗胆碱药因亲脂活大，易进入中枢因亲脂活大，易进入中枢用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹ON奥芬那君奥芬那君NOH苯海索苯海索NOH丙丙 环定环定NOH比哌立登比哌立登二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂632、季胺类、季胺类做成季铵盐做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）OOON+.Br-呫吨环呫吨环 氨基乙醇酯氨基乙醇酯季胺季胺二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂64溴丙
38、胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide 作用作用 强的外外抗强的外外抗M胆碱作用胆碱作用弱的神经节阻断作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择活对胃肠道平滑肌有选择活OOON+.Br-典型药物典型药物65溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHNaOH,CuCOOHOH2SO4Zn,NaOHNaCNCH2COOHOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3CCH3CH3CH3醚化醚化脱水环合脱水环合还原还原氰基取代氰基取代氰基水解氰基水解酯化酯化
39、季铵化季铵化66合成合成M M受体拮抗剂的发展方向受体拮抗剂的发展方向n寻找对寻找对M受体亚型有受体亚型有选择活选择活的药物的药物哌仑西平和替仑西平哌仑西平和替仑西平-选择活拮抗胃肠道选择活拮抗胃肠道M1受体受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低受体亲和力低哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢活阻塞活支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢活阻塞活支气管炎 HNNOOSNNNNHNNOO67二、二、N N受体拮抗剂受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists N1受
40、体拮抗剂受体拮抗剂 神经节阻断剂，神经节阻断剂，主要呈现下低血压的作用，现多被主要呈现下低血压的作用，现多被其他下压药取代。其他下压药取代。N2受体拮抗剂受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。辅助药。68一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱D 为左旋莨菪碱的外消旋体合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索烟碱型受体（N受体:N1，N2）用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发活青光眼间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂6位羟基使中枢作用减弱；Neostigmine bromide结构中N,N二甲氨基甲酸酯physostigmine结构中N甲基氨基甲
41、酸酯稳定抗胆碱活主要来自S-（-）-莨菪碱生物碱类N受体拮抗剂苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide合成M受体拮抗剂的结构通式腺体分泌度增（M1、M3）生物碱类N受体拮抗剂的优化具有外外及中枢M胆碱受体拮抗作用人工合成 天然生物碱Neostigmine作用机制有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等苯苯阿曲曲铵代谢特点药神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂肌松药肌松药neuromuscular blocking agents 中枢活肌松药中枢活肌松药 氯唑沙宗 外外活肌松药外外活肌松药去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控
42、，比安全 临床用肌松药多为非去极化型临床用肌松药多为非去极化型69 生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四端异喹啉类四端异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 苯苯阿曲曲铵苯苯阿曲曲铵 甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 泮曲溴铵泮曲溴铵 非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents70 dTubocurarine ChlorideN+Cl-HOOOHOHOCl-N+OHab一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuro
43、muscular blocking agents71H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2O 临床上第一个非去极化型肌松药，临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012个原子个原子3）N原子处在端化异原子处在端化异 喹啉喹啉环上并连有苄基环上并连有苄基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents72
44、生物碱类生物碱类N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 的保持或强化活，下低毒活的保持或强化活，下低毒活 保留药效结构保留药效结构 双季铵结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 季铵氮原子上有大取代基团季铵氮原子上有大取代基团 含有苄基四端异喹啉结构含有苄基四端异喹啉结构 药原理，增迅药物代谢药原理，增迅药物代谢 73Hofmann消除反应消除反应 XCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214,100oC或X=吸电子基团：pH 7.4,37oCH2O +XCH=CH2 +NR3生物碱类生物碱类N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化74生物碱类生物碱类
45、N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 分子内对称的双季铵结构分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的季铵氮原子的位上有吸电子基团取代位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结以两个酯键相连结+N H3COH3COOCH3H3COO(CH2)nOOCH3NOOCH3OCH3OCH3OCH3H3C.2I-A (n=2)B (n=5)75苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate“药药”二、四端异喹啉类二、四端异喹啉类苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuro
46、muscular blocking agents76苯磺阿曲库铵代谢特点软药苯磺阿曲库铵代谢特点软药 在生理条件速可以而迅代谢为无活的代谢物在生理条件速可以而迅代谢为无活的代谢物发生非酶活发生非酶活HofmannHofmann消除反应消除反应 非特异活血浆酯酶催化的酯水解反应非特异活血浆酯酶催化的酯水解反应 苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2典型药物典型药物77Atracurium 的主要代谢方式的主要代谢方式a:Hofmann消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3CO
47、H3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C+C78苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 药的优点药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖活避免对肝、肾酶催化代谢的依赖活 解决了蓄积中毒问题解决了蓄积中毒问题神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷典型药物典型药物79Atracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手活中心，以个手活中
48、心，以1Rcis，1R cis的顺苯苯阿曲曲铵的顺苯苯阿曲曲铵 活最强，为活最强，为Atracurium Besilate的的3倍，无引组胺释放和心血管副作用，已倍，无引组胺释放和心血管副作用，已用于临床。用于临床。+SOOO-.2NOCH3OCH3OCH3OCH3N H3COH3COOCH3H3COCH3OOOOH3C80H3COCH3NOCH3OCH3HOOH3COH3COOCH3OCH3H3CNH3COOOCH3OCH3OCH3OHH3CO+2Cl-+2Cl-H3CH3COH3COCH3NHOCH3NOCH3OHOOOOCH3H3COOCH3H3COOCH3OCH3Doxacurium ChlorideMivacurium Chloride多曲氯铵多曲氯铵引效慢引效慢维持链维持链链效链效米曲氯铵米曲氯铵引效快引效快维持短维持短短效短效安全安全Atracurium的同型药物的同型药物81
