1、药剂学注射剂与滴眼药剂学注射剂与滴眼剂剂药剂学注射剂与滴眼剂2教学目的教学目的 1、掌握输液剂的质量要求与制备工艺 药剂学注射剂与滴眼剂3第八节第八节 输液输液一、概述一、概述 n定义定义n分类分类n输液的质量要求电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液输液输液(infusion infusion solution)solution)指由静脉滴指由静脉滴注输入人体内的大剂量注输入人体内的大剂量（一次给药（一次给药100100mlml以上）以上）注射液注射液无菌无热原；无菌无热原；pHpH值在值在4 49 9的范围；的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；渗透压应为等渗或偏高
2、渗；不得添加任何抑菌剂；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。害肝肾。药剂学注射剂与滴眼剂4水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗二、二、输液制备工艺流程输液制备工艺流程药剂学注射剂与滴眼剂5生产条件1、100级清洗、精滤、灌装、盖膜2、1万级配液、一般洗涤、盖胶塞3、10万或30万级如外洗、灭菌、灯检、灯检、包装
3、 药剂学注射剂与滴眼剂6输液容器及其它包装材料的质量要求和处理输液容器及其它包装材料的质量要求和处理 1.输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗和碱洗 旧瓶酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑药剂学注射剂与滴眼剂7清洗：新瓶水洗和碱洗 70左右的2%NaOH或者1%-3%Na2CO3溶液.碱液可除去热原，去污。自来水洗（先洗外壁后洗内壁）清洁液荡洗倒出洗液横放过夜临用以自来水冲洗纯化水冲洗注射用水洗。注：回收的旧瓶一般不宜再使用。药剂学注射剂与滴眼剂8 塑料瓶塑料瓶 质量要求质量要
4、求 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌药剂学注射剂与滴眼剂9 塑料袋塑料袋 质量要求质量要求 处理处理 洗涤方法同输液瓶。洗涤方法同输液瓶。无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性药剂学注射剂与滴眼剂102橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞 质量要求 种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 天然橡胶塞已经停止使用！富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性药剂学注射剂与滴眼剂11橡胶
5、塞处理 0.2-0.5%的NaOH煮30min，常水洗至pH中性，1%稀HCl煮30min、水洗至pH中性，用纯化水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。碱水除去矿物油，硫化剂，石蜡等；酸水除去填充剂（ZnO,CaCO3,MgO,PbO.)药剂学注射剂与滴眼剂12 隔离膜常用涤纶膜 耐酸而不耐碱，物理性能好，比水重。聚丙烯薄膜：耐酸碱，但物理性能差，比水轻。处理 0.9%NaCl的85乙醇中浸泡或在纯水中煮沸 30min，再用注射用水反复漂洗注：质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不加隔离膜醇可溶解低聚物及增塑剂，氯化钠可消除静电，增强洗涤效果。药剂学注射剂与滴眼剂13
6、u 输液的配制输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用浓配法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌药剂学注射剂与滴眼剂14活性炭的使用：1、目的：吸附药液中的热原，色素等杂质。2、质量：注射剂用（针用）活性炭。3、用量：药液总量0.01-0.5%（g/ml）。（0.05%-0.2%）4、吸附条件：（1）pH3-5时吸附力最强；（2）时间30min；（3）加热煮沸，充分搅拌，降温至45-50过滤；（4）多次吸附比一次好。药剂学注射剂与滴眼剂15u 输液的滤过输液的滤过 加压三级滤过装置 板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔
7、滤膜（孔径0.65m或0.8m）预滤或初滤精滤精滤药剂学注射剂与滴眼剂16u 输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100级或局部级或局部100级级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机定量 灌注 盖塞 轧盖动画 药剂学注射剂与滴眼剂17u 输液的灭菌输液的灭菌 从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。预热20-30min115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min停止升温，柜内压力降为0，放蒸气柜内压力与大气压相等，缓慢开门（15min开全）切勿带压操作！人身伤亡！药剂学注射剂与滴
8、眼剂18 输液的灭菌输液的灭菌 塑料袋装输液：灭菌条件为109、45min 外加布袋，或灭菌时间到后，通入压缩空气驱赶柜内蒸汽，冷却后开门。药剂学注射剂与滴眼剂19（七）质检1、可见异物检查 直、横、倒三步旋转法。15秒 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落废品挑出 药剂学注射剂与滴眼剂20灯检法结果判定F 溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液、混悬型注射液、溶液型滴眼剂、混悬型滴眼剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。混悬型注射液和混悬型滴眼液亦不得检出色块等可见异物。其他可见异物（如2mm以下的短纤毛及点、块等）如
9、有检出，除另有规定外，应分别符合下列规定：药剂学注射剂与滴眼剂21F溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物的供试品仅有1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。药剂学注射剂与滴眼剂222、漏气检查（1）温热时：瓶子倒置，不得有连珠状气泡；（2）冷后：用手拧，不松动。3热原及无菌检查 4pH值、含量测定及特定的检查项目药剂学注射剂与滴眼剂23观看输液剂生产录像 5、不溶性微粒检查：所有输液 可见异物符合规定后，再进行不溶性微粒检查每1ml中大于10m微粒应不多于20个；大于25m微粒应不多于2个。药剂学注射剂与滴眼剂24二、输液存在
10、的问题及解决办法二、输液存在的问题及解决办法u 染菌染菌u 热原反应热原反应u 澄明度与不溶性微粒的问题澄明度与不溶性微粒的问题 原辅料质量问题原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题药剂学注射剂与滴眼剂25u严格控制原辅料的质量；u提高橡胶塞及输液容器质量；u合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；u使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）；u尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密
11、包装解决办法解决办法药剂学注射剂与滴眼剂265%葡萄糖注射液中和胶粒上的电荷，使胶粒凝聚而易滤促使糊精水解成葡萄糖增加葡萄糖的稳定性活性炭的吸附力最强1.加盐酸调pH的意义：药剂学注射剂与滴眼剂272.为什么葡萄糖注射液容易发黄？葡萄糖脱水生成5-羟甲基呋喃甲醛，它再分解为乙酰丙酸、蚁酸和一种有色物质。呈淡黄色。降解越多，色泽越深。防止方法：1.调节pH 在3.8-4.0。2.严格控制灭菌时间和温度。灭菌后快速降温药剂学注射剂与滴眼剂283.如何提高本品的澄明度？浓配法，使在浓溶液中不溶的杂质去除。加盐酸调pH.加活性炭吸附加热煮沸，促进活性炭吸附和糊精的水解。选用优质注射用原料。对药包材严格
12、处理，采用微孔滤膜过滤，空气净化等。药剂学注射剂与滴眼剂29五、营养输液1、复方氨基酸输液2、静脉注射脂肪乳剂3、维生素和微量元素六、血浆代用液药剂学注射剂与滴眼剂30小结1、质量要求（1）无菌，无热原，澄明（2）等渗或偏高渗（3）不得添加抑菌剂2、包装材料处理要点：输液瓶、橡胶塞、隔离膜3、活性炭的使用注意事项4、可见异物检查法与判断标准 药剂学注射剂与滴眼剂31复习思考题1、输液剂有哪些质量要求？2、输液剂包装材料如何处理？简述其理由3、输液剂配制中使用活性炭应注意哪些问题？4、输液剂可见异物应如何检查？药剂学注射剂与滴眼剂32教学目的1、了解注射用无菌粉末的特点及其生产工艺。2、掌握滴眼
13、剂的质量要求与制备工艺3、熟悉常用抑菌剂种类与特点 药剂学注射剂与滴眼剂33第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 F定义定义F应用方法应用方法l适合药物适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶白酶、辅酶A A等）。等）。
14、药剂学注射剂与滴眼剂34分为两类F注射用无菌分装制品（青霉素G钠盐、硫酸链霉素）F注射用冷冻干燥制品（辅酶A等酶制剂）。药剂学注射剂与滴眼剂35一一、注射用冷冻干燥制品的制备工艺、注射用冷冻干燥制品的制备工艺F定义定义F适用对象 极不稳定的药物 将药物制成无菌水溶液，将药物制成无菌水溶液，进行无菌灌装，经冷冻进行无菌灌装，经冷冻干燥后在无菌条件下熔干燥后在无菌条件下熔封或严封制成的粉针剂。封或严封制成的粉针剂。药剂学注射剂与滴眼剂36（二）优点：1、可避免药物受热破坏适用于生物制品2、产品疏松易溶解3、含水量低（1-3%），有利于长期贮存4、污染机会少，微粒少（密闭条件下制备的）。5、剂量准确
15、，外观优良。药剂学注射剂与滴眼剂37缺点：缺点：F不能有效控制晶型，设备成本高不能有效控制晶型，设备成本高（三）冷冻干燥的原理：低温低压下，利用水的升华性而除去水分。药剂学注射剂与滴眼剂38分装再干燥升华干燥药液测定最低共熔点 安瓿或小瓶预冻封口质检成品（四）（四）注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机药剂学注射剂与滴眼剂39冷冻干燥机 冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)药剂学注射剂与滴眼剂40（四）制备工艺1、测定最低共熔点（1）最低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。（2）测定方法
16、：电阻法和热分析法 电阻法的原理：电解质溶液在冷却过程中，当达到最低共熔点时，电阻突然增大的原理：药剂学注射剂与滴眼剂412、预冻：至共熔点以下10-20，分速冻法和慢冻法。3、升华干燥：减压条件下加热。（1）一次升华法：适用于最低共熔点在-10-20的制品。（2）反复冷冻升华法：适用于粘稠度较大制品。如：蜂王浆等。4、再干燥：0以上保持恒温数小时，使彻底干燥。药剂学注射剂与滴眼剂42u 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题 原 因 解决办法含水量偏高 装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或 升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机 供给不足；冷凝器温
17、度偏高；系统内真空 度不够喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔 热太快；制品受热不均 点以下1020，并 维持足够时间；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出 不完全 药剂学注射剂与滴眼剂43二、注射用无菌分装制品二、注射用无菌分装制品 制备方法：制备方法：易发生的问题：易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法药剂学注射剂与滴眼剂44（一）生产工艺1、原材料准备容器等的处理：（1）小瓶、安瓿洗涤180干热灭菌1.5h（2）胶塞洗涤125干
18、热灭菌2.5小时。原料：灭菌结晶法，喷雾干燥法 （100级无菌操作）药剂学注射剂与滴眼剂452、分装（100级）：局部层流，用分装机。3、灭菌：（1）耐热品种需要补充灭菌（干热灭菌）（2）不耐热品种不灭菌（严格无菌操作）4、异物检查：目检。5、印字、包装。药剂学注射剂与滴眼剂46小结1、粉针剂注射用冷冻干燥制品：热敏药物注射用无菌粉末：水不稳定药物药剂学注射剂与滴眼剂47复习思考题1、什么是冻干品、注射用无菌粉末？各适合于何种药物？2、冷冻干燥的原理是什么？简述冷冻干燥的一般工艺过程？药剂学注射剂与滴眼剂48第七节第七节 滴眼剂滴眼剂一、概述 含义：系指药物制成滴眼用的澄明溶液或混悬液。药剂学
19、注射剂与滴眼剂50（二）、药物吸收1.吸收途径主要有两条：（1）角膜90%以上的药物通过这条途径（2）结膜结膜内有很多血管，药物吸收后迅速被稀释，难以达到有效浓度。药剂学注射剂与滴眼剂512.影响吸收的因素1)药物从眼睑缝隙的损失2)药物从外周血管消除3)pH值与pKa值4)刺激性5)表面张力6)粘度 药剂学注射剂与滴眼剂52u 滴眼剂的附加剂滴眼剂的附加剂 pH值调节剂值调节剂等渗调节剂等渗调节剂：氯化钠、氯化钠、H3BO3、Na2B2O7（硼砂）硼砂）抑菌剂抑菌剂粘度调节剂粘度调节剂：MC（甲基纤维素）、甲基纤维素）、PVP 稳定剂、增溶剂与助溶剂稳定剂、增溶剂与助溶剂药剂学注射剂与滴眼剂
20、53（一）pH调节剂 正常泪液pH在7.3-7.5之间，眼睛的耐受范围在5.0-9.0之间 磷酸盐缓冲液 适于生物碱盐类硼酸缓冲液 适于多种药物硼酸盐缓冲液 适于磺胺类药物（增加溶解度）药剂学注射剂与滴眼剂54pH值调节剂的配制方法及pH值 缓冲液 配制方法 缓冲液的pH值 磷酸盐缓冲液 分别将无水磷酸二氢钠8g与无水磷酸氢二钠9.47g配制1000ml 5.98.0 水溶液，然后不同比例配合 硼酸盐缓冲液 先配制1.24硼酸溶液和1.91硼砂溶液，再将二者以不同 6.79.1 比例配合 硼酸溶液 硼酸1.9g溶于100ml注射用水 5 常用的pH调节剂的配制方法及pH值药剂学注射剂与滴眼剂5
21、5 常用的抑菌剂类型 常用抑菌剂 常用浓度 性质及用途 有机汞类 硝酸苯汞 0.0020.005 日久变质 硫柳汞季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力 强，但存在较多配伍禁忌 苯扎溴铵醇类 三氯叔丁醇 0.350.5 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇 0.30.6 对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇 0.5 配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其 他抑菌剂配伍使用羟苯酯类(尼泊金类)羟苯甲酯 适于弱酸溶液 乙酯 0.030.06 甲酯与丙酯混合物 0.16(甲酯)及 0.02(丙酯)酸类 山梨酸 0.150.2 对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影 响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。药
22、剂学注射剂与滴眼剂56三、滴眼剂的制备（一）容器处理1、玻璃滴眼瓶瓶：清洁液浸泡4-8小时冲洗干热灭菌橡胶塞、帽：碱、酸各煮15分钟冲洗药剂学注射剂与滴眼剂57三、滴眼剂的制备2、塑料滴眼瓶滤过纯化水冲洗环氧乙烷灭菌消毒剂浸泡2小时滤过纯化水冲洗洗涤用水：滤过蒸馏水或去离子水。（二）溶剂：注射用水。药剂学注射剂与滴眼剂58（三）工艺：1、如果主药性质稳定：先配液过滤灭菌无菌分装质量检查包装。2、如果主药性质不稳定：先将容器等灭菌并加抑菌剂配液过滤无菌分装质量检查包装。3、眼部手术、外伤用：必须单剂量装，保证完全无菌。同注射剂。药剂学注射剂与滴眼剂59滴眼剂的制备工艺流程滴眼剂的制备工艺流程洗涤
23、配液质量检查灭菌滴眼瓶、帽塞过滤无菌灌装成品主药和附加剂灭菌封口印字包装药剂学注射剂与滴眼剂60举例：P1381、氯霉素滴眼剂处方：氯霉素（主药）0.25g氯化钠（等渗调节剂）0.9g羟苯甲酯（抑菌剂）0.023g羟苯丙酯（抑菌剂）0.011g注射用水 加至100ml药剂学注射剂与滴眼剂61硫酸阿托品滴眼液（1%）硫酸阿托品1.0g 磷酸氢二钠0.4g 磷酸二氢钠0.47g氯化钠0.35g 蒸馏水加至100ml制法：取磷酸盐与氯化钠溶解在适量灭菌蒸馏水中，加入硫酸阿托品溶解后，用C76垂熔漏斗玻璃滤器或微孔滤器（0、22um）过滤，再自滤器上添加灭菌蒸馏水至适量，搅匀，分装，灭菌。药剂学注射剂
24、与滴眼剂62小结1、质量要求（与注射剂的比较）2、附加剂（一）pH调节剂磷酸盐缓冲液 适于生物碱盐类硼酸缓冲液 适于多种药物硼酸盐缓冲液 适于磺胺类药物（增加溶解度）（二）等渗调节剂：氯化钠、H3BO3、Na2B2O7（硼砂）药剂学注射剂与滴眼剂63小结（三）抑菌剂1、有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞、氧氰化汞。2、季铵盐类：氯化苯甲烃铵。3、醇类：三氯叔丁醇、苯氧乙醇。4、防霉：羟苯酯类、山梨酸（四）延效剂：延长药物与粘膜接触时间，从而延长药物疗效。常见的有：MC（甲基纤维素）、PVP等。（五）抗氧剂 药剂学注射剂与滴眼剂64复习思考题1、滴眼剂有哪些不同的吸收途径？哪种是主要的？2、滴眼剂有哪些质量要求？3、常用抑菌剂有哪些？各有何特点？4、有什么方法可以降低滴眼剂对眼部的刺激性
