1、目录目录风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学风湿性疾病患者骨质疏松发病率风湿性疾病并发骨质疏松症危害风湿性疾病并发骨质疏松症的机制风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗类风湿性关节炎骨质疏松的发病率 RA患者OP和骨量减少的发生率分别为35.9和42.2，明显高于对照人群的15.0和16.71 绝经后女性和50岁的RA患者，52达到WHO的OP诊断标准2 SLE患者OP和骨量减少的发生率分别为423和25463 AS患者OP相关的椎体压缩性骨折的发生率为21%, 是对照人群的5倍以上4RA：类风湿性关节炎；OP：骨质疏松；SLE：系统性红斑狼疮；AS：强制性脊柱炎1.Yoon J et al. K
2、orean J Intern Med. 2010; 25(4):436-46.2.藏谋圣, 等. 中华风湿病学杂志. 2010, 14(1):44-47.3.石慧, 等. 中国骨质疏松杂志. 2010, 16(8): 611-615.4. El Maghraoui A. Osteoporosis and ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine. 2004 ; 71(4):291-295.风湿性疾病常见的并发症是骨质疏松及其相关的脆性骨折治疗且具有诊断类风湿性关节炎合并骨质疏松患者类风湿性关节炎2000万接受治疗未接受治疗23.3%，466万早期或急性期
3、（骨质疏松期）中期或亚急性期（破坏期）晚期或慢性期（严重破坏期）末期或缓解期（强直期）稳定期）2-6个月至1年内1-3年3年以上临床无需特殊治疗诊断目测问询症状（变形、疼痛、骨折）1.14%，约5万X光有影像学变化BMDT-2.544%,205万7%,33万5%,10万80%,26.5万41万万老年型和绝绝经后的骨质经后的骨质疏松疏松各有多少？与二膦酸盐竞争与二膦酸盐竞争我国近年风湿性疾病患者骨质疏松症发生率显著增加（以RA为例）15.0%22.6%34.2%0%5%10%15%20%25%30%35%40%正常人2001年RA2011年RAP=0.002骨质疏松发生率裴必伟, 等. 中国骨质
4、疏松杂志. 2012, 18(4):309-313 类风湿关节炎合并骨质疏松的市场规模类风湿关节炎合并骨质疏松的市场规模 若按目前云克治疗骨质疏松使用的剂量和疗程（每周1针，疗程6个月-12个月），云克售价60元/支， 则：（24-48）周1支/周/人60元/支410000人，约有6-11.8亿市场，假如10%的类风湿关节炎合并骨质疏松患者在类风湿关节炎稳定后继续使用云克治疗骨质疏松，则有则有60006000万万-1-1亿市场亿市场风湿性疾病并发骨质疏松症危害严重 骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折） 骨质疏松性骨折的最常见部位是脊椎、髋部和前臂远端 髋部骨折髋部骨折男性：男性：
5、6%女性：女性：17.5%椎体骨折椎体骨折男性：男性：5%女性：女性：16%腕部骨折腕部骨折男性：男性：2.5%女性：女性：16%WHO Study Group , 1994 WHO technical Report Series No843 , Geneva : WHO , 1994. 1-129.骨质疏松性骨折后果严重骨质疏松性骨折导致病残率和死亡率的增加，治疗和护理费用巨大。髋部骨折后，40%不能独立行走，60%一年后仍需要帮助，33%失去独立生活能力或入住疗养院1。髋部骨折后1年内，死于各种并发症者达20%，而存活者症约50%致残2。1. .2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发
6、性骨质疏松症诊治指南（2011年）. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011, 4(1): 2-17.髋部骨折后的生存率髋部骨折后的生存率髋部骨折的女性髋部骨折的女性髋部骨折的男性髋部骨折的男性女性女性男性男性普通人群的预期寿命普通人群的预期寿命2468100.000.250.500.751.00生存率生存率髋部骨折后时间髋部骨折后时间 (年年)0Trombetti A et al. Osteoporos Int. 2002;13:731-737.风湿性疾病并发骨质疏松的重要机制 糖皮质激素糖皮质激素：广泛应用于风湿性疾病，通过促进OC介导的骨吸收及抑制成骨细胞（OB）介导的骨形成引起OP1
7、,3 炎症炎症-RANKL/RANK/OPG-RANKL/RANK/OPG系统系统：介导的破骨细胞（OC）生成增加是诱发风湿性疾病相关OP的重要机制1,2RANKL：NF-B受体活化因子配体RANK：NF-B 受体活化因子OPG：骨保护素1.朱剑, 等. 军医进修学院学报, 2009, 30(1):1-2. 2.2.陈娟, 等. 中国骨质疏松杂志. 2012,18(1):83-86.3.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华全科医师杂志,2006, 5(8): 460-461.由糖皮质激素治疗的常见并发症Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6. 糖皮质激素性骨质
8、疏松（GIOP）与骨折发生J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000. 糖皮质激素类（糖皮质激素类（GCs)GCs)引起引起骨折的骨折的BMDBMD阈值更低阈值更低糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为16.1%16.1%，高于未使用者高于未使用者7.0%7.0%，RRRR粗率为粗率为2.48%(95%2.48%(95%CI:1.20-5.12)CI:1.20-5.12) 校正年龄、基线校正年龄、基线BMDBMD、既往椎骨骨折、身高及体重后，既往椎骨骨折、身高及体重后，RRRR为为5.67(95%5.67(95%CI:2.57-
9、12.54)CI:2.57-12.54)GCsGCs引起骨折的引起骨折的BMDBMD阈值更低阈值更低基线基线BMDBMD是椎骨骨折的决定因素，是椎骨骨折的决定因素，但糖皮质激素应用者在任一但糖皮质激素应用者在任一BMDBMD水平的骨折危险水平的骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者均明显高于不使用糖皮质激素者基线腰椎骨密度基线腰椎骨密度应用糖皮质激素应用糖皮质激素未用糖皮质激素未用糖皮质激素椎骨骨折发生率椎骨骨折发生率4035302520051015-4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5糖皮质激素通过多种途径诱发骨质疏松症糖皮质激素
10、成骨细胞：增殖、分化 、凋亡破骨细胞：分化骨内主要途径骨外主要途径雌激素合成肠钙吸收、尿钙排泄 、PTH骨形成骨吸收骨丢失PTH：甲状旁腺激素1. 刘媛, 等. 中国骨质疏松杂志, 2010, 16(9): 713-718糖皮质激素诱导的骨量流失与治疗累积剂量呈强相关骨密度正常的百分率骨密度正常的百分率椎体髋部一项荟萃分析：纳入66篇骨密度相关文献及23篇骨折相关文献分析口服糖皮质激素分析口服糖皮质激素对骨密度及骨折风险的作用van Staa TP, et al. Osteoporos Int. 2002;13(10): 777-787.炎症诱导骨吸收的机制OPGRANKLRANK破骨细胞前体
11、/破骨细胞TNF-、M-CSF、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子破骨细胞激活骨吸收+RANKL：肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，可与OC前体或成熟OC表面的RANK结合，促进OC分化及骨吸收RANK：与RANKL结合，介导OC的分化成熟OPG： RANKL系统的制动器，通过竞争性结合RANKL而阻碍RANK的活化，从而抑制OC的形成和活性，抑制骨吸收TNF-：肿瘤坏死因子M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子IL-1：白细胞介素1IL-6：白细胞介素6IL-17：白细胞介素171. 朱剑, 等. 军医进修学院学报, 2009, 30(1):1-2. 2. 陈娟, 等. 中国骨质疏松杂志.
12、 2012,18(1):83-86.风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及7.530风湿病的初始治疗大剂量30100亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗冲击剂量250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗ACR：美国类风湿学会1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 1441532. Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):
13、1515-26. 3.薛愉, 等. 上海医药.2012, 33(19): 25-31.GCs在各种疾病中的应用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD 哮喘哮喘 RA风湿风湿性多性多肌痛肌痛IBD器官器官移植移植关节炎关节炎 结缔结缔组织病组织病SLE 结节病结节病 MS患者比例（患者比例（%）美国健康管理组织（美国健康管理组织（HMOHMO）数据库，数据库，30313031例使例使用相当于强的松用相当于强的松5 5mgmg以上的糖皮质激素剂量至以上的糖皮质激素剂量至少少9090天的患者天的患者COPDCOPD： 慢性阻塞性肺病
14、慢性阻塞性肺病RARA： 类风湿性关节炎类风湿性关节炎IBDIBD： 炎性肠病炎性肠病SLESLE： 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮MSMS： 多发性硬化病多发性硬化病2010ACR GIOP指南：对任何剂量、疗程3个月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估推荐内容推荐内容证据水平证据水平开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d
15、*A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CA A级级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B B级级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C C级级：数据来源于共识、专家意见或病例研究2010ACR GIOP指南：对预计疗程3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗任何剂量GC3个月有脆性骨折史高危中危低危任何剂量和疗程的GC5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，3个月骨质疏松药物治疗7.5mgGC3个月绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及50岁的男性有妊娠可能的女性
16、，*1-3个月和#3个月使用者的推荐尚无一致意见.Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 云克与其他抗骨质疏松药物可以联合使用情况降钙素降钙素磷酸盐磷酸盐类类激素类激素类异黄酮异黄酮类类氟制剂氟制剂钙制剂钙制剂他汀类他汀类云克（锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液）依降钙素阿伦磷酸钠糖皮质激素（小鼠）可同时使用，未有相互作用的报道碳酸钙D3辛伐他汀联合治疗分类绝经后的骨质疏松骨质疏松骨质疏松可同时使用，未有相互作用的报道原发型骨质疏松类风湿性关节炎继发骨质疏松主要磷酸盐类药物市场份额及零售价主要磷酸
17、盐类药物市场份额及零售价产品名称产品名称厂家厂家价格（元）价格（元）阿伦磷酸钠默沙东75.00阿伦磷酸钠海南曼克星40.17羟乙膦酸钠天津太平制药16.15羟乙膦酸钠成都菊乐制药19.59氯屈膦酸二钠注射液南京制药165.00整个磷酸类药物占骨质疏松市场份额整个磷酸类药物占骨质疏松市场份额41.6%（2009年年）骨质疏松类药物市场分析报告（2010版）面临的竞争情况面临的竞争情况类风湿性关节炎骨质疏松类风湿性关类风湿性关节炎合并骨节炎合并骨质疏松质疏松云克云克二磷酸盐类为二磷酸盐类为代表的骨质疏代表的骨质疏松药物松药物核心：在类风湿性关节炎合并骨质松患者中，云克如何从核心：在类风湿性关节炎合
18、并骨质松患者中，云克如何从医生常用的骨质疏松药物中获得更多市场医生常用的骨质疏松药物中获得更多市场小结小结 风湿免疫病多种因素导致继发性骨质疏松症 GLOP是继发性骨质疏松的第一位原因，在所有继发骨质疏松中排名第三位 风湿科医师应重视对患者OP的评估及防治 云克预防和治疗骨质疏松的（？）用药 是否能改善骨转换指标，并持续维持在正常低限水平是否能改善骨转换指标，并持续维持在正常低限水平 全面快速提升骨密度，显著改善骨结构全面快速提升骨密度，显著改善骨结构 快速降低各种类型以及各部位的骨折风险快速降低各种类型以及各部位的骨折风险 降低患者长期死亡率降低患者长期死亡率 整体安全性好 一家大型医院住院
19、患者骨质疏松诊治现状的初步调查一家大型医院住院患者骨质疏松诊治现状的初步调查几点问题1、在风湿免疫科，医生只把云克作为类风湿性关节炎治疗药物，而在治疗类风湿性关节炎合并骨质疏松患者时，选择了其他的骨质疏松药物？2、云克本身具有治疗骨质疏松的作用，风湿免疫科医生只认为他是治疗类风湿性关节炎的药物，还是认为其不能治疗骨质疏松或这治疗效果不理想？面临的困惑： 按云克适应症，其同时具有治疗类风湿关节炎和骨质疏松的疗效骨质疏松症状改善到什么程度医生才认为云克治疗骨质疏松有效，才继续处方使用？（BMD值？，碱性磷酸酶值（BAP）？骨钙素（BGP）骨质疏松诊治状况调查RA进展阶段正常骨量到减少的时间亚急性活
20、动期发作的频率（年/次）不同进展期的检查项目不同进展期的评价指标骨质疏松的风险级别（OSTA）RA不同阶段治疗使用的药物不同阶段对骨量变化或骨质疏松的干预措施不同阶段对骨量变化或骨质疏松的干预时使用的药物RA伴随骨量丢失（低骨量）26个月至1年之内X线检查、BMD检查、血尿(-1.5T-1非甾体抗炎药不干预或患者自行补钙RA伴随轻度骨质疏松13年？(T且=-2.5)（-1 -4）?补钙或其他抗骨质疏松药物治疗（那些药物？）RA伴随严重骨质疏松3年以上？(有一处或多处骨折)-4?备注：（原发性骨质疏松患者不含在内）实际临床使用及评价的标准调查(需了解实际情况完善)FDA已经批复的骨质疏松症药物的
21、适应症病情阶段绝经后OP激素引发OP男性OP 药物名预防治疗是是阿伦磷酸钠是是是是利塞膦酸钠是是伊班膦酸钠是是唑来膦酸是降钙素是激素替代疗法是雷诺昔芬是是甲状旁腺素是是马萨诸塞州总医院的马萨诸塞州总医院的 Sian 等对当前骨质疏松症的治疗方法进行了综述，文章在线等对当前骨质疏松症的治疗方法进行了综述，文章在线发表于发表于 2015 年年 5 月的月的 Current Opinion of Rheumatology 杂志上。杂志上。当前骨质疏松治疗药物用法用量和作用部位药物临床试验中骨折风险降低给药途径/给药方案脊柱髋部非椎体抗吸收药双磷酸盐类阿仑磷酸钠XXX口服，每周一次利塞膦酸钠XXX口服
22、，每周/每月一次伊班膦酸钠X口服，每周/每月一次;静脉注射，每季度一次唑来膦酸XXX静脉注射，每年一次雷洛昔芬X口服，每天一次地舒单抗XXX皮下注射，每半年一次同化剂特立帕肽XX皮下注射，每天一次骨质疏松个体化疗法骨质疏松个体化疗法临床情况治疗考虑理论依据初级预防，治疗绝经后骨质疏松症阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗（已证明有抗骨折疗效）有力的证据证明有抗骨折（脊柱、髋部、非椎体）疗效骨质疏松症伴慢性肾疾病（eGFR 15-30ml/min）患者地舒单抗地舒单抗不经肾脏清除高危髋部骨折骨质疏松症患者阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗随机临床试验研究表明这些药物能够降低髋部骨折
23、风险多椎体压缩性骨折患者考虑特立帕肽；双磷酸盐类、雷洛昔芬、地舒单抗能够减少椎体脆性骨折特立帕肽显著减少新的椎体骨折、多椎体骨折和中重度椎体骨折风险有食管异常/运动障碍病史、曾接受胃分流术或胃肠道不耐受双磷酸盐类疗法的骨质疏松症患者唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽唑来膦酸和地舒单抗非经口给药；特立帕肽无胃肠道不良反应糖皮质激素诱导的骨质疏松症风险患者阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸，考虑特立帕肽根据美国风湿病学会2010版预防和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症建议近期绝经后妇女、脊柱低BMD、乳腺癌风险高雷洛昔芬雷洛昔芬减少椎体脆性骨折发病率，减少浸润性乳腺癌风险老年绝经后妇女，服用雷洛昔芬数年（BMD稳定、无治疗有关的骨折）考虑更换为绝经后骨质疏松症一线治疗药物（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗）未证明雷洛昔芬能够降低髋部骨折风险；髋部骨折风险、血栓栓塞风险随衰老而升高倾向于长期给药间隔的患者（依从性差的患者、疗养院骨质疏松症患者）唑来膦酸、地舒单抗、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐见上表给药间隔老年绝经后高危骨折风险妇女，多年采用雌激素替代疗法考虑更换为绝经后骨质疏松症一线治疗药物（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗）在妇女健康倡议中，雌激素替代疗法增加冠脉疾病、肺栓塞和乳腺癌风险
