1、硼替佐米在多发性骨髓瘤硼替佐米在多发性骨髓瘤肾损害肾损害患者中的优势患者中的优势 骨髓瘤肾损害骨髓瘤肾损害 概概 述述 多发性骨髓瘤主要临床表现多发性骨髓瘤主要临床表现 CRAB HyperCalcemia （ 高钙血症）高钙血症） Renal Impairment （肾功能损伤）（肾功能损伤） Anemia （贫血）（贫血） Bone Disease （骨疾病）（骨疾病） 骨髓瘤肾损害的发病机制骨髓瘤肾损害的发病机制 B B淋巴细胞、浆细胞异常增殖淋巴细胞、浆细胞异常增殖 过量循环轻链蛋白 经肾小球滤过 近端肾小管再吸收 轻链呈结晶状沉积 蛋白管型阻塞远端小管蛋白管型阻塞远端小管 远端肾小管
2、损害 干扰小管细胞功能（ Na-K-ATP酶） 近端小管近端小管 功能障碍（范可尼综合征） 轻链蛋白尿 间质炎症/纤维化 其他炎症反应 MMMM合并肾功能不全的发病机制合并肾功能不全的发病机制 ? 本周氏蛋白本周氏蛋白: : 沉积沉积 诱导炎性细胞因子分泌诱导炎性细胞因子分泌 活化活化 c-Src c-Src 和和 NF-kB s NF-kB s有利于有利于 MM MM 细胞生长细胞生长 ? 高尿酸血症高尿酸血症 ? 高钙血症高钙血症 ? 骨髓瘤细胞的浸润骨髓瘤细胞的浸润 骨髓瘤肾损害部位及病理骨髓瘤肾损害部位及病理 沉积病沉积病 肾小球侵润肾小球侵润 免疫复合物介导的肾小球肾炎免疫复合物介导
3、的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）（包括轻链和冷球蛋白） 肾小球肾小球 淀粉样变性淀粉样变性 肾小球硬化肾小球硬化 轻链沉积轻链沉积 病病 集集合合管管 近近曲曲小小管 轻链沉积于肾小管基底轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管膜，尤其是远曲小管 骨髓瘤肾病骨髓瘤肾病 近曲小管细胞受损及萎缩 间质性肾炎和纤维化 远远曲曲小小管 远曲小管管型 肾脏病理 肾小管间质性病变（两种主要类型） ?光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸
4、润少见 肾脏病理 肾小球病变 1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： ? 轻链型、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质 ?刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 ? 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支 2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）： ?光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性 IF：特异性游离轻链（3/4）或（1/4）沿肾小管基底膜沉积 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积 ?轻链型淀粉样变 轻链沉积病LCDD MMMM肾损害的病理肾损害的病理 多综合因素所致多综
5、合因素所致 ? 肾小管肾小管- -间质：管型肾病间质：管型肾病（骨髓瘤肾骨髓瘤肾）-急性急性- -预后好预后好 ? 肾小球：淀粉样变性肾小球：淀粉样变性- -蛋白尿蛋白尿- -慢性病程慢性病程- -预后差预后差 免疫球蛋白类型对肾功能影响免疫球蛋白类型对肾功能影响 ? IgG-50% IgG-50% ? IgA-60% IgA-60% ? IgD-90% IgD-90% ? 轻链型：发生率最高，轻链型：发生率最高， 轻链更常见轻链更常见 轻链：淀粉样变更为常见轻链：淀粉样变更为常见 轻链：见于肾小管性肾损害轻链：见于肾小管性肾损害 ? 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害非分泌型：较少
6、见，但高钙血症也可引起肾功损害 骨髓瘤肾损害的临床表现骨髓瘤肾损害的临床表现 肾脏表现肾脏表现 蛋白尿蛋白尿 ?60%-90%不等 ?尿常规多阴性；而 24尿蛋白定量可较多 肾病综合征肾病综合征 血尿、浮肿、高血压血尿、浮肿、高血压 慢性肾小管功能不全慢性肾小管功能不全 ?较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见） ?较少见 ?尿液浓缩，酸化功能障碍 ?尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖 尿，范可尼综合征 尿路感染尿路感染 代谢紊乱代谢紊乱 慢性肾功能衰竭（慢性肾功能衰竭（ CRF） ?1/3反复发生膀胱炎，肾盂肾炎 ?高钙血症，高尿酸血症 ?40%-70% ?进展快，贫血，出现早，肾脏体积
7、多无缩小 急性肾功能衰竭（急性肾功能衰竭（ ARF） ?50ml/min normal : GFR50ml/min moderate moderate ：GFR31-50ml/min GFR31-50ml/min severe:GFR30ml/minsevere:GFR30ml/min 肾功能改善肾功能改善:GFR:GFR较基线水平升高较基线水平升高20ml/min 20ml/min CR: CR:基线基线GFRGFR从从50ml/min50ml/min提高至提高至60ml/min60ml/min PR: PR:基线基线GFRGFR从从15ml/min15ml/min提高至提高至30ml/mi
8、n30ml/min-60ml/min -60ml/min MR: MR:基线基线GFRGFR从从15ml/min15ml/min提高至提高至15ml/min15ml/min-30ml/min-30ml/min或者基线或者基线 GFRGFR从从15ml/min-30ml/min 15ml/min-30ml/min 提高至提高至30ml/min30ml/min-60ml/min -80 Scr51-80 Scr50 (n=105) (n=99) (n=52) 不良反应不良反应 % % AEs, 3AEs, 3级级, % , % 血小板减少血小板减少 周围神经病周围神经病 中性粒细胞减少中性粒细胞减
9、少 贫血贫血 乏力乏力 腹泻腹泻 呼吸困难呼吸困难 肢体疼痛肢体疼痛 P值 41 30 11 51 27 9 15 6 10 6 4 8 22 60 33 13 17 10 10 10 12 4 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 =0.01 0.05 0.05 12 10 12 7 1 9 因因AEsAEs导致的停药导致的停药, % , % 28 38 Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195 2000 新药的药代学特点及应用新药的药代学特点及应用 新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用 硼
10、替佐米硼替佐米 ?代谢途径：硼替佐米主要通过细胞色素代谢途径：硼替佐米主要通过细胞色素 P450酶系酶系的的3A4、2C19和和1A2酶氧化代谢，少量经酶氧化代谢，少量经 2D6和和2C9代代谢。（不通过肾脏代谢）谢。（不通过肾脏代谢） ?肾功能：不需要根据肾功能状态调整剂量肾功能：不需要根据肾功能状态调整剂量 新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用 硼替佐米硼替佐米 2007年美国年美国FDA批准万珂批准万珂?用于肾功能不全（包括透析）的用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂患者，万珂?中国说明书也在中国说明书也在SFDA的备案调整如下：的备案调整如下：
11、 ? 肾功能损害不会影响本品的药代动力学，因此，肾功能不全的患者（包括透析患者）无需调整本品剂量 ? 由于透析会降低本品的浓度，应该在透析结束后再给予本品 新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用 来那度胺来那度胺 - 来那度胺主要经过肾小球过滤并通过肾小管分泌代谢来那度胺主要经过肾小球过滤并通过肾小管分泌代谢 用药时需要密切监测肾功能调整剂量用药时需要密切监测肾功能调整剂量 如有变化根据监测结果在每个治疗周期调整如有变化根据监测结果在每个治疗周期调整 新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用 沙利度胺沙利度胺 ?代谢途径：沙利度
12、主要通过细胞色素代谢途径：沙利度主要通过细胞色素 P450酶系经酶系经肝脏代谢，少量以原型经肾脏及粪便代谢。肝脏代谢，少量以原型经肾脏及粪便代谢。 ?肾功能：严重肾功能状态需调整剂量肾功能：严重肾功能状态需调整剂量 Chen TL, Vogelsang GB, Petty BG, et alDrug Metab Dispos, 1989,17:402-405. 2012IMWG2012IMWG推荐：肾衰患者推荐评估肾功能推荐：肾衰患者推荐评估肾功能 并发症并发症 推荐干预措施推荐干预措施 区别是非副蛋白原因所致，还是致病性轻链所致肾损伤区别是非副蛋白原因所致，还是致病性轻链所致肾损伤 感染，感
13、染， 肾毒性药物，肾毒性药物， 高钙血症，高钙血症， 肾功能衰竭肾功能衰竭 脱水，脱水， 高粘度，高粘度， GFRGFR分级分级 骨髓瘤细胞肾浸润骨髓瘤细胞肾浸润 3 3：59-30 59-30 4 4：29-15 29-15 致病性轻链至肾衰竭，管型肾病，淀粉样变，轻链沉积疾病，凡科致病性轻链至肾衰竭，管型肾病，淀粉样变，轻链沉积疾病，凡科5 5：15 15 尼综合征尼综合征 治疗：治疗： 停用肾毒性药物停用肾毒性药物 确保足量水化作用和液体平衡确保足量水化作用和液体平衡 考虑碱化作用考虑碱化作用 2012IMWG2012IMWG推荐：合并肾损害患者的治疗推荐：合并肾损害患者的治疗 合并症
14、选择强效药物治疗骨髓瘤 沙利度胺为基础沙利度胺为基础 剂量调整至不需要监测剂量调整至不需要监测GFR GFR 高钾血症报道增多高钾血症报道增多 肌酐肌酐3.0mg/dl3.0mg/dl更频繁发生沙利度胺特异毒性反应更频繁发生沙利度胺特异毒性反应 肾衰，肾衰，GFRGFR分级：分级： 推荐 3 3：59-30 59-30 4 4：29-15 29-15 5 5：15 15 硼替佐米为基础硼替佐米为基础 剂量不需要调整剂量不需要调整 来那度胺来那度胺 根据根据GFRGFR调整剂量调整剂量 第一周期使用高剂量地塞米松第一周期使用高剂量地塞米松 需注意存在感染高风险需注意存在感染高风险 血浆置换的获益
15、未经证实血浆置换的获益未经证实 使用特殊透析膜及长期透析对于清除使用特殊透析膜及长期透析对于清除FLCFLC效果未经证实效果未经证实 硼替佐米在治疗骨髓瘤导致的肾损伤患者中的优点硼替佐米在治疗骨髓瘤导致的肾损伤患者中的优点 ? 起效快速，肾脏缓解率高起效快速，肾脏缓解率高1 1 ?2 2，3 3迅速逆转患者肾功能，改善预后迅速逆转患者肾功能，改善预后 ? 患者耐受好患者耐受好; ; 在肾损害和无肾损害患者中毒性相在肾损害和无肾损害患者中毒性相似似4,5 4,5 ? 剂量不需要根据肾功能状态调整剂量不需要根据肾功能状态调整 1. Richardson et al. Blood 2005;106:(Abstract 2547) 2. Ludwig et al . Haematologica 2007;92:14111414 3. Mulkerin et al . Blood 2007;110:(Abstract 3477) 4. Jagannath et al. Cancer 2005;103:11952000 5. Chanan-Khan et al . Blood 2007;109:26042606 谢谢 谢谢
