1、早产儿视网膜病早产儿视网膜病1早产儿视网膜病早产儿视网膜病(ROP)l增值性视网膜病原因：l1943年Terry首先报道早产儿晶体后纤维增生。l1984年国际眼科学会正式命名早产儿视网膜病。l极低出生体重儿存活率增加，ROP数量增加。l致盲、斜视、弱视、白内障、青光眼、视网膜变性。视网膜发育不完全视网膜缺血新生血管形成增值性视网膜2ROP的易感性与出生时无血管区的大小呈正相关。3ROP的病因的病因l1951年强调随意吸氧是重要原因，应避免预防性吸氧。l证实高氧可使新生儿视网膜血管闭塞。l控制吸氧：(U.S) ROP发生率50% 4%（1950-1964）l因RDS的死亡率增加。l70-80年出
2、现ROP第二次流行。lVLBWI存活率提高。l提出ROP的预防。4ROP的的病理生理的过程病理生理的过程 主要分为两个阶段 l血管关闭和消失 :l血管异常增生 :吸入高浓度氧血氧浓度升高正常发育的视网膜血管停止已形成的视网膜血管关闭或消失停止吸氧视网膜相对缺氧视网膜血管增生新生血管出现形态和功能的异常5ROP的发病机理的发病机理lROP确切的发病机理上不清楚lWHO 2020视觉规划目标： ROP作为一种可避免的疾病，需要早期发现和治疗，减少致盲和个人与社会的负担。l预防是避免ROP致盲最有效的策略。6ROP的对策的对策l要真正使ROP成为可避免的疾病需要进一步研究，能够解释的ROP的潜在的病
3、因。能够预测ROP的进程，从而制定出新的预防对策。l重要的评估： 是否遗传因素会影响ROP的结果 是否有新的药物治疗，使ROP的治疗成为可能。7ROP的发病机理的发病机理l早产儿视网膜周边有大量的无血管区。l氧分压的变化引起终末动脉收缩。l周边部视网膜缺血，l导致异常血管生长及纤维增殖。8ROP的发病机理的发病机理l血管内皮生长因子（VEGF)在血管生长调控中起重要作用。lVEGF是启动新生血管形成所必需的重要物质。l局部缺血、缺氧对VEGF的升高起到一定作用。l在视网膜无血管区及新生血管脊附近含量最高。l也有人认为：视网膜较薄，不会缺氧。ROP 的发生可能另有原因。9ROP形成的基本因素是早
4、产儿视网膜的未成熟 10ROP的发生和发展的发生和发展lROP发展是在受孕后胎龄的32-34周，有两个不同阶段。l第一个阶段，急性期，视网膜血管发生被宫外的高氧环境扰乱。导致视网膜前的某些区域血管闭塞和非血管化作用。l低氧导致第二个慢性发展阶段，血管和神经胶质细胞增殖，形成动静脉分流，导致暂时卷曲或永久瘢痕形成，造成视觉损害。11ROP分期分期1期：境界线 34w2期：嵴期 35w3期：增值期 36w4期：视网膜脱离期5期：全视网膜脱离ROP阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。12ROP阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计
5、有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。13危险因素危险因素l视网膜血管的不成熟(易感因素）l高氧l呼吸和循环的不稳定l预防策略：保持生命体征平稳，避免高氧。lIntensive Care Med. 1995 Mar;21(3):241-6. 14ROP相关因素相关因素l胎龄和出生体重l氧饱和度水平l遗传因素l其他有争议的因素Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F8215胎龄和出生体重胎龄和出生体重l胎龄和出生体重是ROP发生的重要因素。lROP : BW 1000g 81.
6、6% 1000-1250g 46.9%l随胎龄减少，ROP发生率增加Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F821617胎龄和出生体重胎龄和出生体重l低胎龄和低出生体重对 ROP的影响l成熟度差？l并发症多？l出生后生命体征难以维持平稳？l多重因素？18血氧水平的影响血氧水平的影响l吸氧: 吸入高浓度氧是主要因素 组织相对缺氧是关键因素。 缺氧氧自由基抗氧化机制缺陷组织损害刺激新生血管生成19血氧水平的影响血氧水平的影响l低氧血症和高氧血症都可以诱发相似的视网膜血管增生性改变。l动脉血氧分
7、压波动越大，ROP发生率越高，程度越严重。（生后1周）。 Cochrane Database Syst Rev,2000;(2)CD001075l动物实验：VEGF是发生视网膜血管异常发展的机制。20血氧水平的影响血氧水平的影响l动物实验：高氧VEGFCAP.视网膜缺血缺氧VEGF血管增生性改变血管增殖期供氧21血氧与ROPl氧饱和度的大范围的波动是影响ROP的发展和进展的重要因素。 Lancet 1995;346:14645.l动物模型证实低氧和血氧浓度的不稳定是缺血性视网膜病的重要原因。 Pediatr Res 1994;3636:7243122ROP的调节因子的调节因子lVEGF-mRN
8、A在胎龄20周以后才能见到，意味着ROP发生在较晚时期。lVEGF水平增高与ROP的发生有关。lIGF-1的缺乏阻止了正常的视网膜血管化作用。l持续低水平IGF是促成ROP发展的重要因子。正常的IGF可以预防ROP。Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:121728.23遗传因素遗传因素l在很少吸氧或没有吸氧的早产儿也会发生ROP（视网膜剥离）。l1990提出遗传因素促成ROP的发生。l白种人较美国的非洲人易于发生ROP。程度重。Arch Ophthalmol,1997;115:604-608l阿拉斯加人比非本土人发生ROP早。 J pediatr Ophthal
9、mol Strabismus 1994;31:192-194lROP与家族性渗出性视网膜病、Norrie病有关。24其它影响因素（其它影响因素（1）l多胎、SGA，体外受精。l母亲的妊高症、子痫、羊膜炎。l宫内或产时的感染： 风疹、CMV、弓形体、单纯疱疹、梅毒等。l母亲用药：受体阻滞剂。25其它影响因素（其它影响因素（2）l脑瘫、脑缺血缺氧、颅内出血。l多巴胺的应用，长期肠外营养，反复输血。用碳酸氢钠纠正酸中毒。l长时间机械通气。lCLD。NEC。PDA。l感染、呼吸暂停、低氧血症。l高碳酸血症、低碳酸血症。26其他相关因素其他相关因素l围产期全身合并症，及其各种干预性治疗。常见低血压。l低
10、血压与其它症状有关，如：低心输出量，肾血流灌注降低，尿量减少，代谢性酸中毒。l扩容无效时，胶体液治疗，如白蛋白，血浆和其他血制品；多巴胺，肾上腺素制剂。27l某些危险因素是独立的，还是其他危险因素的信号，尚不清楚。28Maternal risk factors for retinopathy of Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study.prematurity-a population-based study. l202单胎早产母亲，BW级 29家NICUlBW1500g ， G
11、W48h。呼吸暂停、单用肺表活。l频发呼吸暂停增加阈前病变和阈值病变进展。l相同胎龄和BW:长时间机械通气、肺表活时独立的危险因素。Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4.Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4. 31ROP的危险因素的危险因素l长时间高浓度氧疗是导致 ROP 的主要原因。l不是所有接受氧疗的早产儿都发生 ROP，l限定了氧的使用并未完全阻止ROP的发生和进展，l即使从未吸氧的早产儿也有发生ROP的可能 ,l提示可能存在比氧疗更重要的影响因素。 32低氧血症对低氧
12、血症对ROP的影响的影响l直到 60 年代以后吸氧是形成ROP 的主要原因的观点被纠正。l组织相对缺氧是形成 ROP 的关键因素。lGaynon等则提出相反的观点 ,认为适当给氧可延缓ROP的进展,未发现能阻碍视网膜血管的成熟。 J Prenat ,1997 ,17(6) :434.33缺氧对缺氧对ROP的影响的影响lROP也属于神经组织缺氧缺血性疾病l光感受器是体内需氧量最高的特殊细胞群，l在缺氧缺血性的疾病中视网膜缺血缺氧是非常敏感。l由于感光层是一个非常特别的氧气池，由此推定，在缺氧的情况下，光感受器退化，其代谢需求减弱和视网膜血管供氧减少导致视网膜神经的损害。l神经和血管并行和协同作用
13、是正常视网膜成熟的特点。Ophthalmol. 2009 February ; 118(1): 5561. 34Oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity. l一项回顾性病例对照研究。l需要激光治疗组，平均每日SO2的水平较低，在5 / 20天（占25）SO2明显减低。18/20天（占90%）SO2维持95。l不需要激光治疗组，SO2在95%有2 / 20天（占10%）。l激光治疗前两天，需要激光治疗SO295%发生的次数，不需要激光治疗组明显高于需要激光治疗组（
14、P=0.005），两组显著差异发生在生后第2周和第4-8周。l结论：需要激光治疗组有较高的低SO2的发生率，应优化早产儿的治疗策略，尽量减少低氧饱和度发作的次数，以此可能会减少高危人群中严重ROP的发病率。J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.37High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. l一项系统评价和荟萃分析报告 l分析高或低氧饱和度与严重早产儿ROP发生率之间的关联。 l结果：低SO2 （70-9
15、6）在出生后的前几周是与降低严重早产儿视网膜病变的风险（RR：0.48 95（CI）：0.31-0.75）。l高氧饱和度（94-99）在胎龄32周时与降低严重的早产儿视网膜病变进展的风险度（RR：0.54 95CI：0.35-0.82）有关。Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.38High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.l结论：胎龄32周，早期采用低氧饱和度，后期高氧饱和度与降低严重早产儿视网膜病变的风险降低有关。l有必
16、要进行一个大样本的随机临床试验研究以确定氧饱和度与远期预后的关系。Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92. 39The STOP-ROP Multicenter Stuty Group. Supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurityl前瞻性多中心随机试验l649 至少1只眼ROP阈值病变前期l325例 传统治疗组（SO2 89-94%)l324例 补充氧组（ SO2 96-99%）lROP阈值病变前期 治疗组48%,补氧组41%。l视网膜脱离或皱
17、褶 治疗组4.4%,补氧组4.1%。l黄斑牵拉移位 两组 3.9%。l激光或冷冻治疗数没减少。STOP ROP Multicenter Study Group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(STOP2ROP), arandomized controlled trial. I: primary outcomesJ .Pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 . 40The progression of retinopathy of prematu
18、rity and fluctuation in blood gas tension. lN=18 (VLBW); GW50天。l监测TcPO2 ，PaO2 ，PaCO2 -8W。lTcPO2 or = 100 mm Hg lTcPO2 30 mm Hgl血气动脉氧分压的大范围波动 促使ROP发展。lGraefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Mar;231(3):151-6. 41血氧水平的影响血氧水平的影响l临床上应避免高氧和持续的低氧血症。l尚未确定PaO2的上限，持续氧疗的安全时间。l美国儿科学会：PaO26.7-10.7kPa。lSpO295%-96%
19、-PaO2 8-10kPa。lSpO290%-91%。报警：95%-96%lSpO2不能代替PaO2。42早产儿用氧存在着两个误区：早产儿用氧存在着两个误区： 吸入氧浓度不能超过40%；超过40%就有 形成ROP的危险。 只要吸入氧浓度不超过40%就是安全的。 结果导致需要供氧者不能得到足够的氧，机体长时间处于低氧状态； 而不需要吸氧的早产儿因长期吸入 40%的氧而发生ROP。故降低ROP的发生应加强对氧疗合理性的 管理。43ROP发生的相关因素发生的相关因素l视网膜血液灌注 PDA影响、 多巴胺的影响。Br J Ophthalmol, 1999, 83:425-428 l输血 成人与新生儿有
20、不同的氧离曲线。成人的血红蛋白供给早产儿视网膜更多氧。 需要输血的早产儿全身状况更差。Acta Pediatr Scand, 1981,70:537-53944Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity l41例，BW1000g；18/41,用多巴胺。l12/18 （67%）ROP阈值病变。39%需要激光治疗。l未用多巴胺，3/23（13%） ROP阈值病变。4%需要激光治疗。(P=0.001)lLogistic分析： 多巴胺： OR = 119.88, p =
21、 0.0061 胎龄： OR = 0.061, p = 0.0043Br J Ophthalmol 1999;83:425-428 45CharacteristicDopaNo Dopa PBirth weight (g)Gestational age(w)低血压 868 8160.03 26.3 26.8 0.14 18/18 11/23 0.001胶体液治疗 18/1810/230.0004 IVH9/18 6/230.21Sepsis 1/181/231.00PDA 10/18 9/23 0.46RDS17/1813/23 0.02氧疗时间 34 27 0.02拔管时间17.4 9.8
22、0.02Apgar 1 minute 5.8 5.30.6 0.94 7.5 7.5Apgar 5 minuteBPD14/18 16/23 0.82Dexamethasone treatment13/18 15/23 0.8946Clinical characteristics Dopamine(n=18) No dopamine(n=23) Significance*(p value) Infant ROP stage: No ROP1 (6%)4 (17%)0.50 Any ROP17 (94%21 (91%)1.00 ROP阈前病变12 (67%)3 (13%)0.001 附加病变9
23、(50%)2 (9%)0.009 ROP阈值病变7 (39%)1 (4%)0.02 Anatomical zone on initial eye examination: Zone I2 (11%)3 (13%)1.00 Zone II14 (78%)15 (65%)0.60 Zone III1 (6%)5 (22%)0.3147Clinical characteristics Threshold ROP(n=8) No threshold ROP(n=33) Significance (p value) 低血压8 (100%)21 (64%)0.11 胶体液治疗8 (100%)20 (61%
24、)0.08 RDS 8 (100%)22 (67%)0.14 最初拔管时间25.1 (12.3)10.2 (10.8)0.013Gestational age (weeks)25.8 (0.8)26.8 (1.2)0.00648Incidence and risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in New Delhi.l前瞻性研究。66例早产儿。lBW1500g, 胎龄24h。l定期眼科检查至15个月。lROP发生率20%，VLBWI 27%。阈值病变7%。l典型ROP发生时间32-
25、35周。llogistic regression输血和感染是独立的危险因素。lNatl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4Natl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4 49Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infantsn=46 有真菌菌血症 无真菌菌血症ROP 43（93.5%） 39 (84.8%)阈值病变 24 (52.5%） 11 (23.9%)视网膜脱离 10 (41.7%) 2
26、(18.2%) l机制：(1)刺激循环中白细胞产生炎性细胞因子(2)刺激视网膜血管内皮细胞产生血管生成因子。Ophthalmology, 2002,109:80-8450The effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. l800g.l记录每周最高和最低的PCV，输血量。l分析GW，BW，race，sex，吸O2，BPD，住院时间，感染等与ROP。llogistic regression ： GW（P=0.007); 输血量( P=0.04）l结论：贫血不是独立危险因
27、素；输血量影响ROP的严重程度。J Perinatol. 2001 Jan-Feb;21(1):21-6. 51Blood transfusion. Iron load and retinopathy of prematurity. lN=114，BW 520-1500g。l6W, 监测血清铁，转铁蛋白，铁蛋白。llogistic regression ：输血量与ROP的发生有显著的相关性。l结论：输血的作用作为ROP独立的危险因素，但不是由于增加铁负荷造成的。Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):465-70. 52The Effect of Blood Transf
28、usion Protocol on Retinopathy of Prematurity: A Prospective, Randomized Studyl50例早产，BW1250g，生后6w。l组1，有症状才输血；组2，PCV 40%。l组1，ROP发生83%，l组2，ROP发生73%，l两组间无显著差异。PEDIATRICS Vol. 104 No. 3 September 1999, pp. 514-51853Retinopathy of prematurity: incidence and risk factors. l四年中，100例早产儿。l胎龄34W，BW1500g。生后4-6W
29、。lROP 46%，-21；-14；-8；-3。l1000g-73.3%；1500g-47.3%。l28-29W83%；30-31W60%；32-33W50%l69%在胎龄37-42周。l单因素分析：胎龄、贫血、输血、呼吸暂停、吸氧。l贫血和氧疗时间是独立危险因素。54ROP发生的不确定因素发生的不确定因素碳酸血症的作用l无论高碳酸血症或低碳酸血症都与ROP有关。Tokai J Exp Clin Med, 1987, 12:39-42Br J Ophthalmol,2001,85:1044-104555Statistical study of factors related to occurr
30、ence and Statistical study of factors related to occurrence and progression of retinopathy in extremely premature progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in infants: especially clinical changes in PaCO2 and pH lBW1000g，l需要手术1组；不需要手术2组。l1组PCO2低，pH升高。l2组P
31、CO2正常，pH酸中毒。BPD。lPCO2过低和pH过高加重ROP。Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1989 Dec;93(12):1140-8. 56ROP发生的不确定因素发生的不确定因素类固醇激素l地塞米松应用可为独立的危险因素。l对ROP发展和严重程度有一定作用。l地塞米松应用增加真菌感染的危险。J Perinatol,2001,21:242-247Pediatrics,1995,95:584-59057Early Pituitary-Adrenal Responses and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birt
32、h Weight Infants l前瞻性研究，92例早产，胎龄30W。l生后7，14天，促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验lROP的主要相关因素：胎龄、出生体重、Apgar,机械通气，氧依赖，住院时间。l7天，ACTH的基线和峰值；血清肾上腺皮质激素的基线和峰值。l多因素分析： ACTH和肾上腺皮质激素不是独立的危险因素。Pediatric Research 55:114-119 (2004)58ROP发生的不确定因素发生的不确定因素肺表面活性物质（PS)应用l可明显降低ROP的发病率及严重程度。lROP阈值病变的发生率明显降低。lOphthalmology，1992，99：531-536lA
33、rch Ophthalmol, 1993, 111:681-620l动物试验：应用PS后，PaO2波动加大， ROP加重。J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 2000, 37(3)：142-14859ROP发生的不确定因素发生的不确定因素l抗氧化剂缺乏l对氧自由基的损害无法解毒，对ROP的发展有一定作用。补充VitE有效。l活动性ROP,红细胞中氧化型谷胱甘肽增高。lGSSG/GSH可作为检测活动性ROP的一项生化指标。lInt Ophthalmol, clin, 1999,27:738-74360Lack of Efficacy of Light Reducti
34、on in Preventing Retinopathy of PrematuritylN=409; GW31W; BW1251g;l205弱光，204强光。l遮光至31W，或生后4周。l眼科检查至生后13周。l结论：改变环境照明，不能减少ROP的发生。The new England Journal of madecineVolume 338:1572-157661ROP的防与治的防与治l不同胎龄，在出生后的不同时期需要的氧饱和度不同。l每个早产儿的氧疗标准应该是个体化的。不应该以限制吸入氧浓度为标准，而应该认真分析每一例病人对氧疗的需求，既要满足病人对氧的需求，又不能过度氧疗造视觉的损害和形
35、成CLD。l如果为了预防ROP，仅仅强调氧疗的负面影响，不仅有可能因缺氧形成严重的ROP，而且还有可能造成缺血缺氧性脑损害同样会给病人、家庭及社会造成难以挽回的损失。62ROP的防与治的防与治l因为胎龄较小（32周），极低出生体重的早产儿，出生后面临着来自未成熟个体的多种并发症，经皮测SpO2受很多因素影响。l单纯采用脉搏氧饱和度来评价对氧疗的需求也是不够严谨的问题，不能用测量SpO2代替监测血气PaO2。l尤其在出生后的最初几周里，大多数早产儿可能会由于各种原因出现不同程度的贫血，如果此时仍将SpO2维持在88-92%，对于严重贫血的早产儿可能面临着组织缺氧的风险。此时血气氧分压才能更客观的反应这些早产儿对氧疗的需求。63ROP的防与治的防与治l早产儿视网膜病是一个可防可控的疾病，防控的措施除了要对氧疗个体化管理外，早期规范的眼底检查是非常必要的环节。l必须是有经验眼科医生进行检查，才能做到早期发现，及时治疗。64ROP的预防的预防l发展中国家早产儿生存率增加, ROP的发生率也在增加。l某些危险因素是独立的，还是其他危险因素的信号，尚不清楚。l改善监护和治疗常规，规范早产儿治疗和护理行为。l在发展中国家是有可能减少ROP致盲最有效的措施。65
