1、中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员 福福 建建 省省 妇妇 幼幼 保保 健健 院院 乳乳 腺腺 科科 主任主任黄晓曦黄晓曦2013.12.21 福州福州绝经前乳腺癌患者药物去势的适宜人群及绝经前乳腺癌患者药物去势的适宜人群及临床把握临床把握LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据治疗各期乳腺癌的循证医学证据3指南对卵巢去势药物的推荐指南对卵巢去势药物的推荐 2乳腺癌绝经前内分泌治疗基础乳腺癌绝经前内分泌治疗基础1Outline 中国绝经前妇女的乳腺癌中国绝经前妇女的乳腺癌在美国
2、，约有在美国，约有2626乳腺癌妇女为绝经前，这些乳腺癌乳腺癌妇女为绝经前，这些乳腺癌患者中约患者中约5454为激素受体阳性为激素受体阳性1 1我国流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较我国流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前美国提前1010年，为年，为40404949岁，岁，30303939岁年龄组乳腺癌岁年龄组乳腺癌所占比例超过所占比例超过202021.Jonat W et al。J Cancer Res Clin Oncol. ;132(5):275-86. 2.王怡，徐光炜，中国慢性病预防与控制王怡，徐光炜，中国慢性病预防与控制1994,2(2):84-86中国乳腺癌
3、发病呈年轻化趋势中国乳腺癌发病呈年轻化趋势正常情况下，中国女性绝经年龄约在50岁左右1我国乳腺癌患者平均诊断年龄为48.7岁(N=4211)21. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420.2. Li J, et al. BMC Cancer 2011; 11:364.患者诊断时年龄比例2Data from Fudan University Cancer Hospital (FUCH)PRE:56%POST:44%乳腺癌患者越年轻复发率越高无病生存率 (%)50607080901000255075100125150175时间 (月)45岁的复发率 (
4、n=200)65岁的复发率 (n=211)Anders CK, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3324-3330.乳腺癌患者45岁的复发率高于65岁的患者多数乳腺癌具有激素依赖性多数乳腺癌具有激素依赖性Antonio Macci and Clelia Madeddu. Obesity, Inflammation, and Postmenopausal Breast Cancer: Therapeutic Implications. The Scientific World JOURNAL, 2011;11:2020-2036研究证明，60%的乳腺癌是激素依赖性的高雌
5、激素水平是绝经前乳腺癌的危险因素之一Thomas HV, Key TJ, Allen DS, et al. Br J Cancer 1997;76:401-5雌激素水平，pg/ml相对风险乳腺癌内分泌治疗百年历史乳腺癌内分泌治疗百年历史Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.首次发表日期治疗类型第一作者1896卵巢切除术Beatson1922卵巢放射Courmelles1939雄激素类Ulrich1944合成雌激素类Haddow1951孕激素类Esher1952垂体照射Douglas1953肾上腺切除
6、术Huggins1953垂体切除术Luft1971抗雌激素类Cole1973芳香化酶抑制剂Griffiths1982LHRH激动剂Klijin1987抗孕激素类Romieu1993“纯”抗雌激素类Howell乳腺癌内分泌治疗药物作用环节LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH + LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素 雌激素外周转化 (芳香化酶)卵巢LHRHaAIACTH=促肾上腺皮质激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黄体生成素LHRH=黄体生成素释放激素SERMs=选择性雌激素受体调节剂SERMs雌激素受体拮抗剂LHRHa可有效抑制绝经前乳腺癌患者的雌激素水平可有效抑制绝经前乳腺癌患者的
7、雌激素水平每隔四周用一次亮丙瑞林，血液中雌激素的浓度可以维持在低值水平以用药前血液中雌激素浓度在30pg/mL以上的闭经前乳腺癌的28个患者为实验对象，每隔四周注射一次亮丙瑞林3.75mg，共进行3次皮下用药。每隔一定时间测定血液中雌性激素的浓度。田口铁男等：癌症与化学疗法 1995；22：477LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据治疗各期乳腺癌的循证医学证据3指南对卵巢去势药物的推荐指南对卵巢去势药物的推荐 2乳腺癌绝经前内分泌治疗基础乳腺癌绝经前内分泌治疗基础1Outline 抑那通抑那通 3 3月剂型月剂型治疗绝经前早期乳腺癌：治疗绝经前早期乳腺癌：TABLETABLE研究研究 TAB
8、LE研究设计Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515随访中位时间5.8年，评估终点：RFS、OS、E2、不良反应入组标准：II-IIIa术后乳腺癌LN1-9+ER+随 机多中心、随机、双盲III期临床研究来自欧洲的71个中心，共入组599人绝经前患者ITTITT人群人群ITT人群：意向性分析人群 CMF：环磷酰胺，氨甲喋呤，氟脲嘧啶TABLE研究患者基线特征TABLE研究 抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相似Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin O
9、ncol,2007,25(18) ;2509-2515P=0.83LAD-3M：63.9%CMF：63.4% HR：1.03 TABLE研究抑那通3月剂型组显著提高5年生存率Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515HR：1.50; 95CI：1.131.99TABLE研究3个月抑那通组使年轻中高危患者获益趋势更明显倾向于CMF组倾向于LAD-3M组抑那通抑那通安全、可靠安全、可靠 TABLE 研究抑那通：无严重不良反应，耐受性好，主要是雌激素抑制症状，如潮热抑那通：无严重不良反应，耐受性好，主要是雌
10、激素抑制症状，如潮热CMF：恶心、呕吐、腹泻、气喘、脱发：恶心、呕吐、腹泻、气喘、脱发Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515TABLE研究研究结论结论 抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相当，显著提高5年生存率(81% VS 71.9%) 抑那通3月剂型组：年轻中高危患者获益趋势更明显 卵巢抑制起效快，3周左右达到绝经状态 抑那通3月剂型组安全性高，耐受性好 抑那通可作为ER+、LN+的绝经前乳腺癌有效的辅助治疗手段LHRHa vs 卵巢切除的关键临床研究卵巢切除的关键临床研究l 主要终点
11、：无失败生存 (FFS)，总生存 (OS)随机入组(n=136)GnRHa组 3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前ER+和/或PgR转移性乳腺癌(N=138)Intergroup研究：多中心、随机对照Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999. Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999. 绝经前转移性乳腺癌患者，绝经前转移性乳腺癌患者，LHRHa单药去势单药去势与手术去势疗效相似，可避免手术与手术去势疗效相似，可避免手术1. Taylor CW, et al. J Cli
12、n Oncol 1998; 16:994-999. 2. McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.1008060402000244872时间 (月)总生存概率 (%)P=NSHR=0.8095% CI: 0.53-1.20GnRHa手术去势风险患者例数死亡例数6967444896LHRHa是卵巢抑制的首选2: 避免手术, 作用可逆, 保留生育能力 ZIPP研究研究4个协作组，2710例合格病人淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病ER+：68%标准治疗=放射治疗化疗诺雷得3.6mg/28d+他莫昔芬2040mg/d，治疗2年 他莫昔芬
13、2040mg/d，治疗2年诺雷得 3.6mg/28d，治疗2年无后续治疗 标准治疗手术R主要终点DFS、OS 入组时间：1987年8月-1999年3月 患者中位年龄：44岁， GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁 化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEFHackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.不含GnRHa组N=1355含GnRHa组N=1351联合联合GnRHa方案，显著改善了方案，显著改善了无事件生存显著改善无
14、事件生存显著改善 HR=0.82 95% CI 0.730.92; p=0.001总生存显著改善总生存显著改善 HR=0.83 95% CI 0.760.96; p=0.013复发风险显著降低复发风险显著降低HR=0.81 95% CI 0.710.92; p=0.001乳腺癌死亡风险显著降低乳腺癌死亡风险显著降低HR=0.82 95% CI 0.700.96; p=0.03Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349. ZIPP研究研究4个协作组，2710例合格病人淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病ER+：68%标准治疗=放
15、射治疗化疗诺雷得3.6mg/28d+他莫昔芬2040mg/d，治疗2年 他莫昔芬 2040mg/d，治疗2年诺雷得 3.6mg/28d，治疗2年无后续治疗 标准治疗手术R主要终点DFS、OS 入组时间：1987年8月-1999年3月 患者中位年龄：44岁，含GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁 化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEFHackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904. ZIPP研究结果：风险比研究结果：风险比
16、在三苯氧胺的基础上，联用GnRHa降低了任何事件风险8%死亡风险10%Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.风险比(95%可信区间)治疗任何事件死亡乳腺癌复发乳腺癌死亡仅三苯氧胺1(参照)1(参照)1(参照)1(参照)三苯氧胺+GnRHa0.92(0.80-1.07)0.90(0.75-1.09)0.91(0.78-1.07)0.89(0.73-1.09)-复发风险9%-乳腺癌死亡风险11%绝经前绝经前ER+早期乳腺癌患者中早期乳腺癌患者中GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析辅助治疗地位的荟萃分析16项临床研究，9,022例
17、患者LHRHa vs. 化疗LHRHa+他莫昔芬 vs. 化疗他莫昔芬联合LHRHa的优势化疗( 他莫昔芬)联合LHRHa的优势中位随访时间：7.3年入组时间：1987 2001中位年龄：43.6岁淋巴结阴性率：31%T1：51%ER阳性率：92%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723. 标准辅助治疗联合标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达显著降低复发风险达12%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723. 时间 (年)12%化疗他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化疗他莫昔芬 (n=1371)复发率
18、 (%)01234567891050010203040HR=0.8895CI0.77-0.99P=0.04标准辅助治疗联合标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达显著降低复发后死亡风险达15%时间 (年)5040302010002345678910复发后的死亡率 (%)化疗他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化疗他莫昔芬 (n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.无全身治疗LHRH0.50.711.4复发复发后死亡不支持LHRHa支持LHRHa化疗 vs. LHR
19、H+tam无全身治疗(LHRH+tam)三苯氧胺LHRH化疗LHRH化疗+三苯氧胺LHRH(化疗+三苯氧胺)LHRH任何全身治疗LHRH化疗(LHRH+tam)化疗 vs. LHRH标准辅助治疗联合标准辅助治疗联合LHRHa能降低复发风险，改善生能降低复发风险，改善生存存Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.一项对9,022名患者数据进行的荟萃分析评估了LHRHa辅助治疗绝经前HR阳性的早期乳腺癌的作用复发后死亡0.50.711.4化疗 vs LHRHa+tam化疗 vs LHRHa+tam化疗 vs LHRHa化疗 vs LHRHa化疗(LHRH
20、a+tam)化疗(LHRHa+tam)任何全身治疗LHRHa任何全身治疗LHRHa(化疗+tam)LHRHa(化疗+tam)LHRHa化疗+tamLHRHa化疗+tamLHRHa化疗LHRHa化疗LHRHaTamLHRHaTamLHRHa无全身治疗(LHRHa+tam)无全身治疗(LHRHa+tam)无全身治疗LHRHa无全身治疗LHRHa复发LHRHa in EBC Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723.l 在年龄40岁的患者中，增加 LHRHa治疗可以显著降低以下事件发生率： 复发 降低25.2% (7.7-39.4)P=0.01 复发后死亡
21、 降低28.3% (6.8-44.9)P=0.01 所有死亡 降低27.4% (6.5-43.6)P=0.01 绝经前绝经前LHRHa荟萃分析：荟萃分析：40岁患者岁患者 LHRHa优势荟萃分析ZIPPIBCSG VIIIINT-0101优势尤其出现在40岁的患者中绝经前激素敏感性乳腺癌在辅助化疗后使用包括LHRHa的内分泌治疗 抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.研究终点：CR、PR、SD、PD、TTP、OS、不良反应73例绝经前或围绝经期一线转移性乳腺癌ER+德国、前瞻性、多中心、开放、期临床研究
22、CR：完全缓解 PR ：部分缓解 SD：疾病稳定PD：疾病进展 TTP：至疾病进展中位时间 OS：总体生存率 结果抑那通疗效确切患者比例(%)至疾病进展中位时间（TTP）为6个月中位总生存期（OS）为24.3个月 中位缓解时间为12个月Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.临床获益率58%抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究l 试验证明：抑那通治疗绝经前晚期乳腺癌临床获益率高l 抑那通对绝经前乳腺癌患者的卵巢抑制功能作用明显，起效快l 抑那通可作为绝经前晚期乳腺癌患者内分泌治疗的一线用药LHRHa早、晚期试验证明疗效和安全性好，卵巢抑制起
23、效快为绝经前早期年轻中高危乳腺癌的理想选择绝经前晚期乳腺癌患者的一线选择总 结LHRHa治疗治疗各期乳腺癌的循证医学证据各期乳腺癌的循证医学证据3指南对卵巢去势药物的推荐指南对卵巢去势药物的推荐 2乳腺癌绝经前内分泌治疗基础乳腺癌绝经前内分泌治疗基础1Outline 全球各大乳腺癌治疗指南推荐全球各大乳腺癌治疗指南推荐LHRHa用于激素受体阳性绝经前乳腺癌患者用于激素受体阳性绝经前乳腺癌患者NCCN指南推荐指南推荐LHRHa 为绝经前乳腺癌内分泌治疗的选择为绝经前乳腺癌内分泌治疗的选择NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V
24、1. 2011.* Luprolide=亮丙瑞林（商品名：抑那通 ）对于绝经前妇女，治疗包括LHRHa（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、外科或放射性卵巢切除NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前早期乳腺癌指南推荐卵巢抑制为绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的选择辅助内分泌治疗的选择NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1.2011NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前晚期乳腺癌指南推荐卵巢抑制为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的选择内分泌治疗的选择NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version
25、V1.2011NCCN指南对乳腺癌内分泌治疗的推荐基于患指南对乳腺癌内分泌治疗的推荐基于患者的绝经状态：绝经前早期乳腺癌者的绝经状态：绝经前早期乳腺癌NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Version 1.2012. ESMO 原发乳腺癌临床实践指南原发乳腺癌临床实践指南内分泌治疗-绝经前患者他莫昔芬单药或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是标准治疗，尤其在化疗后-卵巢功能抑制和他莫昔芬至少与无进一步内分泌治疗的化疗同等有效-LHRHa能够带来足够治疗活性的可逆性卵巢功能抑制-LHRHa应至少治疗2年，尽管最佳治疗持续时间尚未确立Aebi S, et al. An
26、n Oncol 2011; 22(s6):vi12-vi24. 2011 St.Gallen乳腺癌全球专家共识乳腺癌全球专家共识 绝经前妇女内分泌治疗的选择l 专家团同意他莫昔芬单药或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是合理的治疗选择l 对有他莫昔芬禁忌的患者，单纯卵巢功能抑制是可接受的治疗选择，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂也是合理的Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 专家投票进行他莫昔芬治疗时应联合卵巢功能抑制 : : 对于所有患者 Y:14,9%Y:14,9% N80,9%N80,9% A:4,3% A:4,3% 对于年轻患者 (
27、(比如 40 40 岁) ) Y:40,9% Y:40,9% N:50%N:50% A:9,1% A:9,1% 2013 St.Gallen乳腺癌全球专家共识乳腺癌全球专家共识来自临床试验的经验而非比较性临床试验2013中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：卵巢去势推荐用于下列绝经前患者： 高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合合应用。卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用，但目前尚无充分证据显示芳香化酶抑制剂
28、联合卵巢功应用，但目前尚无充分证据显示芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制将优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制；能抑制将优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制； 不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用；合应用； 对他莫昔芬有禁忌者。对他莫昔芬有禁忌者。卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势（卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势（GnRHa）若采用药物性去）若采用药物性去势，目前推荐治疗时间后是势，目前推荐治疗时间后是2-3年。年。 绝经前绝经前激素受体阳性乳腺癌激素受体阳性乳腺癌人群药物去势的把握人群药物去势的把握年龄年龄40岁的患者岁的患者高度风险，且化疗后未导致闭经的患者高度风险，且化疗后未导致闭经的患者中度风险，不愿意接受辅助化疗的患者，可同时与他中度风险，不愿意接受辅助化疗的患者，可同时与他莫昔芬联合应用；莫昔芬联合应用； 对他莫昔芬有禁忌者对他莫昔芬有禁忌者绝经前晚期乳腺癌患者绝经前晚期乳腺癌患者 谢谢 谢谢 ！
