1、孕激素在不孕症中的临床应用孕激素在不孕症中的临床应用摘要摘要 l不孕症的定义和主要原因不孕症的定义和主要原因l孕激素在不孕症中的临床应用孕激素在不孕症中的临床应用l地屈孕酮地屈孕酮在在DUB的临床应用的临床应用l病例分享病例分享不孕症的定义不孕症的定义l不孕症不孕症(infertility)指性生活正常未避孕指性生活正常未避孕1年以上而不能使女年以上而不能使女方妊娠或维持妊娠者。方妊娠或维持妊娠者。l不孕症包含了妊娠和生育的含义，即包括不能妊娠、不能不孕症包含了妊娠和生育的含义，即包括不能妊娠、不能妊娠至足月和（或）不能活产的情况。妊娠至足月和（或）不能活产的情况。 l未避孕而从未妊娠者称为原
2、发性不孕。未避孕而从未妊娠者称为原发性不孕。l曾有过妊娠而后未避孕连续曾有过妊娠而后未避孕连续1年不孕者称为继发性不孕。年不孕者称为继发性不孕。 不孕症的原因不孕症的原因l排卵障碍：占排卵障碍：占25%35%。WHO I型（中枢衰竭型）排卵障碍；型（中枢衰竭型）排卵障碍；WHO II型（下丘脑型（下丘脑-垂垂 体体-卵巢轴功能障碍）排卵障碍；卵巢轴功能障碍）排卵障碍；此类中多囊卵巢综合征最常见。此类中多囊卵巢综合征最常见。WHO III型（卵巢早衰）排卵障碍；型（卵巢早衰）排卵障碍；高泌乳素（高泌乳素（PRL)血症致排卵障碍；血症致排卵障碍；不孕症的原因不孕症的原因l子宫输卵管运输配子或胚胎着
3、床的功能异常子宫输卵管运输配子或胚胎着床的功能异常输卵管因素：炎症、堵塞等；输卵管因素：炎症、堵塞等；子宫因素：子宫畸形，子宫黏膜下肌瘤，子宫内膜炎，子宫因素：子宫畸形，子宫黏膜下肌瘤，子宫内膜炎，子宫内膜结核，子宫内膜息肉，宫腔粘连、子宫内膜结核，子宫内膜息肉，宫腔粘连、子宫内膜异常子宫内膜异常增生增生、子宫内膜癌等均能影响受精卵着床，导致不育；、子宫内膜癌等均能影响受精卵着床，导致不育；不孕症的原因不孕症的原因l男性不孕因素：生精功能障碍等男性不孕因素：生精功能障碍等l原因不明性不孕原因不明性不孕 是指通过标准而系统的不孕症检查未发现异常的不孕，是指通过标准而系统的不孕症检查未发现异常的不
4、孕，其不孕夫妇中的发生率为其不孕夫妇中的发生率为10%-30%。原因不明性不孕妇女的生育力或许处于正常生育功能的低原因不明性不孕妇女的生育力或许处于正常生育功能的低限，或存在精子和卵母细胞功能异常，如受精、植入和早期限，或存在精子和卵母细胞功能异常，如受精、植入和早期胚胎发育异常等。胚胎发育异常等。对于以上异常，目前标准的不孕检查方法难以发现。对于以上异常，目前标准的不孕检查方法难以发现。孕激素在不孕症中的临床应用孕激素在不孕症中的临床应用孕激素在排卵障碍中的临床应用孕激素在排卵障碍中的临床应用WHO I型（中枢衰竭型）排卵障碍型（中枢衰竭型）排卵障碍lKallmann 综合征：下丘脑的单一性
5、综合征：下丘脑的单一性GnRH 缺乏而继发缺乏而继发的性腺功能减退，同时伴有嗅觉丧失或减退的一种疾病。的性腺功能减退，同时伴有嗅觉丧失或减退的一种疾病。l患者常常表现为原发闭经和不孕。患者常常表现为原发闭经和不孕。l性激素六项检测：性激素六项检测： FSH LH E2 l 治疗：治疗： 雌激素雌激素+孕激素替代治疗，当子宫发育到正常大孕激素替代治疗，当子宫发育到正常大小，且撤药有阴道流血，再给予小，且撤药有阴道流血，再给予HMG+HCG促排卵治疗促排卵治疗怀孕。怀孕。 WHO II型（下丘脑型（下丘脑-垂垂 体体-卵巢轴功能障碍）卵巢轴功能障碍）排卵障碍排卵障碍l此类中多囊卵巢综合征此类中多囊
6、卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome , PCOS)最常见最常见l功能失调性子宫出血功能失调性子宫出血(Dysfunctional Uterine Bleeding, DUB)l未破裂卵泡黄素化综合征（未破裂卵泡黄素化综合征（Luteinized unruptured follical syndrome, LUFS)PCOS的治疗目标的治疗目标l缓解临床症状缓解临床症状l满足生育要求满足生育要求l维护身体健康维护身体健康l提高生活质量提高生活质量PCOS的治疗原则的治疗原则lPCOS 病因未明，难根治，应采取规范化和个体化的对病因未明，难根治，应采取规范化和个体化的对
7、症治疗症治疗l向患者介绍远期并发症，需长期治疗向患者介绍远期并发症，需长期治疗lPCOS患者不同年龄和治疗需求不同，临床处理依据：患者不同年龄和治疗需求不同，临床处理依据：患者主诉患者主诉治疗需求治疗需求代谢改变代谢改变PCOS治疗的目标人群治疗的目标人群调整月经周期调整月经周期促进生育促进生育青春期女孩青春期女孩无生育要求的育无生育要求的育龄期妇女龄期妇女生育后保健生育后保健有生育要求的育有生育要求的育龄期妇女龄期妇女保护子宫内膜保护子宫内膜预防子宫内膜癌预防子宫内膜癌预防心血管疾病预防心血管疾病改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗和代谢异常和代谢异常预防围生期并发预防围生期并发症和胎源性疾病症和胎
8、源性疾病调整月经周期，预防子宫内膜增生调整月经周期，预防子宫内膜增生l周期性孕激素治疗周期性孕激素治疗l低剂量短效口服避孕药低剂量短效口服避孕药l雌孕激素周期序贯治疗雌孕激素周期序贯治疗周期性孕激素治疗周期性孕激素治疗lPCOS患者体内长期存在无对抗的雌激素的影响，周期患者体内长期存在无对抗的雌激素的影响，周期性应用孕激素可对抗雌激素的作用，诱导人工月经，预防性应用孕激素可对抗雌激素的作用，诱导人工月经，预防内膜增生内膜增生l孕激素治疗的优点：对卵巢轴功能不抑制或抑制较轻，孕激素治疗的优点：对卵巢轴功能不抑制或抑制较轻，更适合于青春期患者，对代谢影响小更适合于青春期患者，对代谢影响小l孕激素治
9、疗的不足：无降低雄激素、治疗多毛及避孕的孕激素治疗的不足：无降低雄激素、治疗多毛及避孕的作用作用周期性孕激素治疗周期性孕激素治疗l用药的时间和剂量应根据患者月经紊乱的类型、体内雌用药的时间和剂量应根据患者月经紊乱的类型、体内雌激素水平的高低、子宫内膜的厚度决定激素水平的高低、子宫内膜的厚度决定l若为长期用药，每周期应至少用药若为长期用药，每周期应至少用药10天天l具体制剂：地屈孕酮具体制剂：地屈孕酮10-20mg/天，天，10天；微粒化黄体天；微粒化黄体酮酮200mg/天，天，10天；醋酸甲羟孕酮天；醋酸甲羟孕酮 6-10mg/天。天。低剂量短效口服避孕药低剂量短效口服避孕药l适用于有避孕要求
10、的患者，短效口服避孕药不仅可调整适用于有避孕要求的患者，短效口服避孕药不仅可调整月经周期，预防子宫内膜增生，还可使高雄激素症状减轻月经周期，预防子宫内膜增生，还可使高雄激素症状减轻l用药方法为在用孕激素撤退出血第用药方法为在用孕激素撤退出血第5天起服用，每天天起服用，每天1片片，共服，共服21天，停药撤血的第五天起重复使用天，停药撤血的第五天起重复使用低剂量短效口服避孕药低剂量短效口服避孕药l应用前须对应用前须对PCOS患者的代谢情况进行评估患者的代谢情况进行评估l有重度肥胖，糖耐量受损的患者长期服用口服避孕药可有重度肥胖，糖耐量受损的患者长期服用口服避孕药可能加重糖耐量损害程度。能加重糖耐量
11、损害程度。l必要时可与胰岛素增敏剂联合使用。必要时可与胰岛素增敏剂联合使用。l排除使用排除使用OC的禁忌证。的禁忌证。雌孕激素周期性序贯治疗雌孕激素周期性序贯治疗l极个别极个别PCOS患者总睾酮水平长期升高，往往伴有严重患者总睾酮水平长期升高，往往伴有严重的胰岛素抵抗，且雌激素水平较低，使子宫内膜对单一孕的胰岛素抵抗，且雌激素水平较低，使子宫内膜对单一孕激素无撤药出血反应，对此类患者为诱导人工月经，可在激素无撤药出血反应，对此类患者为诱导人工月经，可在治疗初期应用雌孕激素周期性序贯治疗。治疗初期应用雌孕激素周期性序贯治疗。l具体制剂：芬吗通具体制剂：芬吗通 一天一片，或补佳乐一天一片，或补佳乐
12、 +地屈孕酮。地屈孕酮。PCOS的保胎治疗的保胎治疗lPCOS不孕患者一旦成功妊娠，孕期往往会被忽视，根不孕患者一旦成功妊娠，孕期往往会被忽视，根据本院临床经验，建议自妊娠早期开始对据本院临床经验，建议自妊娠早期开始对PCOS孕妇进行孕妇进行严密的监测管理。严密的监测管理。l孕早期合理适度地给予安胎治疗避免早期胚胎丢失。孕早期合理适度地给予安胎治疗避免早期胚胎丢失。l对于曾经不良孕史的孕妇常规在孕早期保胎，预防再次对于曾经不良孕史的孕妇常规在孕早期保胎，预防再次流产的发生。流产的发生。l具体制剂：地屈孕酮具体制剂：地屈孕酮 10mg bid 或安琪坦或安琪坦 200mg q.d 塞阴道，黄体酮
13、针塞阴道，黄体酮针 20-40mg q.d 。WHO III型（卵巢早衰）排卵障碍型（卵巢早衰）排卵障碍lPOF指指40岁以前自然绝经者。岁以前自然绝经者。l雌激素雌激素+孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退征衰退l具体制剂：芬吗通具体制剂：芬吗通 一天一片，或克龄蒙。或补佳乐一天一片，或克龄蒙。或补佳乐+地屈孕酮。地屈孕酮。WHO III型（卵巢早衰）排卵障碍型（卵巢早衰）排卵障碍lPOF指指40岁以前自然绝经者。岁以前自然绝经者。l雌激素雌激素+孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退征衰退l具
14、体制剂：芬吗通具体制剂：芬吗通 一天一片，或克龄蒙。或补佳乐一天一片，或克龄蒙。或补佳乐+地屈孕酮。地屈孕酮。子宫内膜的异常增生子宫内膜的异常增生l子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌的前期病变。的前期病变。l病理分为：单纯性增生，复杂性增生，不典型性增生。病理分为：单纯性增生，复杂性增生，不典型性增生。l研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率1-3%，子宫内，子宫内膜不典型增生的癌变率高达膜不典型增生的癌变率高达17-52%。l目前对子宫内膜增生主要有孕激素类药物治疗和手术治目前对子宫内膜增生主要有孕激
15、素类药物治疗和手术治疗。疗。北京大学深圳医院子宫内膜增生病变孕激素治疗同意书北京大学深圳医院子宫内膜增生病变孕激素治疗同意书 子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌的前期病变。病理子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌的前期病变。病理分为四种类型：单纯性增生，复杂性增生，单纯性不典型性增生，复杂性不典分为四种类型：单纯性增生，复杂性增生，单纯性不典型性增生，复杂性不典型性增生。研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率型性增生。研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率1-3%，子宫内膜不典型增，子宫内膜不典型增生的癌变率高达生的癌变率高达17-52%。目前对子宫内膜增生主要有孕激素类药物
16、治疗和手术。目前对子宫内膜增生主要有孕激素类药物治疗和手术治疗。决定治疗方案要依据病理分级、生育要求及患者自身条件。如果您选择治疗。决定治疗方案要依据病理分级、生育要求及患者自身条件。如果您选择孕激素治疗，我们需要告知您注意以下事项：孕激素治疗，我们需要告知您注意以下事项：一、治疗期间需要您密切配合医嘱，严密随访，定期行诊刮术。一、治疗期间需要您密切配合医嘱，严密随访，定期行诊刮术。二、治疗无效二、治疗无效:研究表明研究表明7.5%病例对孕激素治疗无反应或反应差，会继续进展为癌，需病例对孕激素治疗无反应或反应差，会继续进展为癌，需改用手术治疗。改用手术治疗。三、孕激素治疗期间，可能出现肝肾功能
17、损害、乳腺病变、血栓性疾病、血脂改变、三、孕激素治疗期间，可能出现肝肾功能损害、乳腺病变、血栓性疾病、血脂改变、不规则出血、肥胖、易激惹、抑郁、头痛等；个别患者需要中止治疗。不规则出血、肥胖、易激惹、抑郁、头痛等；个别患者需要中止治疗。患者签名患者签名 联系电话：联系电话： 日期：日期：医生签名：医生签名： 日期：日期：子宫内膜单纯性增生的孕激素治疗子宫内膜单纯性增生的孕激素治疗lMPA 10mg/天，连续天，连续7-10天天/周期周期l地屈孕酮地屈孕酮 10mg BID , 连续连续10天天/周周l黄体酮软胶囊黄体酮软胶囊 100-200mg 经阴道，连续经阴道，连续7-10天天/周期周期l
18、黄体酮胶囊黄体酮胶囊 200mg qd，连续，连续10天天/周期周期子宫内膜复杂性增生的孕激素治疗子宫内膜复杂性增生的孕激素治疗lMPA 10mg/天，连续天，连续3-6个周期个周期 或者或者 21天天/周期，周期，3-6个周期个周期l其他可选择方案：其他可选择方案：l地屈孕酮：地屈孕酮：10mg bid ，黄体酮软胶囊，黄体酮软胶囊，200mg q.d 经阴道，月经周期第经阴道，月经周期第10-25天给药，天给药， 3-6个周期，个周期，子宫内膜不典型增生的孕激素治疗子宫内膜不典型增生的孕激素治疗l治疗方案治疗方案:无生育要求：轻度不典型增生，知情同意选择药无生育要求：轻度不典型增生，知情同
19、意选择药物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手术治疗。术治疗。药物治疗适于有生育要求或者不能耐受手术者。药物治疗适于有生育要求或者不能耐受手术者。药物治疗患者必须签知情同意书药物治疗患者必须签知情同意书,严格遵守药物治严格遵守药物治疗及定期的诊刮。疗及定期的诊刮。子宫内膜不典型增生的孕激素治疗子宫内膜不典型增生的孕激素治疗l治疗方案治疗方案:无生育要求：轻度不典型增生，知情同意选择药无生育要求：轻度不典型增生，知情同意选择药物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手术治疗。术治疗。药物治疗适于有生育要求或者
20、不能耐受手术者。药物治疗适于有生育要求或者不能耐受手术者。药物治疗患者必须签知情同意书药物治疗患者必须签知情同意书,严格遵守药物治严格遵守药物治疗及定期的诊刮。疗及定期的诊刮。子宫内膜不典型增生的孕激素治疗子宫内膜不典型增生的孕激素治疗1、最有力方案：甲地孕酮、最有力方案：甲地孕酮 160mg ，qd，连续，连续3个月；药个月；药物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内膜增生现象，增加至膜增生现象，增加至160mg ，bid，连续，连续3个月；治个月；治疗后再次诊刮评估疗后再次诊刮评估2、其他可选择方案：、其他可选择方案： MPA 200-400
21、mg/天，连续天，连续3个月再个月再宫腔镜下诊刮宫腔镜下诊刮子宫内膜不典型增生的孕激素治疗子宫内膜不典型增生的孕激素治疗1、最有力方案：甲地孕酮、最有力方案：甲地孕酮 160mg ，qd，连续，连续3个月；药个月；药物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内膜增生现象，增加至膜增生现象，增加至160mg ，bid，连续，连续3个月；治个月；治疗后再次诊刮评估疗后再次诊刮评估2、其他可选择方案：、其他可选择方案： MPA 200-400mg/天，连续天，连续3个月再个月再宫腔镜下诊刮宫腔镜下诊刮地屈孕酮在育龄期DUB治疗中的作用从孕酮到地屈孕酮，一大
22、里程碑式的突破从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡 地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 天然孕激素黄体酮地屈孕酮逆转甾体达芙通 “逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性 全部作用均由孕酮受体介导 与其他受体结合少：不良反应小OCH3HCH3CH3COOHCH3CH3CH3COSasagawa S, Shimizu Y, Kami H, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor
23、agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids. 2008 Feb;73(2):222-31. 达芙通治疗育龄期DUB患者：- 恢复正常月经规律- 充分转化子宫内膜- 推荐剂量下不抑制排卵, 不抑制HPO轴- 无雄激素活性，无多毛，痤疮，皮脂溢等副作用 Anklesaria B. et. al. Obs&Gynae Today, 1999; Vol IV, 9: 559-564一项纳入3
24、52名月经失调患者的开放、前瞻性、多中心研究中，患者接受地屈孕酮每天10mg，月经第11-25天，连用3个周期，随访3个周期。研究显示：3个月的地屈孕酮治疗显著改善月经周期（p0.05），停药后3个周期不复发。1.达芙通恢复正常月经周期长度*同一项研究 Anklesaria B. et. al. Obs&Gynae Today, 1999; Vol IV, 9: 559-564同一项研究 Anklesaria B. et. al. Obs&Gynae Today, 1999; Vol IV, 9: 559-564 King RJB, Whitehead M. Fertility and Ste
25、rility. 1986; 46:1062-1066 2.达芙通充分转化子宫内膜分析了5种口服孕激素至少3种剂量下对用雌激素预处理过的子宫内膜的形态特征转化的作用评价诱导出类似于生育期分泌期子宫内膜所需要的剂量，并计算相对效力不同剂量的孕激素诱导子宫内膜形态转化的效果，总体形态学评分是多个组织学指标所得分数的总和。以生育期分泌相的值为100分。 Shindler A.Maturitas 2003.46S: 11-14达芙通服药过程中出现排卵特征的两个证据：月经正常女性，在周期D5-25天服用达芙通10-20mg/d，可测到双相基础体温月经正常女性，服用达芙通10或20mg/d，手术中可见新鲜黄
26、体BISHOP PM,BORELL U, DICZFALUSY E, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1962 Jun;40:203-16. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Maturitas. 2003 Dec 10;46 (Suppl 1):S7-S16. 10mg，bid，月经周期第11-25天使用 指南建议调整周期治疗应用3-6个周期 郁琦. 异常子宫出血的规范化诊治. 中华医学信息导报 2011; 26(1):17-19. 习惯性流产10mg bid连续服用至怀孕20周先兆流产即刻: 40mg 然后: 每8小时服用10mg 直到: 症状消失黄体不足所致不孕症10mg qd月经周期第 14-25天至少6个周期痛经 10mg bid月经周期第 5-25天子宫内膜异位症 10mg bid 或 tid继发性闭经 10mg bid合用雌二醇qd月经周期第 11-25天月经周期第1-25天在怀孕的前几个月里连续使用月经周期不规则 10mg bid月经周期第 11-25天功血-止血-预防出血 10mg bid 10mg bid 持续服用5-7天 月经周期第11-25天经前期综合症10mg bid月经周期第 11-25天
