1、1凝血与脑卒中凝血与脑卒中凝血过程抗凝药物抗凝与脑梗死 凝血过程凝血因子：纤维蛋白原：凝血酶原：组织因子：Ca2+：促凝血球蛋白原：促凝血球蛋白：促凝血酶原激活酶原：抗血友病因子A：抗血友病因子B：自体酶原-C：抗血友病蛋白C：表面因子：血纤维稳定因子经典的凝血机制 a a =aaCa2+内源性途径内源性途径 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝血系列 凝血酶原时间凝血酶原时间（PT） 国际标准化比值国际标准化比值（INR） 凝血酶时间凝血酶时间（TT） 部分凝血活酶时间（部分凝血活酶时间（APTT） 抗凝血酶抗凝血酶（
2、AT）凝血酶原时间凝血酶原时间（PT）凝血酶原时间凝血酶原时间（PT）：在被检血浆中加入组织因子及Ca2+后血浆凝固的时间。PT的凝血机制 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白PT的临床意义延长见于先天性的凝血因子，缺乏；获得性的凝血因子缺乏；常见于严重肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂或异常凝血物质；国际标准化比值（INR） INR= ISI为国际灵敏指数，试剂出厂时由厂家决定；同一份血浆用不同的ISI试剂检测，PT值差异较大，经校准后INR值一样。受检血浆的PT正常血浆的PTISI凝血酶时间（TT） 受检
3、血浆中加入标准化的凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋白丝的时间。纤维蛋白原纤维蛋白TT的临床意义延长见于先天性无或低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症血中有肝素或类肝素物质血中纤维蛋白降解产物增高部分凝血活酶时间（APTT） 于受检血浆中加入APTT试剂和Ca2+后血浆凝固的时间。APTT的凝血机制 a a =aaCa2+内源性途径内源性途径aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白APTT临床意义延长见于凝血因子、等先天性或获得性缺乏抗凝血酶 由肝脏和内皮细胞合成，在肝素诱导下，灭活、，其抗凝作用占体内抗凝作用的50%-67%。抗凝血酶的作用机制 a a =aaCa2+内源性途径内源性
4、途径 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白抗凝血酶的临床意义缺乏见于先天性缺乏获得性肝脏疾病丢失增多消耗增加，见于血栓前期和血栓性疾病，如心肌梗死，脑血管疾病，DIC，外科手术后，口服避孕药物，肺栓塞，妊高症等抗凝药物常见的抗凝药物 肝素 低分子肝素 华法林 直接凝血酶抑制药物 因子抑制药物肝素 与抗凝血酶结合形成复合物起抗凝作用，同前AT 。低分子肝素 为肝素裂解的片段，对a的选择性较高，但对a作用较弱。华法林 影响维生素K与其环氧合物的循环转化，从而影响维生素K依赖性因子 的活性，导致凝血因子无法活化。华法林的抗凝机制
5、 a a =aaCa2+内源性途径内源性途径 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白直接凝血酶抑制药物 直接与a结合，抑制其活性或降其灭活 包括 希美加群：抑制活性 达美加群：抑制活性 阿加曲班：灭活 a a =aaCa2+内源性途径内源性途径 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白因子抑制药物 与a结合，抑制其活性 包括 利伐沙班 阿哌沙班因子的抗凝血机制 a a =aaCa2+内源性途径内源性途径 组织因子（TF） + TFaCa2+外源性凝血外源性凝
6、血aaCa2+ aa纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白名称代表药物作用机制药物特点普通肝素UFH与AT-结合形成肝素-抗凝血酶复合物，灭活含有丝氨酸基团的凝血因子，、，其中、最易受到影响优点优点：起效快，阻滞内源性凝血，通过非肾脏途径代谢，肾功能不全患者安全缺点缺点： 容易与血浆蛋白结合，因子选择性差，抗凝效果不稳定，必须监测APTT；需依赖AT-发挥作用；可导致骨质减少及血小板减少低分子肝素克赛等肝素裂解出来的小片段，对于因子选择性较高， 因子作用较小优点：优点：皮下注射吸收完全；不易与血浆蛋白结合，抗凝效果稳定；半衰期长，不良反应较小；一般不需要实验室监测相关指标缺点缺点：经肾脏清除，肾功
7、能不全患者需注意用量；仍需依赖AT-发挥作用维生素K拮抗药华法林通过影响维生素K与其环氧合物的循环氧化而影响维生素K依赖性凝血因子、的活性，导致凝血因子无法活化优点：在胃肠道吸收迅速；生物利用度较高；预防缺血性卒中效果确切缺点：治疗窗较窄；与多种食物及药物存在相互作用；需密切监测凝血功能；起效较慢；半衰期长因子抑制药希美加群脂溶性，经肠道吸收后迅速转变为美拉加群，与因子直接结合，抑制其活性优点优点：剂量-效应曲线平坦，治疗窗口宽；对游离的及结合的凝血酶原均有抑制作用；对凝血酶作用直接，起效快，可逆；有抑制血小板聚集作用缺点缺点：肝脏毒副作用，已全球召回达比加群口服后直接释放，与因子的纤维蛋白原
8、结合位点结合，抑制纤维蛋白原裂解为纤维蛋白优点优点：起效快，作用强，无需特殊药物监测；药物相互作用少缺点缺点：经肾脏排泄，肾功能不全者慎用；消化道反应大阿加曲班直接与因子催化位点结合而导致其灭活优点优点：无抗原性；剂效关系明确；起效快、半衰期短；肾功能不全患者无需调整剂量；与常用药物无相互作用缺点缺点：严重肝功能不全患者禁用；需监测APTT因子抑制剂利伐沙班抑制游离状态和结合状态的因子，直接阻断因子与底物的相互作用优点优点：生物利用度高；起效快；较少与其它药物有相互作用；无需检测凝血指标缺点缺点：重度肾功能不全禁用，轻度肾功能不全患者慎用；价格贵阿哌沙班高选择性的和可逆性的与因子的活性部分结合
9、优点：口服利用度高；半衰期长；抗凝作用逆转快；较少与其它药物发生相互作用；经过多种途径代谢；无需监测凝血指标缺点：与抗血小板聚集药物联用时出血风险增加抗凝治疗与脑梗死急性缺血性脑卒中ISTTOASTFISS-trisHAESTTAIST研究方法肝素 12500iu qd 5000iu bid类肝素（达纳肝素钠）低分子肝素（那屈肝素钠）3800iu bid低分子肝素（达肝素钠）100iu/kg bid低分子肝素（亭扎肝素钠）100iu/kg bid对照组阿司匹林 300mg 不服用安慰剂阿司匹林 160mg阿司匹林 160mg阿司匹林 300mg治疗时间14d7d10d14d10d预后评判IST
10、评分Glasgow预后评分MRSIST评分MRS随访时间6m3m6m3m6m目前最权威的Meta分析结论：急性期使用上述药物治疗无获益,不推荐急性期抗凝William N Whiteley, Harold P Adams Jr, et al. Lancet neurol, 2013, May(2):539-45急性缺血性脑卒中 Meta Meta分析分析对象：为24项临床随机对照试验（急性脑梗死，未区分心源性或非心源性）方法：早期应用肝素、低分子肝素、维生素K抑制剂、凝血酶抑制剂治疗；（主要为肝素、低分子肝素）结论： 可以降低降低卒中复发率、肺栓塞及深静脉栓塞发生率； 但是颅内出血风险显著升高
11、升高； 不能降低不能降低随访期末的致残率及病死率 结论：不推荐急性期抗凝Sandercock PA, Councell C, Kamal AK. Cochrane Database Syst Rev, 2008, (4):2864-2870急性心源性脑卒中另一项Meta分析提示对象：7项随机对照试验，均为急性心源性卒中患者方法：早期应用肝素、低分子肝素、维生素K抑制剂；与阿司匹林或安慰剂治疗组对照；结论发病7-14d的卒中复发率未有变化未有变化症状性颅内出血风险显著升高升高死亡率及致残率相似相似提示早期抗凝效果一般提示早期抗凝效果一般Paciaroni M，Agneli G，Micheli S
12、，et alStroke，2007，254：605-612.其它亚型 对动脉夹层分离、进展性卒中和椎基底动脉供血区梗死等特殊亚组进行分析显示，亦无证据显示抗凝治疗具有净效益。阿加曲班uARGIS-1研究：提示阿加曲班在所有的急性期缺血性卒中患者中并未增加出血不良风险，证实其安全性uARTSS-1及ARTSS-2研究：在静脉溶栓同时加用小剂量阿加曲班（1.0ug/kg/min,APTT,1.75倍）或大剂量（3.0ug/kg/min,APTT,2.25倍）治疗，90d后的预后好于单纯静脉溶栓组，并未增加出血风险。u日本的回顾性研究示：与肝素治疗组和非抗凝治疗组相比，阿加曲班治疗能显著降低急性心源
13、性脑栓塞患者的神经功能缺损，而且出血风险并未显著增高。u韩国：对于超过6小时的患者急性期使用阿加曲班，效果可，出血少 其中，第3条及第5条可能随着阿加曲班研究的结果进一步修改二级预防 欧洲心房颤动试验（EAFT）：华法林（INR:2.5-4.0）在伴有心房颤动的脑梗死或TIA二级预防中效果优于阿司匹林，出血风险较低。 氯比格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者发生血管事件（ACTIVE-W）：在心房颤动患者中，抗凝优于双重抗血小板聚集。二级预防 欧洲-澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验（ESPRIT）：抗凝治疗（INR：2-3）虽然并未增加出血风险，但也没有显著疗效。 华法林-阿司匹林有症状颈内动脉试
14、验（WASID）：华法林（2-3）和阿司匹林（300mg），由于华法林出现严重安全问题终止 华法林-阿司匹林复发性卒中研究（WARSS）：华法林（INR：1.4-2.8）和阿司匹林（325mg/d），虽然华法林出血风险不显著增高，其在卒中复发或致残率并不优于阿司匹林。新型抗凝药物 希美加群：SPORTIF试验：与华法林疗效相近，出血风险小，但有肝脏毒性，已停止进一步研究。 达美加群：RELY试验：大小两组剂量达美加群与华法林相比，小的疗效相当，更安全；大的疗效显著，安全性类似。 利伐沙班：ROCKET-AF：疗效及出血安全性均优于华法林，但有血红蛋白下降及输血风险，总体安全性与华法林相当。 阿哌沙班： AVERROES：在不适合华法令治疗人群中，效果优于阿司匹林，安全性相当，没有副反应 ARISTOTLE：与华法令相比，可以显著减少出血风险，但可能增加缺血性脑卒中风险
