1、急性缺血性脑卒中的急性缺血性脑卒中的出血性转化出血性转化 盛文利盛文利 教授教授中山大学附属第一医院神经科中山大学附属第一医院神经科1中国脑血管疾病分类（1995）n脑梗塞动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞脑栓塞 心源性 动脉源性 脂肪性 其他腔隙性梗塞颅内异常血管网症出血性梗塞无症状性梗塞原因不明n脑出血（431）u高血压性脑出血u脑血管畸形或动脉瘤出血u继发于梗死的出血u肿瘤性出血u血液病源性出血u淀粉样脑血管病出血u动脉炎性出血u药物性出血u原因不明23MRI是 鉴别非出血性梗死和出血性梗死的最佳方法。许多CT检查诊断为非出血性脑梗死，MRI检查却为出血性脑梗死。4出血性转化混合性脑卒中n非同一
2、概念。n混合性脑卒中：同一患者脑内不同血管供血区同时或较短时间（48-72h）内先后发生的出血和梗死。n出血性转化：即梗死后出血，是在梗死基础上合并的出血，出血位于梗死的脑组织中。动脉梗死和静脉梗死都有出血性转化。形态多为点状出血或融合成片状的出血，大多位于灰质。也可以形成血肿。（Eur Neurol 1994;34:6477）5按病理分类急性缺血性脑卒中单纯性脑梗死出血性脑梗死（出血性转化 ）自发性药物性苍白的、贫血性梗死在梗死区内仅偶见散在的红细胞。 在梗死脑组织内有相当数量的红细胞。红细胞的密度足以在CT或MRI检查中显示有高密度或信号异常。 J.P. Mohr,Dennis W.Cho
3、i, James C.Grotta. et al.STROKE:PATHOPHYSIOLOGY,DIAGNOSIS,AND MANAGEMENT.Fourth Edition.Elsevier.2004,61-62 6出血性转化的分类nECASS分类（影像学分类）HI-1（出血性梗死I型 ）：沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高的出血点。HI-2（出血性梗死型 ）：梗死灶内较大的融合的出血点，无占位效应。PH-1（脑实质血肿I型 ）：血肿体积不大于梗死区域的30%，伴有轻微的占位效应。PH-2（脑实质血肿型 ）：血肿体积大于梗死区域的30%，伴有明显的占位效应。7AHI-1BHI-2CPH-1DP
4、H-2只有PH-2是导致临床症状加重和临床结局不良的独立危险因素8u43%（28/65）脑梗死患者在发病后4周内有出血性转化。u时间：两周内（15例），3-7天（7例），3天内（4例）。u出血转化的危险因素：有占位效应的大梗死、严重神经功能缺损、意识障碍、累及皮质的梗死、明显的BBB破坏、CT增强扫描有强化等。u心源性脑栓塞是出血转化的常见病因。u仅有三例患者有症状加重（两例为血肿，一例为杂合状出血）uCT是敏感的检查手段。u高血压的有无和严重性，抗凝和右旋糖酐治疗对出血性转化无统计学影响。自发性出血性转化自发性出血性转化9不同类型的出血转化A 血肿B 杂合型出血C 皮质出血ABC发病当时的C
5、T发病3天后的CT病情加重并昏迷病理解剖10HT-MRI（T1/T2-Weighted and proton density） and CT 3 weeks after stroke结论：A.68.6%（24/35）有 HT，且无临床症状加重。 B.MR显示梗死体积超过10cm3时，HT更常见。 C.HT最常见于中等大小和大的心源性脑梗死。 D.因梗死发生后未立即给予肝素治疗，故未评 价抗凝治疗是否可导致HT。11Toni研究统计资料研究统计资料出血转化（出血转化（65例）例）（43%） 单纯性脑梗死（单纯性脑梗死（85例）例）PH【11/65（11%）】HI 【58/65（89%） 】性别（
6、男性别（男/女）女）4/331/2750/35年龄（年龄（MSD）63.95.9668.666.29.7CNS评分（评分（MSD）5.91.75.11.45.91.8危险因素危险因素房颤房颤1（14%）17（29%）27（32%）其他心脏病其他心脏病1（14%）15（26%）23（27%）高血压病高血压病2（29%）22（38%）37（44%）糖尿病糖尿病3（43%）12（21%）14（16%）PH = parenchymal hematoma; HI = petechial hemorrhagic infarction;CNS = Canadian Neurological Scale.Fr
7、om：Toni D,et al. Hemorrhagic transformation of brain infarct:Predictability in the first 5 hours from stroke onset and influence on clinical outcome.NEUROLOGY 1996;46:341-34512Toni研究统计资料研究统计资料出血转化（出血转化（65例）例）（43%）单纯性脑梗死（单纯性脑梗死（85例）例）PH【11/65（11%）】HI 【58/65（89%） 】基线基线CT扫描扫描早期低密度早期低密度6（86%）55（95%）18（2
8、1%）占位效应占位效应2（29%）13（22%）4（5%）MCA高密度征高密度征3（43%）28（48%）9（11%）治疗药物治疗药物渗透性药物渗透性药物2（29%）30（52%）31（37%）乙酰水杨酸乙酰水杨酸/阿司匹林阿司匹林2（43%）15（26%）24（28%）口服抗凝药物口服抗凝药物10（17%）16（19%）肝素（静脉）肝素（静脉）1（14%）13（22%）22（26%）肝素（皮下）肝素（皮下）2（29%）26（45%）26（31%）其研究结论为，急性缺血性脑卒中后自发性出血转化最常发生，且跟使用的药物（包括抗凝和抗血小板药物）无关。其研究结论为，急性缺血性脑卒中后自发性出血转化
9、最常发生，且跟使用的药物（包括抗凝和抗血小板药物）无关。13A.约9%（98/1125）早期（3-7天）HT，其中5.5%（62/1125）为出血性梗死， 3.2%（36/1125）为脑实质血肿。B.统计回归分析表明，大梗死、心源性脑栓塞、入院时血小板偏低是HT 的独立危险因素C.65例接受溶栓治疗，8例（12.3%）有HT。D.脑实质血肿的患者病情加重，临床结局不良（死亡或残疾占91.7%）。E.脑实质血肿与大梗死（心源性或其他病因），高血糖和溶栓治疗有关。14后循环脑梗死出血性转化在病因、影像学、临床结局方面与前循环脑梗死类似。1516HT单纯性脑梗死大梗死灶的水肿压迫了软脑膜血管，大梗死
10、灶的水肿压迫了软脑膜血管，当水肿消退时，通过软脑膜血管丛当水肿消退时，通过软脑膜血管丛发生回流性再灌注，导致瘀点状出发生回流性再灌注，导致瘀点状出血或血肿形成。血或血肿形成。 17Microbleeds(10 mm). Gradient echo MRI of the brain: small, rounded, hypointense areas (microbleeds) in the left basal ganglia region and right cortico-subcortical frontal region.微出血与出血转化在MRI上显示的微出血是否预示着抗血小板、抗凝、
11、溶栓治疗后易出现出血性转化？目前尚无一致结论。有两项研究表明有微出血的患者给予溶栓治疗是安全的(Cerebrovasc Dis 2004;17:238241；J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:7075)。但也有相反的研究结论（Stroke 2002;33;1457-1458）18n特点溶栓治疗后早期出现发病突然 自发产生病灶位于梗死中心区域分为症状性和无症状性 症状性颅内出血的定义：出现颅内出血，临床上NIHSS评分4分或4分以上。注：该定义并非精确，因为症状的恶化还有可能是因梗死灶的恶化引起的，并非所有的溶栓后颅内出血都具有相同的临床的症状。rt-P
12、A溶栓相关的颅内出血（rt-PA related hemorrhage）19溶栓药物的临床试验和颅内出血（1）药物临床试验例数剂量起病时间（H）结果症状性颅内出血（治疗组vs安慰剂）rt-PANINDS I2910.9mg/kg3NIHHSS 24小时内无改善5.6% vs 0%rt-PANINDS II3330.9mg/kg390天内有较好的综合结果7.1% vs1.2%rt-PANINDS I+II6240.9mg/kg390天内有较好的综合结果6.4% vs0.6%rt-PAATLANTIS A1420.9mg/kg3No benefit无益11.3% vs0%rt-PAATLANTIS
13、 B6130.9mg/kg3No benefit无益6.7% vs1.3%rt-PAECASS-I6201.1mg/kg3No benefit无益19.8% vs6.8%rt-PAECASS-II8000.9mg/kg3No benefit无益8.8% vs3.4%rt-PAECASS-III8210.9mg/kg3.5-490天内有较好的综合结果2.4% vs0.3%Acute ischemic stroke-an evidence-based approach Edited by David M.Greer.P41N Engl J Med.2008;359(13):13171329.20E
14、CASS III的争议点：1.伴糖尿病的患者入组率低2.NIHSS评分超过25分的危重脑卒中 患者未入组Lyden P.Thrombolytic Therapy for Acute strokeNot a Moment to LoseThe New England Journal of Medicine,2008,359(13):139321溶栓药物的临床试验和颅内出血（2）药物临床试验例数剂量起病时间（H）结果症状性颅内出血（治疗组vs安慰剂）rt-PA北京急救中心2060.7-0.9mg/kg690天内有较好的结果1.47%-2.6%vs 0%尿激酶国家“九五”攻关课题协作组465100-
15、150万U690天内有较好的结果3.09%-4.52%vs 2.03%StreptokinaseASK3401.5 mU4No benefit无益，且死亡率过高13.2% vs3%StreptokinaseMAST-E3101.5 mU6No benefit无益，且死亡率过高21.2% vs2.6%StreptokinaseMAST-I6221.5 mU6No benefit无益6.0% vs0.6%AncrodSTAT5000.082-0.167 IU/kg/h72390天内有较好的结果5.2% vs2.0%Acute ischemic stroke-an evidence-based ap
16、proach Edited by David M.Greer.P4122溶栓相关的颅内出血临床试验症状性颅内出血的发生率ATLANTIS A11.3%PROACT II10.9%ECASSII8.8%ATLANTIS study7.2%NINDS study6.4%SITS-MOST1.7%注：每项研究中颅内出血的发生率不同，主要是因治疗的时间窗、药物、给药的时间和途径、入选患者的严重程度的不同而导致。23Stroke, 28(11).November 1997.2109-2118All 22 symptomatic ICHs within 36 hours of onset are disp
17、layed.All 21 asymptomatic ICHs during first 36 hours are displayed.Figure 2. Timing of symptomatic and fatal ICHs in t-PA-treated patients relative to start of treatment. 2425Table 3. Symptomatic Hemorrhages Within 36 Hours by Baseline NIHSSS and CT Findings of Edema and Mass Effect (t-PA-Treated Pa
18、tients) From: Stroke, Volume 28(11).November 1997.2109-211826rt-PA溶栓相关的颅内出血的独立危险因素（NINDS rt-PA study）nrt-PA溶栓治疗n严重的神经功能缺损n溶栓前的CT检查提示有脑水肿和占位效应的n在单变量分析时，高龄是危险因素，但控制其他危险因素后不再是有意义的危险因素。Intracerebral hemorrhage after intravenous t-pa therapy for ischemic stroke.The NINDS t-pa stroke study group.Stroke 19
19、97;28:2109-211827rt-PA溶栓相关的颅内出血的独立危险因素（ECASS-I and ECASS-II data）nrt-PA溶栓治疗n溶栓前的CT扫描低密度区的范围（MCA分布区0%、33%、33%）n充血性心衰的病史n高龄n收缩压增高n有使用Aspirin史Stroke 1999;30:2280-2284Stroke 2001;32:438-44128nThese data therefore suggest that rt-PA should not be withheld for fear sICH,even when risk factor for sICH are
20、present.n不能够因为害怕有颅内出血并发症而不给病人溶栓，即使病人存在有危险因素。n采取防范措施，尽可能减少颅内出血的并发症。Acute ischemic stroke-an evidence-based approachEdited by David M.Greer.P4629合理的防范措施n控制血压在185/110mmHg以下n避免溶栓24小时内同时服用抗血小板聚集药物Acute ischemic stroke-an evidence-based approachEdited by David M.Greer.P4630溶栓相关的颅内出血n提示溶栓治疗可能会发生出血的指标溶栓的时间溶
21、栓药物的剂量卒中的严重程度高龄高血压：尤其是卒中后24小时内高血压高血糖：200 mg/dl (11.11 mmol/l)新兴的生物学标志物：MMP-9、PAI-1、 TAFI 、 cFN 注：为了减少出血转化的发生率，要严格控制患者的入选标准、治疗前监测血 糖浓度、溶栓后24小时内严格控制血压。31溶栓相关的颅内出血n出血后处理：迅速注射6-8U血小板和含有凝血因子的冷沉淀物；外科治疗和一般颅内出血一样，但必须先应用血小板和冷沉淀物稳定颅内出血32抗凝药物相关的颅内出血n抗凝药物：卒中患者伴有房颤时常用的预防用药。n服用抗凝药物继发颅内出血的发生率： 每年1%5%n自发性颅内出血的发生率：
22、服用抗凝药物是非抗凝药物人群的810倍。3334抗凝药物unfractionated heparin的比较临床试验药物颅内出血 例数 %颅外出血 例数 %ChamorroHeparin8/839.6-CamerlingoHeparin2/454.40/450ISTLD-heparin16/24290.710/24290.4HD-heparin43/24261.833/24261.435抗凝药物LMW heparins or danaparoid的比较临床试验药物颅内出血 例数 %颅外出血 例数 %FISSLD nadroparin0/10004/1004.0HD nadroparin0/101
23、06/1015.9TOASTDanaparoid19/6382.925/6383.9FISS-bissLD nadroparin10/2713.7-HD nadroparin15/2456.1-HAESTDalteparin6/2242.713/2245.8TOPASCertoparin2/992.01/991.0Certoparin1/1020.900Certoparin2/1031.900Certoparin4/1004.05/1005.0TASITLD-tinzaparin3/5070.62/5070.4HD-tinzaparin7/4861.44/4860.836抗凝药物相关的颅内出血
24、n继发出血的危险因素高龄治疗时间治疗强度高血压病史相关病变：血管淀粉样变、脑白质缺血等37抗凝药物相关的颅内出血n使用华法令过程中，INR高于2-3时，ICH的发生率将增加，高于4.5时，每增加0.5，ICH的危险性将会加倍，INR增加的程度还与血肿扩大、死亡、预后相关注：治疗过程中要检测INR，力求达到平衡bleedingthromboembolism38抗凝药物相关的颅内出血conditionOptimal INRDuration of anticoagulationDVT post reversible risk factor23 (target 2.5)3 monthsIdiopath
25、ic DVT23 (target 2.5)612 monthsPE post reversible risk factor23 (target 2.5)3 monthsIdiopathic PE23 (target 2.5)LifelongParoxysmal AF/CSAF high risk23 (target 2.5)LifelongParoxysmal AF/CSAF medium risk23 (target 2.5)LifelongParoxysmal AF/CSAF low riskNo warfarin, aspirin onlyLifelongMechanical heart
26、 valve (aortic)23 (target 2.5)LifelongMechanical heart valve (mitral)2.53.5 (target 3)LifelongF ACCP consensus guidelines for antithrombotic therapy.DVT = deep vein thrombosis, PE = pulmonary embolus, AF = atrial fibrillation, CSAF = chronic stable atrial fibrillation.39抗凝药物相关的颅内出血n华法令引发出血时，要及时纠正机体凝
27、血紊乱的状态。 在一组回顾性研究中，研究人员对39位带有机械性心脏瓣膜的患者进行分析发现，13位患者在发生颅内出血后48小时内死亡，而26位经过逆转凝血紊乱而存活。40抗凝药物相关的颅内出血F华法令引发颅内出血后的逆转方案药物剂量恢复到正常INR的时间备注维生素K510 mg intravenous624 h替代IX and X因子需要至少24个小时，不建议单独使用新鲜冻血浆2040 ml/kg1232 h需要大量，长时的使用 凝血酶原复合物2550 iU/kg (可以依据产品的不同而剂量有所改变)15 min每个因子的浓度不同，VII因子半衰期短，需要同时静脉注射维生素K。潜在的致血栓前状态
28、的可能。重组活化人凝血因子VII1050 lg/kg15 min昂贵，半衰期短。潜在的致血栓前状态的可能。41抗凝药物相关的颅内出血n出血控制后的抗凝治疗治疗的必要性：装有人工瓣膜的患者，每年患缺血性卒中的风险是4%，瓣膜血栓的风险是1.8%治疗的争议性：对于出血之后的抗凝治疗，如静脉肝素或是皮下注射低分子肝素还是继续华法令治疗的效果现在还不明确42抗凝药物相关的颅内出血n出血控制后的抗凝治疗 寻求血栓栓塞和再发颅内出血之间的平衡低风险患者（如既往有深静脉血栓或是肺栓塞）：再发颅内出血的危险性大于抗凝治疗的益处。高风险患者（如人工瓣膜、既往有缺血事件的慢性房颤）：应当考虑恢复抗凝治疗。43抗血
29、小板聚集药物相关的颅内出血n最普遍、最常用的药物：阿司匹林，主要用于心脑血管疾病的一、二级预防。 n阿司匹林引发脑出血的发生率： 每年0.05-0.4n近日，荷兰研究发现抗血小板聚集药物可以导致脑微出血，其中阿司匹林更容易引发脑叶微出血。44抗血小板聚集药物相关的颅内出血n阿司匹林引发出血的相关危险因素既往卒中和出血病史高血压年龄淀粉样血管病合用抗凝药物血管炎、动脉瘤、血管畸形凝血障碍45抗血小板聚集药物相关的颅内出血n总体评价：在心脑血管疾病的预防治疗中，阿司匹林利大于弊。但是微出血的患者能否继续阿司匹林治疗，仍无确切的相关研究。46n噻吩吡啶类药物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林抗血小
30、板聚集药物相关的颅内出血n 颅内出血颅内出血噻吩吡啶类发生颅内出血比例较阿司匹林有更低的趋势，虽然没有显著性差异（37/111593.3% vs 45/111574.0%;OR:0.82,95%CI:0.53 to 1.27)。n 颅外出血颅外出血阿司匹林发生胃肠道出血显著高于噻吩吡啶类（276/111262.5% vs 198/111281.8%）。47抗血小板聚集药物相关的颅内出血n噻吩吡啶类药物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林l 噻吩吡啶类发生颅内出血比例较阿司匹林有更低的趋势，虽然没有显著性差异48抗血小板聚集药物相关的颅内出血n噻吩吡啶类药物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林l
31、 阿司匹林发生胃肠道出血显著高于噻吩吡啶类49l 一项西洛他唑对照阿司匹林的随机双盲研究，入组缺血性卒中患者720例。l 药物相关的总体出血事件：4%（西洛他唑）vs 9%（阿司匹林），阿司匹林组更普遍。l 症状性颅内出血：西洛他唑1例，阿司匹林5例，有显著差异。l 研究指出颅内出血和基线时MR检出脑微出血相关，并建议在长期抗血小板治疗前应该筛查是否存在脑微出血。抗血小板聚集药物相关的颅内出血n 西洛他唑相关的颅内出血The Lancet Neurology 2008;7:494-9950123456用药用药 发生时间（月）发生时间（月） 预后预后 136540559437692538MMMM
32、MM695755534266阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林植物人植物人恢复恢复恢复恢复恢复恢复恢复恢复死亡死亡871111117 编号编号 性别性别 年龄年龄抗血小板聚集药物相关的颅内出血n 西洛他唑相关的颅内出血l 6例症状性颅内出血事件的发生时间和转归，基于研究样本量偏小，需更大样本量的进一步研究The Lancet Neurology 2008;7:494-9951抗血小板药物的比较临床试验药物颅内出血 例数 %颅外出血 例数 %MASTAspirin3/1531.9-ISTAspirin87/97200.9109/972
33、01.1CASTAspirin115/103351.186/103350.8HAESTAspirin4/2251.84/2251.8TAISTAspirin1/4910.22/4910.4AbciximabAbciximab0/5400/540CAPRIEclopidogrel30/95990.3598/95991CASISPcilostazol1/3600.316/360452抗血小板治疗期间需要监测吗？监测什么？53抗血小板治疗监测相关指标非常重要54抗血小板治疗监测相关指标非常重要55降脂治疗与出血性转化56目前吸烟、使用他汀后或不使用他汀后的LDL-C降低和脑梗死的严重程度是溶栓后出血性转化的重要危险因素。5758今后努力的方向n重视自发性出血性转化的研究，重视长期服用抗血小板治疗后的出血性转化及其影响因素n溶栓、抗凝、抗血小板治疗以及危险因素的控制应按（个体）需选用，要重视基于个体的医学（individual-based medicine）和循证医学的有机结合。n溶栓、抗凝、抗血小板治疗前后进行相关指标的监测是有必要的，并根据指标进行合理选用。596061
