1、非侵入性脑刺激（非侵入性脑刺激（NIBSNIBS）技术在技术在脑脑卒中康复中的卒中康复中的应用及策略应用及策略脑卒中脑卒中 国民第一位死因。国民第一位死因。 每年新增每年新增200200万（每万（每12s12s新发新发1 1例），例），70%70%留有不同留有不同程度运动、认知、语言、吞咽、情感、活动障碍。程度运动、认知、语言、吞咽、情感、活动障碍。 每年经费投入每年经费投入100100多亿。多亿。2脑卒中后治疗脑卒中后治疗3脑卒中后康复脑卒中后康复4非侵入性脑刺激技术非侵入性脑刺激技术 经颅磁刺激（经颅磁刺激（TMSTMS） 经颅直流电刺激（经颅直流电刺激（tDCStDCS） 经颅脉冲刺激（
2、经颅脉冲刺激（tPCStPCS） 经颅交流电刺激（经颅交流电刺激（tACStACS） 经颅超声刺激（经颅超声刺激（tUStUS） 5TMSTMS：电流：电流- -磁场磁场- -电流电流6调控神经生理和生化过程调控神经生理和生化过程 感应电流感应电流- -神经元兴奋性改变（动作电位）神经元兴奋性改变（动作电位） 长时程增强（长时程增强（LTPLTP）或长时程抑制（）或长时程抑制（LTDLTD） GABAGABA NMDANMDA 胆碱胆碱 多巴胺多巴胺 神经元神经元- -突触突触- -环路环路- -网络网络78不同的调控作用不同的调控作用 1Hz(常用3或5Hz)的rTMS阈上刺激可以增加神经元
3、兴奋性，而1Hz的阈上刺激可以降低神经元兴奋性。 间断性和连续性节律串刺激（intermittent and continuous theta-burst stimulation，iTBS and cTBS) 是阈下rTMS方式，iTBS增加、cTBS降低神经元兴奋性。9 成对关联刺激（paired associative stimulation，PAS）， 通过把外周神经（如正中神经）和对侧初级运动皮质（M1）刺激结合，导致类似LTP/LTD的改变。 外周-皮质的刺激间间隔（interstimulus interval，ISI) 长短决定这种改变是兴奋或抑制的。不同的调控作用不同的调控作用1
4、0Giovanni et al, 2014 11脑卒中的脑卒中的TMSTMS研究广泛研究广泛 运动障碍（偏瘫）、言语语言障碍（失语运动障碍（偏瘫）、言语语言障碍（失语、构音障碍、言语失用）、知觉（偏盲）、构音障碍、言语失用）、知觉（偏盲）、认知障碍（记忆障碍、偏侧忽略症、失、认知障碍（记忆障碍、偏侧忽略症、失用症、执行功能）、吞咽障碍、情感障碍用症、执行功能）、吞咽障碍、情感障碍、疼痛、自主神经功能异常、日常生活能、疼痛、自主神经功能异常、日常生活能力等。力等。12运动运动诱发电位诱发电位 Motor evoked potentialsMotor evoked potentials（MEPME
5、P）：阈上）：阈上TMSTMS导致上运动导致上运动神经元的的一连激活，继而导致脊髓神经元的的一连激活，继而导致脊髓alphaalpha运动神经元激运动神经元激活，并被表面或针式肌电图（活，并被表面或针式肌电图（EMGEMG）在靶肌肉记录电位活）在靶肌肉记录电位活动。动。 幅值、曲线下面积、潜伏期等用来评测幅值、曲线下面积、潜伏期等用来评测运动皮质兴奋性运动皮质兴奋性。13静息运动静息运动阈值阈值 Resting motor threshold（rMT）：10次TMS刺激引起5次小幅度（正负50V左右）MEP时的刺激强度（用TMS机器强度%表示）。 反映了神经元的膜兴奋性，和Na+、Ca+离子通
6、道状态及白质束微结构有关。14 Central motor conduction time （CMCT）：指TMS的诱发信号从运动皮质沿着皮质脊髓束到（支配上下肢的）脊髓运动神经元的时间。 反映下传运动通路的病理及发展过程。 CMCT延长见于皮质脊髓束的传导减慢，提示皮质脊髓束的受损，如轴突受损或脱髓鞘变化。 CMCT计算方法：皮质TMS的MEP潜伏期减去外周TMS的MEP潜伏期，包括颈神经根刺激计算法或F-波检测法。中枢运动传导中枢运动传导时间时间15CMCT=MEPCMCT=MEP潜伏期潜伏期-(M-wave latency + F-wave latency -1)/2-(M-wave l
7、atency + F-wave latency -1)/2. .16皮质内抑制或兴奋皮质内抑制或兴奋 同一线圈在M1释放成对刺激（paired-pulse TMS，ppTMS），第一个条件刺激（conditioning stimulation, CS）可能对其后的检测刺激（test stimulation，TS）产生兴奋或抑制作用，即反映了皮质内的抑制或兴奋。17皮质内抑制或兴奋皮质内抑制或兴奋 短间隔皮质内抑制 (short-interval intracortical inhibition, SICI)：阈下CS，间隔1-6ms给予阈上TS，MEP较单独阈上TS受到抑制。与GABAA有关。
8、 长间隔皮质内抑制 (long-interval intracortical inhibition，LICI), 阈上CS，间隔50-200ms给予阈上TS，MEP降低。与GABAB有关。 皮质内促进 (intracortical facilitation，ICF), 阈下CS，间隔8-30ms给予阈上TS，MEP较单独TS增高。与NMDA介导的兴奋性突触后电位有关。1819皮质静息期皮质静息期 Cortical silent period （CSP) 对侧静息期(contralateral silent period，cSP)：阈上TMS刺激M1，导致对侧自主运动（20%MVC）肌肉所产生的
9、肌电活动被抑制。与GABAB有关。20同侧静息期同侧静息期 Ipsilateral silent periodIpsilateral silent period（iSPiSP) )：阈上：阈上TMSTMS刺激刺激M1M1，导致导致同侧同侧自主运动肌肉产生的自主运动肌肉产生的肌肌电活动被抑制。电活动被抑制。 兴奋性谷氨酸通路刺激了对侧半球的兴奋性谷氨酸通路刺激了对侧半球的GABAGABA环路，环路，起到抑制作用，及起到抑制作用，及反映了跨胼胝体抑制反映了跨胼胝体抑制。21半球间抑制半球间抑制 Interhemispheric inhibition（IHI) 一个半球M1的阈上刺激（CS），10m
10、s左右后另一半球M1的阈上刺激(TS)。 与跨皮质的谷氨酸神经元兴奋对侧M1的GABA-B抑制性中间神经元有关。22传入性抑制传入性抑制 Afferent inhibition，阈上外周神经（如正中神经）刺激（CS）后给予对侧半球M1阈上TMS刺激（TS）。 短潜伏期传入性抑制(short-latency afferent inhibition， SAI ) ，N20潜伏期+（2-8ms）。 长潜伏期传入性抑制 (long latency afferent inhibition, LAI )，N20潜伏期+（100-300ms）。 反映乙酰胆碱通路功能。23Giovanni et al, 20
11、14 24Giovanni et al, 2014 25TMSTMS检测指标在卒中结局检测指标在卒中结局预测中的作用预测中的作用Giovanni et al, 2014 2627Neuropsychology Lab. of Saarland University, 2008Prof. Georg Kerkhoff28特点特点 方便方便 安全安全 副作用小：痒、轻微皮肤刺痛或头痛副作用小：痒、轻微皮肤刺痛或头痛 价廉价廉 方便科研（假刺激设置容易）方便科研（假刺激设置容易） 可以可以on-line训练（同时做训练（同时做PT、OT、ST）29tDCS 不像不像TMS一样，不能直接地引起动作电位
12、一样，不能直接地引起动作电位（AP），而是调，而是调节神经元的静息膜电位，改变神经的兴奋性，导致神经元自节神经元的静息膜电位，改变神经的兴奋性，导致神经元自发放电的可能性增加发放电的可能性增加/降低降低。30+_Depolarization ofBasal membraneHyperpolariztion ofBasal membrane31正极正极Anode负极负极Cathode即刻效应即刻效应 这种这种tDCS直接产生的正极去极化，神经元兴奋性直接产生的正极去极化，神经元兴奋性提高；负极超极化，神经元兴奋性降低，是与电提高；负极超极化，神经元兴奋性降低，是与电压控制型离子通道的变化有关。压
13、控制型离子通道的变化有关。 正极正极下的神经元细有下的神经元细有Na+的进入，从而细胞内的的进入，从而细胞内的负电位不那么负电位不那么“负负”（去极化，易兴奋）；而（去极化，易兴奋）；而负负极极下的神经元有下的神经元有Cl-流入或流入或K+流出，使细胞内负流出，使细胞内负电位电位“更负更负”（超极化，难兴奋）。（超极化，难兴奋）。32持续持续/后效应后效应 20-30分钟的分钟的tDCS刺激，效应会持续数十刺激，效应会持续数十分钟甚至数小时。多次的分钟甚至数小时。多次的tDCS治疗，效治疗，效应积累可以持续数天至数月。应积累可以持续数天至数月。33？34After-effects of ano
14、dal tDCS on motor cortical excitabilityNitsche, et al. 2004长时程增强（长时程增强（LTP）35 一定量的一定量的高频高频刺激可引发突触后细胞的持久增强刺激可引发突触后细胞的持久增强反反应应。 与配体与配体门门控控性性/化学化学门控性门控性离子通道离子通道有关。是脑神有关。是脑神经环路重塑，学习、记忆等脑功能改善的基础。经环路重塑，学习、记忆等脑功能改善的基础。 正极可以促进正极可以促进LTP。3637Mechanisms of plasticityNMDA receptor activationGrowth factorsNeurog
15、enesis?Axonal GrowthSynaptogenesisUnmasking of silent synapsisUp-regulation of immediate early genesis/transcriptionfactorsLTP38电流密度分布电流密度分布40电流分布电流分布411:1 / 1:442tDCS与行为学训练的结合与行为学训练的结合 毕竟是神经调控技术，不能直接产生毕竟是神经调控技术，不能直接产生AP。 与特定目标的训练相结合，会触发特定神与特定目标的训练相结合，会触发特定神经网络的激活，这样尽管经网络的激活，这样尽管tDCS电极电极（正极（正极）面积）面积
16、较大较大，但但会使与任务会使与任务有关有关的脑的脑网络网络的的兴奋性兴奋性提高并产生提高并产生AP，达到特定神经环，达到特定神经环路的重塑。路的重塑。43tDCS与行为学训练的结合与行为学训练的结合 先进行行为学训练，然后先进行行为学训练，然后tDCS巩固疗效。巩固疗效。 先进行先进行tDCS治疗，在兴奋性提高的基础上进行行治疗，在兴奋性提高的基础上进行行为学训练。为学训练。 行为学行为学-tDCS-行为学（半天内）行为学（半天内） Online或后半段或后半段Online tDCS与其后的训练不要隔太长时间与其后的训练不要隔太长时间 44l 擅于利用即刻效应去评价是否有效，尤其是是否擅于利用
17、即刻效应去评价是否有效，尤其是是否起起到到“反作用反作用”。45l 擅于利用擅于利用客观手段评价客观手段评价疗效和即刻疗效和即刻/早期功能变化：早期功能变化：fMRI、EEG、TMS（MEP、CMCT、ICF/ICI）。）。NIBS的应用策略？的应用策略？46脑卒中后脑活动变化脑卒中后脑活动变化 在患肢活动时： 病灶M1的活动下降。 病灶同侧运动前皮质（PM）和辅助运动区(SMA)活动增加（典型的大脑中动脉阻塞常会保留）。 对侧未受累半球产生较健康人做同样运动时的更多激活。激活范围与受损半球的损害程度有关，损害最严重的对侧半球激活最广泛。474849Shailesh et al., 20125
18、0Shailesh et al., 201251Shailesh et al., 201252对侧半球激活：同侧支配对侧半球激活：同侧支配 患患肢运动时同侧半球（未受累半球）的肢运动时同侧半球（未受累半球）的M1M1激激活增加，可能与通过小比例的（活增加，可能与通过小比例的（10%10%）的未）的未交叉的锥体束促进患肢运动恢复有关。交叉的锥体束促进患肢运动恢复有关。53脑重脑重塑的意义塑的意义 TMS抑制受累和未受累半球的背侧前运动皮质（PMd）以及未受累半球的M1和顶上小叶后，患者偏瘫肢体的运动功能进一步下降。提示这些重塑性变化在运动恢复中的代偿作用。 （左脑梗死失语患者右脑梗死后语言功能下
19、降。）54卒中脑重塑及恢复的卒中脑重塑及恢复的模型模型 半球间竞争模型半球间竞争模型：健康人两半球间存在相：健康人两半球间存在相互、平衡性的抑制或竞争。脑卒中导致一互、平衡性的抑制或竞争。脑卒中导致一侧半球受损破坏了这种平衡，使受累半球侧半球受损破坏了这种平衡，使受累半球对于未受累半球的抑制减弱，未受累半球对于未受累半球的抑制减弱，未受累半球对受累半球的抑制增加，因此受累半球遭对受累半球的抑制增加，因此受累半球遭受受“双重障碍双重障碍”，即受损和过多的受抑制。，即受损和过多的受抑制。55半球间抑制模型半球间抑制模型(-)(-)InhibitExciteLow-frequency rTMSCat
20、hodal tDCSHigh-frequency rTMSAnodal tDCSAdapted from Hamilton et al., 20115657“代偿模型代偿模型” Vicariation model，病灶之外的脑区的活动是对受损脑区功能的代偿，包括对侧未受累半球的活动。58两种两种模型决定两个模型决定两个TMSTMS应用方向应用方向 半球间竞争模型和代偿模型使TMS神经调控的应用策略相反。 半球间竞争模型认为，对未受累半球的抑制会减少其对于受累半球的异常抑制，从而有利于脑卒中恢复。 而代偿模型认为上述策略是不利的，因为将降低未受累半球激活所起到的功能代偿作用。59“双相平衡双相平
21、衡”恢恢复复模型模型 Bimodal balancerecovery model 引入了一个新参数-“结构保留度”，即卒中后神经通路和联接所保留的程度。 结构保留度的大小（如运动区、皮质脊髓束的保留度）决定半球间竞争模型和代偿模型哪一种占优势。结构保留度高，则半球间竞争模型较代偿模型更能预测恢复，而代偿模型在结构保留度较低时占优势。60Bimodal balancerecovery model 61支持新模型的证据支持新模型的证据 通过弥散张量成像（通过弥散张量成像（diffusion tensor diffusion tensor imagingimaging，DTIDTI）对于内囊后肢各向
22、）对于内囊后肢各向异性分数（异性分数（fractional anisotropyfractional anisotropy， FAFA) ) 的分析，可以区分哪类患者更的分析，可以区分哪类患者更适合在未受累半球用抑制性刺激适合在未受累半球用抑制性刺激（低频（低频TMSTMS），哪类更适合做受累），哪类更适合做受累半球的兴奋性刺激（高频半球的兴奋性刺激（高频TMSTMS）。）。 受累半球皮质脊髓束受累半球皮质脊髓束FAFA值广泛降低值广泛降低的患者对于未受累半球抑制性的患者对于未受累半球抑制性TMSTMS反应较差，而皮质脊髓束受损较轻反应较差，而皮质脊髓束受损较轻的患者反应较好。的患者反应较好。
23、Bradnam et al., 201262支持新模型的证据支持新模型的证据 TMS和功能性磁共振（fMRI）结合的研究发现，卒中脑损害严重的患者，未受累侧半球的背侧前运动皮质（PMd）对于受累半球M1的功能是促进的，而对于损害较轻或者对于健康人，PMd则抑制对侧M1。63TMSTMS应用策略应用策略 选择基于预测恢复机制的个体化TMS干预策略。 卒中类型（缺血/出血）、病灶部位（皮质/皮质下、不同脑区）、病灶大小、传导束保留度（DTI-FA）、病程（急性/亚急性/慢性/稳定）、功能障碍严重程度以及对于TMS的反应等- 最佳TMS应用的算法？646566联合脑功能成像联合脑功能成像 除利用TM
24、S反映脑重塑的各种指标（兴奋/抑制、同侧/对侧半球、GABA/NMDA/ACH）外，脑功能成像，如fMRI、EEG/ERP等，可以反映脑区功能性变化、判断与正常激活的异同、揭示脑区间的功能联接及动态变化，可以用来指导选择理想的TMS方案（部位、兴奋/抑制）。6768fMRI69BOLDfMRI原理原理 血液中血液中脱氧血红蛋白脱氧血红蛋白是是顺磁性物质顺磁性物质，可缩短，可缩短T2T2* *时间时间，在，在T2T2* *加权成像时，使局部的加权成像时，使局部的信号强度减信号强度减弱。弱。 大脑活动时，相应神经细胞激活，激活区大脑活动时，相应神经细胞激活，激活区血流过血流过度增加度增加，超出氧供
25、需要。使得局部引流静脉内的，超出氧供需要。使得局部引流静脉内的脱氧血红蛋白稀释脱氧血红蛋白稀释，即顺磁性物质水平下降，即顺磁性物质水平下降。 减少了导致局部信号减弱的影响，使神经元活动减少了导致局部信号减弱的影响，使神经元活动区的区的T2T2* *信号强度增加信号强度增加。 检测这种微小的信号增加，并显示其空间分布及检测这种微小的信号增加，并显示其空间分布及其动态过程，对脑组织进行功能成像。其动态过程，对脑组织进行功能成像。70BOLDfMRI原理原理71如何获知脑功能变化信息如何获知脑功能变化信息执行任务执行任务脑区产生功能活动脑区产生功能活动神经元代谢变化神经元代谢变化局部血流变化局部血流
26、变化血液里磁性物质水平变化血液里磁性物质水平变化磁信号的变化磁信号的变化MRIMRI检测到检测到72fMRI fMRI 检测示意图检测示意图73BOLD-fMRI快速图像采集快速图像采集EPIEPI：回波平面成像（：回波平面成像（echo planar imagingecho planar imaging）是目前）是目前最快的最快的MRIMRI信号信号采集方式采集方式，而非，而非MRIMRI扫描序列。扫描序列。EPIEPI必须结合特定的激发脉冲才能成为真正的必须结合特定的激发脉冲才能成为真正的MRIMRI序列。序列。如梯度回波平面成像如梯度回波平面成像(GRE-EPI)(GRE-EPI)和自旋
27、回波平面成像和自旋回波平面成像(SE-EPI)(SE-EPI)。 1s 1s内可以采集整个大脑的多层图像。内可以采集整个大脑的多层图像。74 Statistical Mapsuperimposed on anatomical MRI image2sFunctional imagesTimeCondition 1Condition 2. 5 minfMRIfMRI激活统计分析激活统计分析Region of interest (ROI)752022-4-976语言加工语言加工的脑激活的脑激活帮助选择更加合理的治疗策略和方法帮助选择更加合理的治疗策略和方法(-)(+)确定确定TMS刺激部位，兴奋或抑
28、制。刺激部位，兴奋或抑制。RL77利用功能联接信息选择优化方案利用功能联接信息选择优化方案78Christian et al., 2010DTI/DTT:关键纤维的关键纤维的“保留度保留度”确定确定NIBS策略策略DTI-FA：提供：提供NIBS改善改善语言语言机制信息机制信息8010天天iTBS左半球引起语言功能改善和刺激的脑区纤维束左半球引起语言功能改善和刺激的脑区纤维束FA值增高值增高VLSM：帮助预测和筛选患者：帮助预测和筛选患者 Voxel-lesion mapping-symptom：基于体素的损伤：基于体素的损伤-症状映射。症状映射。 分析对分析对A-tDCS刺激左语言区疗效好坏
29、的关键病灶刺激左语言区疗效好坏的关键病灶位置。位置。 基底节、岛叶以及上下纵束损害导致基底节、岛叶以及上下纵束损害导致A-tDCS刺激刺激左语言区效果差左语言区效果差。81Campana et al., 2015磁共振波谱磁共振波谱-MRS828384TMS-EEG：反映反映语言相关皮质兴奋性变化语言相关皮质兴奋性变化85TMS刺激参数变化优化治疗策略刺激参数变化优化治疗策略TMSTMS同时主动收缩肌肉促进疗效同时主动收缩肌肉促进疗效 比较单纯比较单纯5Hz的的M1刺激与刺激与5Hz的的M1刺激同刺激同时刺激对侧手进行最大程度握拳，以时刺激对侧手进行最大程度握拳，以MEP的幅度和潜伏期反映运动
30、皮质兴奋性，发的幅度和潜伏期反映运动皮质兴奋性，发现两者均可以提高兴奋性，但同时主动收现两者均可以提高兴奋性，但同时主动收缩肌肉导致更佳的兴奋性提高，维持时间缩肌肉导致更佳的兴奋性提高，维持时间延长。延长。(Yin, Shan et al., 2015)86双侧双侧NIBSNIBS治疗治疗 未受累未受累侧半球抑制性侧半球抑制性NIBS（低频（低频TMS或负极或负极tDCS）可以降低未受累侧皮质对于受累侧的过度抑制，有利可以降低未受累侧皮质对于受累侧的过度抑制，有利于受累侧皮质兴奋性增加和功能提高，但没有直接增于受累侧皮质兴奋性增加和功能提高，但没有直接增加受累侧皮质对于未受累侧皮质的抑制。加受
31、累侧皮质对于未受累侧皮质的抑制。 受累侧半球兴奋性受累侧半球兴奋性NIBS（高频（高频TMS或正极或正极tDCS）可）可以提高受累侧皮质兴奋性，增加对未受累侧的抑制，以提高受累侧皮质兴奋性，增加对未受累侧的抑制，但没有降低过度增高的未受累侧兴奋性和过度对受累但没有降低过度增高的未受累侧兴奋性和过度对受累侧的抑制。侧的抑制。 双侧双侧NIBS（未受累侧低频（未受累侧低频TMS+受累侧高频受累侧高频TMS/正正极极tDCS）更有利于受累侧皮质的恢复和半球间相互）更有利于受累侧皮质的恢复和半球间相互抑制的平衡，更有利于精细的或双侧协调的运动。抑制的平衡，更有利于精细的或双侧协调的运动。87TMSTM
32、S刺激与其他干预结合刺激与其他干预结合 TMS结合结合CIT：较单纯：较单纯TMS或或CIAT/CILT更能改善语言交流能力更能改善语言交流能力（周，单等，（周，单等，2014）。）。 TMS与药物（氟西汀）结合与药物（氟西汀）结合 TMS+氟西汀；氟西汀；sham TMS+氟西汀；氟西汀；sham TMS+氟西汀安慰剂（运动、氟西汀安慰剂（运动、single/ppTMS） TMS与与VR训练结合训练结合 TMS与与Robot训练结合训练结合 TMS与与AOT（基于镜像神经元理论（基于镜像神经元理论） 。88NIBSNIBS与其他干预结合与其他干预结合 NIBS与动作观察训练（与动作观察训练（基于镜像神经基于镜像神经元理论元理论, MNS） 手动作观察可以激活镜像神经元网络（左半球与语言环路重手动作观察可以激活镜像神经元网络（左半球与语言环路重叠）从而有利于失语症语言功能恢复。（陈文莉，单春雷等叠）从而有利于失语症语言功能恢复。（陈文莉，单春雷等，2014；Chen, Shan et al., 2015）。）。89MNSMNS区区语言区语言区90语言功能语言功能评定评定第第1 1周周A A方案方案语言功能语言功能评定评定第第2 2周周B B方案方案语言功能语言功能评定评定第第3 3周周A A方案方案语言功能语言功能评定评定91热爱热爱付出付出929394谢谢大家！谢谢大家！95
