1、低分子肝素(法安明)治疗UCAD的循征医学历程UA/NQMI的推荐治疗 抗血小板药物 阿司匹林 噻氯吡啶 氯吡格雷 糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂 抗凝药物 肝素、低分子肝素 介入治疗 PTCA CABGCairns et al. Chest. 1998;114(5):611-633肝素在ACS治疗的作用P. Throux et al. N Engl J Med 1992;327:141-5 肝素治疗停止 安 慰 剂 阿 司 匹 林肝 素 阿 司 匹 林 + 肝 素03691215183090 随 访 天 数100908070600 未 发 生 事 件 的 比 例 (%)单纯的抗血小板治疗：
2、复发率高不稳定心绞痛阿司匹林治疗不稳定心绞痛阿司匹林治疗ACS发病后时间发病后时间MI、死亡、血管、死亡、血管紧急重建的危险性紧急重建的危险性(%) 1 周 510 40 天20150 天40Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568肝素联用阿司匹林更有效Oler A, et al. JAMA 1996;276(10):811-815.Theroux 19880.010.1110Risc Group 1980Cohen 1990Cohen 1994Holdright 1994Gurfinkel 1995相对危险度汇总(95%CI: 0.44-1.02)肝素
3、联用阿司匹林更有利单用阿司匹林更有利 相 对 危 险 度N=243N=399N=69N=214N=285N=143临床应用肝素的局限性Cohen, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-452.临床应用肝素的局限性 药代动力学可预计性差 出血或抗凝不足的危险性 需监测APTT以调整用量 监测检查增高整体的治疗费用低分子肝素 (法安明)治疗UA/NQMIFRISC的研究背景 90年代，肝素抗凝治疗已成为UCAD的常规治疗措施之一 普通肝素应用的局限性越来越突出 自从1985年第一个低分子肝素 (法安明)被批准用于临床透析治疗，低分子肝素的优势越来越多地显现出来低分子
4、肝素代替普通肝素?1996年 FRISC 目的：评价低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治疗 第一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验 (n=1506) 对比：法安明+ASA vs 安慰剂+ASA Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568FRISC：试验设计N=15067,500 IU qd(n=746)(n=760)天 数6 35-45 150 住院患者胸痛72小时法安明 法安明 120IU/kg sc bid安慰剂Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568FRISC结
5、果：急性期1.84.80246法安明较安慰剂法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或显著减少急性期的死亡或MIMI事件事件P=0.001法安明法安明安慰剂安慰剂死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)相对危险性相对危险性63%Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568FRISC结果：急性期(联合终点)5.410.3024681012法安明法安明安慰剂安慰剂死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)相对危险性相对危险性48%法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点（死亡、（死亡、MIMI和血运重建）和血运重建）Wallentin et
6、al. Lancet 1996;347:561-568FRISC结果：延长治疗 (40天)4681012死亡和死亡和MIMIP=0.07法安明法安明安慰剂安慰剂死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)10.78.014182226法安明法安明安慰剂安慰剂联合终点联合终点 (%)23.718.0死亡、死亡、MIMI和血运重建和血运重建P0.005Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568FRISC结果：150天时的评价死亡死亡/MI/MI/血运重建血运重建P=0.07Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568FRISC结果：
7、高风险高受益死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死 (%)20100071421283542天天P0.1 g/L者使用法安明可提高生存率(安慰剂(死亡,MI)双盲阶段，非介入治疗的患者： 30天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 47% (P=0.002) 90天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 19% (P=0.17)Husted et al. Clin cardiol. 2001;24:492499FRISC II结果：法安明安慰剂 (联合终点)Husted et al. Clin cardiol. 2001;24:492499整个治疗期间，联合终点 (死亡、心肌梗死和紧急血运重建) 30天时, 相对
8、危险性下降 24% (P=0.001) 90天时, 相对危险性下降 13% (P=0.031)FRISC II: 45天时未接受血管再通治疗的结果Husted et al., Eur Heart J 20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080达肝素达肝素安慰剂安慰剂从双盲阶段开始的时间从双盲阶段开始的时间 (天天)Probability of death/MI29%57%507090P=0.0004P=0.0415无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时
9、性血管再通治疗结果：介入治疗非介入治疗FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:708-715.FRISC II: 24个月内的死亡或心肌梗死.18 720630540450360270180900Probability of death or MI.16.14.12.10.08.06.04.02 0.0Dalteparin - NoninvPlacebo - NoninvPlacebo - InvasiveDalteparin - Invasive在高危患者法安明延长治疗可降低病死率(FRISC II)012345678Death at 3 month
10、s (%)PlaceboDalteparinP=0.045P=0.04P=0.009TnT 0.03 g/lTnT 0.03 g/land ST-depressionLindahl et al., Eur Heart J 2000 (abstract) Kontny, Clin Cardiol 2001ST-depression法安明延长治疗期的安全性 (FRISC II)0.00.20.40.60.81.01.2 615天天1530天天3045天天4560天天6090天天严重出血事件 (%)达肝素达肝素安慰剂安慰剂至用药后至用药后45天，死亡和心肌梗死发生率显著降低，大大超过药物引起出血的危
11、险性天，死亡和心肌梗死发生率显著降低，大大超过药物引起出血的危险性Husted et al., Eur Heart J 2002FRISC II ：结论 低分子肝素(法安明)延长治疗达45天有显著疗效，且耐受良好 降低主要终点持续45天 降低复合终点达90天 肌钙蛋白T水平0.1g/L者获益更大 为血运重建提供了一个 “桥” 成功介入治疗的患者，无需继续应用低分子肝素FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:708-715.FRISC II给临床实践带来的指导 UA/NSTEMI不适合介入治疗药物保守治疗急性期 (法安明)延长治疗4-6周(法安明)适合介
12、入治疗客观原因不能行急性期(法安明)延长4-6周(法安明)行PCI不成功延长4-6周(法安明)成功不需要其他临床研究 ESSENCE 依诺肝素关于ACS急性期治疗研究 TIMI 11B 依诺肝素关于ACS延长期治疗研究 FRAX.I.S 那曲肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究ESSENCE 研究 目的 比较依诺肝素和普通肝素用于ACS急性期的疗效和安全性 设计 前瞻性、随机、双盲、多中心 n= 3171例 入选发病24h内的患者试验设计ESSENCEMI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated
13、heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press)ESSENCE 结果（死亡/MI） 48h，14天，30天均较普通肝素低，但无统计学差异ESSENCE 结果（三重复合终点） 14天时，伊诺肝素治疗组患者主要终点事件发生率降低（P=0.01) 30天时可以得到相似的结果，1年仍有降低的趋势。ESSENCE 研究结论 ACS/UCAD急性期，伊诺肝素与静脉普通肝素比较，疗效好于普通肝素，安全性相当。TIMI 11
14、B 研究 目的 在ACS/UCAD急性期与静脉普通肝素比较和延长期与安慰剂比较，低分子肝素（伊诺肝素）能否降低死亡、心梗和急性血运重建发生率。 设计 前瞻性、随机、双盲、多中心 n= 3910例（其中延长期2364例） 入选发病24h内的患者TIMI - 11B： TIMI 11B：死亡/MI/紧急血运重建 TIMI 11B 02468101214161820048121620242832364044UFH Placebo60 %14.5%12.4%RRR = 15%P = 0.048出血性事件 (所有接受治疗的患者) 在急性期两组大出血危险相近似72 hoursMajor haemorrha
15、ge14 (0.7)16 (0.8)0.714Minor haemorrhage 45 (2.3)99 (5.1)0.001End of initial hospitalizationMajor haemorrhage 19 (1.0)29 (1.5)0.143Minor haemorrhage 48 (2.5)176 (9.1)0.001Between day 8 and day 43Major haemorrhage 18 (1.5)34 (2.9)0.021Minor haemorrhage 62 (5.2)227 (19.3)0.001Time pointUFHEnoxaparinP
16、value(n=1936)(n=1938)UFH, unfractionated heparinUFHEnoxaparinP value (n=1185)(n=1179)Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601TIMI 11b 研究结果（急性期） ACS/UCAD急性期 与普通肝素比较，伊诺肝素组显著降低死亡、心梗和急性血运重建联合终点。 与普通肝素比较，伊诺肝素组显著降低急性血运重建联合终点。 与普通肝素比较，伊诺肝素组死亡和心梗联合终点无显著差异。 两组严重出血事件无显著差异。TIMI 11b 研究结果（延长期） ACS/UCAD延长
17、期 两组死亡、心梗和急性血运重建联合终点无显著差异。 严重出血事件，伊诺肝素组显著大于普通肝素-安慰剂组。TIMI 11b 研究结论 ACS/UCAD急性期，伊诺肝素与静脉普通肝素比较，效果至少等同或好于普通肝素，安全性相当。 延长期伊诺肝素治疗不能获益，但是显著增加严重出血事件。FRAX.I.S研究 目的 在ACS/UCAD患者，低分子肝素（那屈肝素）能否安全有效延长治疗到发病后14天，从而降低死亡、心梗和复发心绞痛发生率。 设计 前瞻性、随机、双盲、多中心 n= 3468例 入选发病48h内的患者 观察终点和出血发生到3个月安慰剂5000IU普通肝素静脉入壶后1250IU/h静滴，监测Ap
18、tt值并控制在正常值1.5-2.5倍那屈肝素静脉87IU/kg入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射BID安慰剂FRAX.I.S研究那屈肝素静脉87IU/kg入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射BID87IU/kg/12h 皮下注射BIDFRAX.I.S研究结果 在6天、14天和3个月，全部三组比较，死亡和心梗发生率无显著差异。 那屈肝素6天组、那屈肝素14天组与普通肝素-安慰剂组在6天、14天时，死亡、心梗和复发心绞痛发生率无显著差异。 到3个月，那屈肝素14天组与其他两组相比死亡、心梗和复发心绞痛发生率显著增加。 严重出血事件：在14天和3个月，那屈肝素14天组显著大于其他两组。FR
19、AX.I.S研究结论 那屈肝素不适合ACS患者延长期治疗。 那屈肝素未被批准用于ACS的抗凝治疗。FRAX.I.S试验设计 组1，1166例，那屈肝素静脉入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射，治疗6 2天。 组2，1151例，那屈肝素静脉入壶后，87IU/kg/12h 皮下注射，治疗14天。 组3，1151例， 5000IU普通肝素静脉入壶后，1250IU/h静滴，监测Aptt值并控制在正常值1.5-2.5倍，治疗6 2天。FRAX.I.S研究结果 那屈肝素6天组、那屈肝素14天组与普通肝素-安慰剂组在6天、14天时，死亡、心梗和复发心绞痛发生率无显著差异。 到3个月，那屈肝素14天组与其
20、他两组相比死亡、心梗和复发心绞痛发生率显著增加。 在6天、14天和3个月，全部三组比较，死亡和心梗发生率无显著差异。 严重出血事件，在14天和3个月，那屈肝素14天组显著大于其他两组。FRAX.I.S研究结论 那屈肝素治疗ACS/UCAD患者14天，不能获得延长治疗所期减少死亡和心梗的益处，反而增加了严重出血事件。 那屈肝素不适合延长治疗ACS/UCAD患者。 那屈肝素未被批准用于ACS/UCAD。临床试验之间可以比较吗？ 试验目的，实验设计，入选患者的情况不同，结果不同，临床试验之间不好比较 目前还没有三个药物的直接对比的试验。低分子肝素与普通肝素比较荟萃试验结果显示 对于UA/NSTEMI
21、患者，急性期皮下LMWH与静脉肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性方面是相当的,使用更方便。法安明治疗UCAD的循证医学历程急性期急性期处理处理FRISC / FRICFRISC II导管导管室室急诊急诊室室延长延长期期治疗治疗DREAMUCAD的抗凝治疗 2002年ACC/ AHA对治疗UA/ NSTMI指南有如下新的推荐：Circulation 2000;102(10):1193- 209“应在使用阿司匹林和或氯吡格雷抗血小板治疗的基础上，皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素进行抗凝治疗 (I类指征、a级依据)。” 关于ACS延长期使用低分子肝素： FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用低分子肝素的时间 延长期使用剂量：5000 7500IU sc BidACC/AHA UA/NSTEMI Guide lineUCAD的抗凝治疗2002年ACC/ AHA指南
