1、1病毒性肝炎Viral Hepatitis定义： 病毒性肝炎是由嗜肝病毒 (hepatoviruse)引起的、以肝细胞炎症坏死 ( necro-inflammation of hepatocytes)为主要病理改变的全身性疾病。2按病因分类甲型肝炎 (Hepatitis A)乙型肝炎 (Hepatitis B)丙型肝炎 (Hepatitis C)丁型肝炎 (Hepatitis D)戊型肝炎 (Hepatitis E)34p第一类包括甲、戊型肝炎经消化道（粪口途径）传播，不转为慢性。p第二类包括乙、丙、丁型肝炎主要经血液途径传播，有慢性化可能，晚期可发展为肝硬化和肝癌。按临床特点分为两类一. 消
2、化道传播肝炎Enterally transmitted hepatitis 1.Hepatitis A2.Hepatitis E56Epidemiology of HAV and HEV 特点 HAV HEVSource of infection 患者及隐性感染者Transmission route 粪口(faecal-oral)Susceptivity of population 人群普遍易感易感染人群 青少年 青壮年、老年感染后免疫力 持久免疫 不持久流行特征 秋、冬、春季 雨季、洪水7甲、戊型肝炎的临床表现 Clinical manifestations 潜伏期(incubation p
3、eriod)： hepatitis A：30天 (1545天)； hepatitis E：36天 (1575天)；8Clinical manifestations一. 黄疸前期(preicteric phase)：乏力(fatigue)及 消化道症状，如食欲不振 (anorexia)、厌油、 恶心(nausea)、呕吐(vomitig)等。尿色逐渐加 深(dark urine)。病人可有发热(fever)或类似 感冒样症状。化验可见ALT升高。此期约持 续一周。9Clinical manifestations二. 黄疸期(icteric phase)：自觉症状好转或无变 化，发热消退。尿色继续
4、加深，并出现皮肤、 巩膜黄染 。患者可出现大便颜色变浅、 皮肤搔痒(itching)等梗阻性黄疸的表现。肝可 肿大(hepatomegaly)，压痛。化验ALT、AST 和总胆红素明显升高。此期持续约26周。10Clinical manifestations三. 恢复期(convalescent phase)：上述症状 和肝功能化验逐渐恢复正常。一般消化 道症状首先恢复，食欲增加，继之黄疸 逐渐消退。肝功化验转氨酶迅速下降， 胆红素亦逐渐降低。此期持续约1个月。11经消化道传播的甲肝及戊肝诊断1. 流行病学资料： 注意询问病史，主要包括不洁饮食史、与肝炎病人密切接触史等。2. 肝脏损伤的临床表
5、现： 乏力、纳差、厌油腻等。发病前期易与感冒、胃肠炎混淆 特别注意：“近期出现的持续数天以上的无其他原因可以解释的乏力与胃肠道症状”。应立即检查ALT。3. 肝功能异常表现 ALT升高，伴或不伴胆红素升高；提示肝脏炎症 12血液生化学检查(1)转氨酶(transaminase)：ALT(GPT)和AST (GOT)；反映肝细胞损伤最敏感的指标；(2) 胆红素(bilirubin)：反映肝细胞损伤的程度。 应注意黄疸的鉴别诊断；(3) 转肽酶(gamma-glutamyl transferase，g-GT) 和碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)： 与黄疸和胆管损伤以及
6、肝细胞损伤有关。13(4) 白蛋白：反映肝脏的合成功能;(5) 凝血酶原时间(prothrombin time)和凝血酶原活动度(prothrombin activity)：反映肝脏合成凝血因子的能力；(6) 血脂、血糖：反映肝脏的储备能力。 (7) 胆碱脂酶(cholinesterase)：反映肝脏的合成功能血液生化学检查144. 病原学检查：诊断关键 (1) 甲肝：抗-HAV IgM是急性甲肝的确诊指标。 仅抗-HAV IgG是既往感染的标志。 (2) 戊肝：抗-HEV IgM、IgG任一项阳性都可 以诊断急性戊肝；经消化道传播的甲肝及戊肝诊断15甲/戊型肝炎的鉴别诊断u 应与其他引起急性
7、肝损伤疾病鉴别， 如药物性肝炎、 EB 病毒(EB virus)肝炎、CMV(cytomegalovirus)肝炎、甲亢性肝损害、中毒性肝炎、急性缺血性肝损伤、钩体病(leptospirosis)等。u 病原学检查是主要鉴别点。16Management of viral hepatitis 甲、戊型肝炎是自限性疾病，无慢性化，不需要抗病毒治疗。1. 一般支持疗法：休息、清淡饮食、高蛋白和 高维生素饮食。2. ALT和黄疸较高者可适当选用保肝降酶药物。3. 戊肝容易感染老年人，孕妇感染后病情往往 较重，应及早给予治疗。17二. 胃肠外传播的病毒性肝炎 Parenterally transmitt
8、ed hepatitis1.乙型肝炎 hepatitis B2.丙型肝炎 hepatitis C3.丁型肝炎 hepatitis D18胃肠外传播病毒性肝炎的流行病学传染源（Source of infection）： HBV、HCV 和HDV 的现症感染者 包括急、慢性肝炎(acute and chronic hepatitis)、病毒携带者(carrier)、肝硬化 (cirrhosis)等患者。 19传播途径Transmission route： (1) 经血传播：如输血或血制品(blood or blood products) 。这是丙肝的主要传播途径。 (2) 母婴传播(materna
9、l-infant transmission)： 主要是围产期(perinatal period)的传播。这是 中国慢性乙肝的主要传播途径。 (3) 医源性传播(nosocomial transmission)：不洁注射、有创性检查和治疗。 (4) 性传播(sexual transmission)。胃肠外传播病毒性肝炎的流行病学20乙型肝炎病毒（HBV）HBV的最外层 外壳 含有 HBsAgHBV的中间层 衣壳 含有 HBcAg HBeAg只存在于血液中HBV的核心 遗传物质 含有 HBV DNA21The markers of HBV乙肝病毒的标志物系统：1. HBsAg/抗-HBs 2. H
10、BeAg/抗-HBe3. HBcAg/抗-HBc4. HBV DNA乙肝两对半乙肝病毒脱氧核糖核酸22HBsAg：提示乙肝病毒的现症感染；抗-HBs：提示体内产生乙肝的保护性抗体 (1) 感染恢复 (2)疫苗预防有效；HBeAg ：病毒复制时大量产生，可作为HBV的复制指标。 HBeAg阳性提示HBV的活跃复制，反之HBeAg阴 转伴抗-HBe阳转一般提示病毒复制的减少 前C区突变或基本核心启动子突变导致HBeAg阴性 常伴有病毒的活跃复制（HBVDNA高载量）抗HBe：一般提示病毒复制减少抗HBc：现症感染及既往感染均为阳性，不是保护性抗体。乙肝两对半的临床意义23乙肝病毒的HBeAg状态及
11、意义HBeAg阳性 病毒活跃复制 (HBeAg阳性乙肝) 病毒复制低下HBeAg阴性(或伴抗-HBe阳性) 病毒活跃复制 (前C区或BCP突变) (HBeAg阴性乙肝) (无前C区突变)24HBVDNA水平高低反映病毒复制(replication)水平的最好的指标，因此，HBVDNA定量检测成为监测慢性乙肝抗病毒治疗效果的重要指标HBV DNA25HBV的分型一. 血清型(serotype)：大致分为adr、 adw、ayr、ayw四型及10个亚型。二. 基因型(genotype)：AH型。我 国以C、B型为主。26uHCV是RNA病毒uHCV的基因型(genotype)： 由于HCV极易发生
12、变异，因此有着众多的基因型和亚型 我国HCV的基因型主要有1b、1a、2、3型，其中1型占 70左右，而1型对干扰素疗效差，2、3型相对较好。丙型肝炎病毒（HCV）27HCV的病毒指标1. 抗-HCV: 非中和抗体(nonneutralizingantibody)；感染HCV后产生，病毒清除后仍可存在多年，非保护性抗体，仅作为丙肝筛查的指标，不作为确诊的指标。2. HCV RNA：病毒核酸，是病毒存在和复制的指标，是HCV感染的确诊指标和治疗是否有效的主要观察指标。28丁型肝炎病毒HDVuHDV是一种缺陷RNA病毒(defective virus)，其外壳为HBV 的表面抗原(HBsAg)，因
13、此，HDV的感染依赖于HBV的存在，无HBV就无HDV。u HDV的病毒指标： 1. HDAg：丁型肝炎抗原； 2. 抗HD：丁型肝炎总抗体； 3. HDV RNA：丁型肝炎核酸； 三者任一项阳性都可以诊断为HDV感染。2829胃肠外传播肝炎病毒的急性肝炎的诊断1. 流行病学资料：注意询问病史，血液接触史（如输血史、针刺、医源性操作等）。2. 肝脏损伤的临床表现：乏力、纳差、尿黄等3. 肝功能检查异常：ALT伴或不伴TBIL升高4. 病原学检查：关键 （1）急性乙型肝炎：HBsAg和HBV DNA阳性，抗-HBc IgM阳性 但抗HBc IgG阴性； （2）急性丙型肝炎：HCV RNA阳性，抗
14、-HCV阳性或阴性；或 抗-HCV由阴转阳； （3）急性丁型肝炎：HDAg阳性或抗-HDV 或HDV RNA阳性， 同时 HBV指标阳性； 注意如流行病史不明确，则需患者半年内检查HBsAg阴性或抗HCV阴性。3030u一般治疗同甲/戊型肝炎。u成人急性乙肝多可痊愈一般不需要抗病毒治疗。u急性丙肝慢性化率高，需积极抗丙肝病毒治疗。胃肠外传播肝炎病毒的急性肝炎的治疗31 慢性病毒性肝炎的诊断Diagnosis of chronic viral hepatitis嗜肝病毒感染超过6个月而未能清除病毒即为慢性感染。只有乙、丙、丁型肝炎病毒存在慢性感染。321. 流行病学资料：同急性病毒性肝炎；有些病
15、人有明确的慢性 肝病史。2. 临床表现：可有慢性肝炎相关症状和体征如长期的乏力、纳差、 腹胀、肝区痛等。体检可见慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大 等体征。肝活检可见慢性肝炎改变。3. 肝功能化验：血清转氨酶升高，脾亢时可有白细胞及血小板降低。4. 病原学检查：关键，持续阳性超过半年 (1) 慢性乙肝：HBsAg阳性，抗-HBc阳性；HBV DNA阳性 (HBeAg/抗Hbe阳性或阴性） (2) 慢性丙肝：HCV RNA阳性，抗-HCV阳性或阴性； (3) 慢性丁肝：HDAg阳性或抗-HDV 或HDV RNA阳性， 同时 HBV指标阳性； 胃肠外传播肝炎病毒的慢性肝炎的诊断33胃肠外传播肝炎病毒
16、的慢性肝炎的鉴别诊断应与其他慢性肝脏疾病 鉴别如脂肪肝(fatty liver, 酒精性alcoholic、非酒精性nonalcoholic)、自身免疫性肝病、血吸虫病(schisto-somiasis)、先天性肝脏疾病(congenital disease)等；肝炎病毒指标阳性是关键鉴别点。34急性HBV感染慢性HBV感染 成年期感染 5%10% 肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌 慢性乙型肝炎5年发生率12%25%5年发生率5%15%5年发生率20%23%婴儿期感染 85%95 % 乙型肝炎病毒感染的自然病程1. Fattovich G et al. Hepatology 19952. Liaw Y
17、F et al. Liver 19893. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.35乙型肝炎病毒感染的各个阶段HBeAg(+)HBeAg(-) / anti-HBe(+)ALTHBV DNA正常/轻度纤维化 中度/严重纤维化中度/严重纤维化正常/轻度纤维化 肝硬化非活动携带状态HBeAg(-)慢乙肝前C区突变 HBeAg(+) 慢乙肝 免疫耐受期(可长达10-30年）免疫清除期低水平复制阶段再激活阶段 肝硬化108-1011 cp/ml106-1010 cp/ml104 cp/ml104-108 cp/ml失代偿肝硬化免疫耐受期1. Lok AS. Hep B Annu
18、al 2005;2:127-1532. Fattovich G. J Hepatol. 2008;48:335-35236慢性HBV感染的诊断有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。临床分类：（一）HBV携带者 （二）隐匿性慢性乙型肝炎 （三）慢性乙型肝炎 （四）乙型肝炎肝硬化 37慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎目前难以治愈，因此其治疗目标是：持续抑制病毒复制，减轻肝细 胞炎症，保护肝脏功能，减少肝硬化和肝癌 的发生，延长寿命，提高生活质量。治疗目标goal of treatment38慢性丙型肝炎的治疗治疗目标： 长期抑制或
19、彻底清除丙肝病毒， 保护肝脏功能，减少肝硬化和肝癌的发生， 提高生活质量，延长寿命。39慢性病毒性肝炎的治疗措施1. 一般治疗：高蛋白、高维生素、低糖、低脂肪饮食适当休息和锻炼，忌酒，忌用损害肝脏的药物等。2. 保肝治疗：减轻肝细胞炎症，保护肝细胞功能，减轻和防止肝纤维化。3. 抗病毒治疗：是关键4. 免疫调节治疗：胸腺肽等5. 抗纤维化治疗6. 中医药治疗40抗病毒治疗Anti-viral treatmentu抗病毒治疗是针对病因的治疗，也是最关键和最重要的治疗，条件许可应优先考虑。u保肝药应作为抗病毒治疗的辅助措施，必要时使用。u进展型慢性病毒性肝炎仅靠保肝药治疗不能改善预后。普通慢乙肝患
20、者HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)HBV DNA20000 IU/mL(105copies/ml)2000 IU/mL(104copies/ml)ALT2 ULN2 ULN慢性乙肝抗病毒治疗的适应证（一）ALT40岁者，也应考虑抗病毒治疗。对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。新指南建议：持续HBV DNA阳性，虽达不到一般适应证的治疗标准，但年龄40
21、岁的患者，应尽早寻找组织学适应证,给予抗病毒治疗。慢性乙肝抗病毒治疗的适应证（三）4344慢性乙肝的抗病毒治疗抗乙肝病毒药物主要分为两类：(1)干扰素类(interferon)；包括普通干扰素(conventional interferon)和聚乙二醇干扰素(pegylated interferon)； (2)核苷(酸)类(nucleot(s)ide)药物；目前我国已批准上市的有4种，即拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)。替诺福韦（tenofovir）即将上市（国外已上市）45a-干扰素 (Inte
22、rferon IFN-a)a-干扰素的生物学活性：1. 抗病毒作用(antivirus)： (1)直接抗病毒作用； (2)通过增强免疫功能抗病毒；2. 免疫调节功能(immune modulation)：以增强 免疫功能为主；3. 抗增殖(anti-proliferation)； 46干扰素的适应症和副作用适应症：病毒复制活跃的伴ALT升高的慢性乙 型肝炎；ALT正常/DNA阴性者不用。禁忌症：失代偿肝硬化、肝衰竭病人；副作用：流感样症状、白细胞和血小板降低、 抑郁、脱发等；疗程：基本1年，可根据12周及24周HBeAg定量及HBsAg定量预测疗效47 核苷(酸)类似物Nucleoside(t
23、ide) analogueu为HBV DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂，抑制HBVDNA的合成。u适应症：同IFN。 但适应人群更广，失代偿肝硬化、肝衰竭、肝癌等病人均可应用。核苷（酸）类和干扰素类核苷类药物直接抑制病毒复制优点能够直接抑制HBV复制为口服制剂，使用方便安全性较好缺点：会产生耐药性疗程不确定干扰素通过调节机体免疫力达到治疗目的优点疗程固定缺点不能直接抑制病毒为注射制剂，使用不方便副作用较大，禁忌症较多难以耐受 国际1年注册试验：替比夫定和恩替卡韦具有强效病毒抑制作用LAMADVLdTADVLAMETVETVLdT数据不是来自头对头研究，设计及入选标准可能有差异患者HBVDNA检测不
24、到（%）HBeAg阳性HBeAg阴性4012677360599088Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 50Yang H. 等. Hepatology 2003
25、;38:705A; Lai CL 等 Hepatology 2003;38:262A 拉米夫定恩替卡韦替比夫定恩曲他滨V173LL180MA181V A184GS202IM204I M204VN236TM250V阿德福韦YMDD51国内外指南对初始治疗药物的建议恩替卡韦和替诺福韦（我国未上市）具有强效的乙肝病毒抑制作用且有高耐药基因屏障。因此它们可明确作为一线单药治疗方案。I：循证医学级别（IIIIII）；A：强推荐；B：弱推荐。IA：恩替卡韦、替诺福韦（我国未上市）IB：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定在已上市的核苷（酸）类药物中，恩替卡韦（IA）为首选用药。如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒
26、作用强和耐药发生率低的药物。52丙型肝炎的抗病毒治疗标准治疗方案： a干扰素利巴韦林(ribavirin)标准剂量： 普通干扰素：3MU，tiw612个月 或聚乙二醇干扰素(pegylated interferon) pegasys（a-2a）：180ug，qw612个月 pegIntron（a-2b): 1.5ug/kg/day, qw612个月 利巴韦林：8001200mg/日，612个月53丙型肝炎的抗病毒治疗疗程的确定：1. 病毒基因1型：12个月；2. 病毒基因2/3型：6个月；3. 急性丙型肝炎：6个月；利巴韦林的个体化剂量体重 85kg者,1200mg/ d ;6585kg 者1
27、000mg/ d ; 75kg者,1200mg/ d ; 75kg 者1000mg/ d（派罗欣） 基因2，3型， 800mg/ d5455丙型肝炎的抗病毒治疗不良反应：1. 干扰素：流感样症状、白细胞和血小板降低、 抑郁症等；2. 利巴韦林(ribavirin)：溶血性贫血。56RGT个体化治疗策略 57治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降
28、2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2log3周)的肝内淤胆。 起病类似于急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，黄疸较深，血清胆红素明显升高，无肝内外胆管扩张。 需与梗阻性黄疸鉴别。 61Cholestatic viral hepatitis2. 慢性淤胆性肝炎(chronic cholestatic hepatitis) 在慢性肝炎尤其是较重的慢性肝炎的基础上 发生的明显的胆汁淤积(cholestasis)。可表现 为梗阻性黄疸，但影像学检查无肝内外 胆管扩张。62淤胆型病毒性肝炎的发病机制和病理发病机制：毛细胆管中的胆汁不能主动排泌 和分泌到胆小管中。 原因：毛细胆管中的胆汁
29、酸含量减少， 胆汁粘稠，不易排出； 微管微丝功能障碍，毛细胆管不 能正常舒缩； 微粒体功能失常，不能合成正常 胆汁酸；病理：毛细胆管淤胆，可形成胆栓。63Diagnosis and Differential Diagnosis of Cholestatic Viral Hepatitis 1. 有肝内梗阻性黄疸的临床表现；2. 有支持肝内梗阻性黄疸的实验室检查结果；3. 有支持肝内梗阻性黄疸的影像学检查结果；4. 有相应的病毒学检查结果；与其他原因引起的肝内梗阻性黄疸及肝外梗阻性黄疸鉴别。64Cholestatic Viral Hepatitis 合并症(complications)常见合并症
30、：梗阻性黄疸可引起脂溶性维生素的缺乏。长期肝内淤胆有可能引起胆汁性肝硬化。65Treatment of Cholestatic hepatitis 大部分淤胆型肝炎患者预后良好，但病程相对较长。Jaundice较重者，可给予以下治疗：1. 中医中药；2. 苯巴比妥(鲁米那)；3. 肾上腺糖皮质激素；4. 血浆置换；5. 其他治疗；66Prevention of viral hepatitis一. 甲、戊型肝炎的预防 1. 切断传播途径：搞好水和粪的管理、饮食卫生 和个人卫生； 2. 特异性预防：预防甲型肝炎可注射甲肝疫苗； 戊型肝炎疫苗即将上市； 3. 做好疫情报告和疫源地消毒，隔离发病病人至
31、 发病后4周；监测暴露人群；67Prevention of viral hepatitis二. 乙、丙、丁型肝炎的预防 1. 严格监测献血员和血制品； 2. 预防医源性感染及吸毒人群的感染； 3. 广泛宣传乙肝、丙肝的防治知识； 4. 乙肝的特异性预防： (1)乙肝疫苗(hepatitis B vaccine)的接种：新 生儿和其他高危人群； (2)抗乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immuno- globulin，HBIg)：用于意外暴露、高危新 生儿和肝移植术后病人；病例讨论患者男性，52岁，因乏力、纳差2周，眼黄、尿黄5天收住院。患者2周前无明显诱因出现乏力、纳差、腹胀，进食后加
32、重，无发热、恶心、呕吐。患者自服吗叮林3天，症状无好转。5天前患者发现眼黄、尿黄，尿色如浓茶样，无尿急、尿频、尿痛及排尿困难。无尿少、双下肢浮肿，自觉皮肤瘙痒，有白陶土样大便。无鼻衄、牙龈出血。2天前来我院就诊，化验：ALT 2798U/L，AST 1677U/L，TBIL 172umol/L，DBIL 123umol/L。为进一步诊治收入院。发病后患者精神可，夜间睡眠可。体重无变化。既往体健，无手术输血史。一月前至新疆旅游，有不洁饮食史。无饮酒史。68Bp 110/70mmHg，神志清楚，全身皮肤明显黄染，无蜘蛛痣及肝掌。巩膜明显黄染。双肺呼吸音清，心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病
33、理性杂音。 腹平坦，未见腹壁静脉曲张。腹软，无压痛，莫菲氏征阴性，肝肋下1厘米，质地软，边缘锐利，肝区叩痛阳性。脾肋下未触及。移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分,双下肢无浮肿，扑翼样震颤阴性。 69查 体辅助检查WBC 5.6109/L，HGB 155g/L，PLT 176109/L，Ret 1%。尿胆红素大量。ALT 2798U/L，AST 1677U/L，TBIL 172umol/L，DBIL 123umol/L。抗-HAV IgM阴性，抗-HAV IgG阳性，抗-HEV阳性。抗-HCV阴性，HBsAg阴性。B超示：肝脏弥漫性损害。70治疗经过入院后给予甘利欣保肝降酶，苦黄退黄治疗。复查生化ALT ，AST明显下降，但TBIL 及DBIL 呈上升趋势，以直接胆红素升高为主，ALP及GGT明显高于正常，患者自觉皮肤瘙痒明显，大便为白陶土样。PTA 103。 71诊断及治疗？72 谢 谢
