1、 肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内占恶性肿瘤的第6位，在中国和韩国等高发区男：女7：1，一般男：女4：1。平均发病年龄为5060岁，我国的发病率占世界的45。世界每年肝癌新发病例62.6万例，位居恶性肿瘤发病率第6位，死亡59.8万例，占死亡率第3位，5年生存率低于5。概述HCCHCC是全球第六位最常见恶性肿瘤是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因第三位最常见肿瘤相关性死亡原因Who 2005; 55:74108 * 包括包括HCC及胆管细胞癌（及胆管细胞癌（1000 ug/l 基本可确定肝癌。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）
2、异质体）异质体 AFP异质体是一种单链糖蛋白，不同组织细胞合成AFP异质体其糖链结构有所不同，对植物凝集素的结合能力亦不同。意义：提高诊断率 以AFP400 ug/l为诊断肝癌阈值，阳性率60，亚临床肝癌和小肝癌阳性率为40.747.6，两种指标（AFP与AFP异质体）联合阳性率可达96.2。 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标谷氨酰转肽酶（谷氨酰转肽酶（GTGT） GT同工酶主要来源于肝脏的细胞膜蛋白，与细胞的氨基酸吸收以及生理解毒功能有关，在不同组织和不同发育阶段，GT可出现同工酶改变。 在发生肝细胞癌变时，GT同工酶活性增高，通常比相应组织高出10倍以上，慢性肝炎、肝内、外梗阻及一些肝
3、外肿瘤也有明显GT同工酶升高，故总GT同工酶活性测定对于肝癌诊断特异性较差；但如无肝外疾病或AFP阴性肝癌有一定价值。 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标岩藻糖苷酶（岩藻糖苷酶（LFucosidase AFULFucosidase AFU） 是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。 原发性肝癌患者血清AFU显著高于其它良、恶性肿瘤，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和判断肿瘤有无复发有着重要的临床意义。但AFU升高在某些转移性肝癌、肺癌、卵巢癌及某些非肿瘤性疾病如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血也可出现，应注意鉴别。肝癌的辅助检查 HC
4、C的血清检测指标异常凝血酶原（异常凝血酶原（APTAPT） 在正常情况下，肝细胞内质网的凝血酶前体经VitK依赖性酶的作用，使肽链N端的10个氨基酸残基羧化成羧基谷氨酸，从而形成活性凝血酶原。羧基谷氨酸是凝血酶原参与凝血过程中与Ca2结合的必需基团。 当HCC时缺乏VitK、羧化酶或存在VitK拮抗剂，羧化作用不完全，形成异常凝血酶原（脱羧凝血酶原蛋白，descorboxyrrothrombin protein PIVKA2），91%HCC患者出现APT升高。 但其它肝病如慢活肝、转移性肝癌及VitK缺乏也可升高。肝癌的辅助检查 超声检查 研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊断高危人群
5、的小HCC尤为敏感。 超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重要。 CO2超声造影可进一步提高小肝癌的检出，尤其是1cm的微小肝癌。CO2超声造影对小肝癌的检出率可达95，最小可发现0.5cm的微小肝癌。 肝癌的辅助检查 超声检查 通过彩色多普勒超声成像（CDFI），可以分析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况，有助于肝脏其它占位病变的鉴别诊断，如肝血管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结节、炎性假瘤及肝包虫病等。肝癌的辅助检查 CT CT对肝癌的诊断阳性率达94，可显示2cm的肿瘤，螺旋CT造影剂增强扫描可显示早期肿瘤，如结合肝动脉造
6、影或注射碘油的肝动脉造影，对1cm以下肿瘤检出率可达80以上。经动脉门静脉成像CT，敏感性高，可发现0.3cm的小肝癌。 但缺点是检测到的微小病变可解释为血流空白和良性病变，也可解释为假阴性。肝癌的辅助检查 MRI MRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变，对于鉴别肝血管瘤有较大价值。 目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性对比剂（MnDPDP）和另一类网状内皮系统对比剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出率，尤其是5mm左右的小结节。 应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检查是不完善的检查。肝癌的辅助检查 X线血管造影 选择性
7、腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP，常用于诊断小肝癌。一般在超声显像、CT或MRI检查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚显示直径1.5cm的小肝癌 肝癌的诊断 诊断标准 1.AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。 2. AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种肝癌标志物（AP、GT、AF
8、P、AFU等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。 3.有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼看见的血性腹水或在其中找到癌细胞），并能排除继发性肝癌者。 （2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订） 肝癌的诊断 鉴别诊断 1.继发性肝癌 一般发展较慢，症状减轻，AFP常阴性，多由胃肠道、呼吸道、泌尿道恶性肿瘤和乳腺癌转移而来，确诊的关键是找到肝外的原发灶或病理证据。 2.活动性肝病 肝病活动时，AFP升高，此时应结合ALT及AFP异质体检测以及其它肝癌标志物综合分析，如ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，慢性活动性肝病可能性较大；如二者分离，
9、AFP升高而ALT正常或由高降低，则多考虑肝癌。 3. 其它 还应与肝硬化、肝脓肿、肝血管瘤、多囊肝、包虫病相鉴别。 早期筛查：肝硬化或其他高危人群早期筛查：肝硬化或其他高危人群有助于早期诊断及治疗，改善预后有助于早期诊断及治疗，改善预后1 1 推荐筛查期：每推荐筛查期：每6 6月一次月一次 推荐筛查方式：超声检查推荐筛查方式：超声检查 AFPAFP用于早期筛查的意义尚待明确用于早期筛查的意义尚待明确2 2HCCHCC的早期筛查原则的早期筛查原则1. Zhang BH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417 2. Llovet JM and B
10、ruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37肝癌的治疗 手术治疗 早期病人，特别是小肝癌病人，手术切除是提高5年生存率的最有效治疗手段。手术和肝移植在有适应症的病人最好，5年生存率可达到50%70%。根治性切除的病人2年的复发率高达50%。肝癌的治疗 手术治疗 手术的适应症 (1). 诊断明确，估计病变局限在一叶或半肝者。 (2). 临床诊断不能排除肝癌，必要时探查切除。 (3).(3). 肝功能正常，A/G1.5，T65g/l,TBil25umol/l, 凝血酶原时间不低于正常的50；肝硬化时，Child A级。 (4).(4). 无明显黄疸，无门静脉癌栓，无腹水及远处
11、转移者。 (5).(5). 心、肺、肾功能良好，可耐受手术。 肝癌的治疗 手术治疗手术禁忌症手术禁忌症 （1）. 严重肝硬化或肝萎缩。 （2）. 严重肝功能异常，尤其胆碱脂酶4000u/l，A/G倒 置，或PTT延长。 （3）. 肝细胞黄疸。 （4）. 腹水。 （5）. 肿瘤过大，余肝较少。肝切除量在肝功能正常者不 超过70，中度肝硬化者不超过50，或仅能行半 肝清除。 （6）. 肿瘤广泛播散，或散在多结节型。 （7）. 门静脉或肝内门静脉同时有癌栓。 （8）. 其它心、肺、肾疾病不能耐受手术。肝癌的治疗 手术治疗 肝移植肝移植 是治疗小肝癌和终末期良性肝病素有效手段。早期小肝癌特别伴有肝硬化
12、者是最好指证。它可以同时治疗肝癌、肝硬化和癌前病变，但只有5的病人符合这一指证。 单个病灶直径5cm，或23个病灶3cm,无周围淋巴结转移和微血管侵犯，5年生存率可达75，优于消融和手术切除，5cm的5年生存率只有大约40。 肝癌的治疗 手术治疗 术后辅助治疗术后辅助治疗 药物有131I碘化油、PI-88(硫酸肝素类似物)和非环性视黄素， 一项小的随机试验显示，131I碘化油动脉灌装与单独手术比较，无病生存分别是57个月和13个月（P=0.037）,但治疗前后要抑制甲状腺功能；尽管这项试验10年时生存率无明显不同，但7年随访显示治疗组与对照组的生存率分别为66.7和31.8（P=0.0243）
13、。 肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 研究显示肝癌根治术后的5转移复发率为65.5，即使小肝癌也达43.5。 术后5年生存率为3152，日本报告的手术死亡率为0.9，术后5年生存率为52。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 （1）.常用的评估肝脏功能的分级系统 Child-Pugh分级常用于评估肝硬化，Child-Pugh包括5个因素：胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病，每一项依据严重程度计分为13分，见表1 5-6分, 7-9分, and 10-15分分别为Child-Pugh A, B, and C级5-6分, 7-9分, and 10-15分分别为Chil
14、d-Pugh A, B, and C级肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 （1）.常用的评估肝脏功能的分级系统 中国分级系统（CUPI）在乙型肝炎肝癌病人更有优势，包括胆红素、腹水、AFP、碱性磷酸酶、TNM分期系统定义的肿瘤范围、有无临床症状。Groupe dEtude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GETCH)包括的参数为总胆红素、PS评分、AFP、碱性磷酸酶和门静脉栓塞，表3A组具有低死亡危险（0分），B组具有中度死亡风险（1-5分），C组具有高死亡风险（6分） HCCHCC的早期诊断率低，确诊时多已至中晚期的早
15、期诊断率低，确诊时多已至中晚期1 1 HCCHCC通常病程短、进展快通常病程短、进展快 HCCHCC的自然病程（未治疗者、历史数据）：的自然病程（未治疗者、历史数据）：HCCHCC的自然病程及预后的自然病程及预后1. Bruix J and Sherman M, Hepatology 2005;42:1208-362. Villa E et al. Hepatology 2000;32:2333. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S374. Llovet JM et al, Lancet 2003;362:1907*历史最好报道历史最好
16、报道肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 影响预后的因素 （1）肿瘤的大小 小肝癌术后无病生存率明显高于大肝癌， 而转移复发率明显低于大肝癌； （2）伴有门静脉癌栓者复发率明显高于不伴癌栓者； （3）切除宽度也是影响病人术后生存的重要因素； （4）围手术期输血 围手术期输血者无瘤生存率低于未输血 者； （5）女性病人生存期常较男性病人长、复发率低，可能与 其性激素受体有关；肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 影响预后的因素 （6） 肿瘤细胞DNA倍体 异倍体肝癌生存率明显低于二倍体肝癌； （7） 增殖细胞核抗原（PCNA）指数 与肝癌大小、门静脉侵袭及肿瘤复发密切相关； （8
17、） DNA甲基化 DNA甲基化越低，肝癌的转移能力越强； （9）端粒酶活性 端粒酶活性强者，转移复发率高，无病生存率低。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估肝癌术后评估 以下细胞因子可能与肝癌的复发转移相关：（1）血清细胞间黏附分子1（ICAM）水平高者常伴肝内转移、预后差；（2）血管内皮生长因子（VEGF）水平与肝癌血管侵犯、肝内转移密切相关；（3）血小板衍生内皮细胞生长因子（PDECGF）与肝癌侵袭转移过程中的血管生成有关，伴门静脉癌栓者明显增高；（4）P53基因突变与肝癌侵袭转移密切相关；（5）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与肝转移复发有关；（6）血清基质金属蛋白酶2和9（MMP2和MM
18、P9）与肝癌转移复发密切相关；肝癌的治疗 手术治疗肝移植后评估肝移植后评估 最近，基于改进的影像学和对肝癌特性的充分认识，已能确定对患肝癌的病人给予及时的肝移植，可获得非肝癌病人一样好的移植效果。目前的问题是供体不足。 依据米兰标准选择病人进行肝移植，存活率不受肿瘤诊断的影响，5年存活率为7080，无病存活率与总生存率相同。肝癌的治疗 血管介入治疗（TACE) 1979年日本学者Yamada et al报告了经肝动脉注入碘油栓塞治疗肝癌，开创了介入治疗的新纪元。经动脉导管灌注化疗和栓塞治疗是介入放射学应用最广泛的方法，对肝癌很有疗效，可明显提高患者的3年生存率，已成为肝癌非手术治疗中的重要方法
19、。 常用的药物有ADM、DDP、MMC、5-FU。肝癌的治疗 血管介入治疗（TACE) 动脉栓塞的最初含义是模仿外科结扎动脉，从而引起肿瘤内缺血，通过改变细胞表面的泵来增加药物穿透，进而提高有效率。 但最新研究显示，肿瘤缺血可能的危害大于疗效，因为可通过上调血管内皮生长因子刺激血管生成、肿瘤浸润、肿瘤代谢和阻碍肿瘤细胞凋亡、多次给药栓塞的改善肿瘤的反应，传统的动脉栓塞已让位于长期的动脉开放。 肝癌的治疗 血管介入治疗（TACE) 适应症适应症（1）. 小肝癌。（2）. 肿瘤较大不易作期根治术，可先行介入治疗，待肿瘤缩小后行期根治性手术。（3）. 肝癌根治术后行肝动脉介入栓塞化疗预防复发。（4）
20、. 部位特殊，如肿瘤临近的血管不易手术者。（5）. 中晚期肝癌合并癌栓，做为姑息性治疗，减轻疼痛，延长生命的手段。肝癌的治疗 血管介入治疗（TACE) 禁忌症禁忌症（1） .严重的肝功能障碍和肝细胞黄疸。（2）. 大量腹水伴少尿。（3） .明显肾功能不全。（4） .明显凝血功能障碍和出血倾向。（5） 终末期患者。（6） 门静脉主干瘤栓完全阻塞。（但有侧枝循环建立者仍可进行）肝癌的治疗 血管介入治疗（TACE) 术后疗效的评价及预后因素术后疗效的评价及预后因素（1）.肿瘤的分期 分期早预后好。（2）.肿瘤的类型 富血运肿瘤比乏血运肿瘤预后好；有包膜 的肿瘤比无包膜的肿瘤预后好，前者15年生存率为
21、 79、67、46、40%、19%,后者的13年生存率为 54、37、11；小肝癌的预后好于大肝癌，小于 5cm的肝癌3年生存率为24，大于5cm和巨块型肝癌分 别只有12。（3）.与肝功能、门静脉癌栓，患者的自身状况也有关。 肝癌的治疗 经皮无水酒精注射（PEI） 无水酒精引起细胞内蛋白分解和小血管栓塞，导致肿瘤凝固性坏死。肝癌的治疗 经皮无水酒精注射（PEI） 适应症适应症 对于5cm的肝癌疗效好，但对转移性肝癌疗效欠佳。 禁忌症禁忌症 大量、难治性腹水，明显的出血倾向，肝外转移。肝癌的治疗 经皮射频肝内电凝治疗（RFA） 经皮射频电凝治疗（RF） 是工作状态电极的非绝缘部分的交流电进入组
22、织，造成粒子振荡而摩擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年Rossi首选在动物试验的基础上报道了超声引导下治疗肝癌。局部温度可达近100左右，电极由单针、双针到目前的十针,极束放射针群可使一次凝固坏死区直径达35cm. 5年生存率可达70。肝癌的治疗 经皮射频肝内电凝治疗（RFA） 4cm左右的病灶RFA的疗效优于PEI，且总存活率和无癌率均高于PEI，已逐渐取代后者。一项研究显示，小于5cm的孤立性病灶外科手术与经腹腔镜RFA的4年生存率无明显差别，但复发率高于外科手术。肝癌的治疗 组织间微波治疗 由于肝癌组织含水量丰富，肿瘤血管形态异常，呈现抱团状、扭曲状，血管交换能力差等特点，易吸收
23、微波产热，并在极短的时间产生65100的局部高温，使肿瘤组织凝固性坏死，达到原位灭活或局部根治的目的，另外还可刺激机体细胞免疫功能增强。微波治疗仪频率多为2450MHZ,连续可调低输出功率，最高输出功率80200W。可在体外、术中及与腔镜联合使用。肝癌的治疗 高强度聚焦超声波治疗（HIFU） 高强度聚焦超声波是应用亚电晶体持续放射超声波，同时利用超声可视性、可聚性、方向性原理将超声波（1001000W/cm2,甚至1000 W/cm2）聚焦在0.51.0cm范围内，于10秒内产能1001000 W/cm2，甚至更高，使靶区温度瞬间达60100,致靶区组织发生凝固性坏死。肝癌的治疗 高强度聚焦超
24、声波治疗（HIFU） 优点优点 （1）能直接破坏癌组织，焦斑可沿肿瘤的三维立体形态进行运动性扫描治疗，直到完全覆盖“切除”肿瘤； （2）治疗区与非治疗区分界清楚，聚焦区以外组织无损伤或损伤较小； （3）可反复进行治疗多次，直至将肿瘤组织破坏； （4）无创性，且具有良好的可视性、可聚性、方向性，整个治疗过程可控制。肝癌的治疗 化疗 常用的化疗药物有MMC、5-FU、ADM、DDP、L-OHP等，但全身化疗一般疗效较差，有效率低于1030；有报告单药吉西他滨（健择）有一定疗效。 偶尔，小部分未能切除的肝癌对联合化疗有很好的疗效，从而可手术切除；然而对处于临界肝功能状态的肝功能影响较大。迄今为之无证
25、据显示与对照组相比可延长生存期，联合化疗主要用于经动脉给药。 肝癌的治疗 化疗 蒽环类药物在上世纪80年代是治疗肝癌的标准药物，有效率为24，与开普拓相比，中位生存14.4周对6.5周。蒽环类药物一直没有成为标准的治疗，但一直被默认为标准的治疗，并做为进行其他单药或联合化疗试验的对照药物，基于2项新的随机临床试验，蒽环类药物的真实有效率在410之间。其他化疗药物只有微小的有效率或者无效，见表 肝癌的治疗 化疗晚期肝细胞癌单药晚期肝细胞癌单药期化疗试验期化疗试验XELOX 卡培他宾加奥沙利铂 GEMOX 健择加奥沙利铂肝癌的治疗 放射治疗 分为根治性放疗与姑息性放疗。肝癌在普通放射治疗的条件下，
26、由于正常肝组织对放射线的耐受性低，而控制肝癌剂量高，故普通放疗效果差，放射反应大，已很少采用。伽马刀作为一种最新的高科技治疗技术，克服了普通放疗的缺点，肿瘤区域放射剂量高，周围正常组织放射剂量低，具有高精度、高剂量、高疗效、低损伤的优点。运用于治疗原发性肝癌，有效率可达90以上，并且不会发生其他治疗方式所出现的休克、肝性脑病、腹膜炎、继发出血、感染等并发症和麻醉意外。肝癌的治疗 放射治疗 根治性放疗的指征根治性放疗的指征（1）一般情况好，卡氏评分在70分以上；（2）无黄疸、腹水，肝肾功能正常；（3）单发癌灶直径9cm；（4）无远处转移和肝内多发转移；无门静脉癌栓；（5）原发灶较小但手术切除有困
27、难者。肝癌的治疗 放射治疗姑息性放疗的指征姑息性放疗的指征（1）肝内多发弥漫病灶；（2）单发病灶直经9cm；原发病灶直径小于9cm，但有较严重的肝硬化，不能耐受根治性放疗者；（3）门静脉有癌栓者；（4）转移性肝癌。肝癌的治疗 放射治疗 禁忌症禁忌症 （1）恶液质；（2）严重的黄疸、腹水；（3）严重肝硬化、肝功能严重受损，有严重的出血倾向；（4）全身广泛转移；（5）消化道出血；肝癌的治疗 靶向治疗 目前肝癌治疗涉及到的的靶点有 1.对表皮生长因子（EGF）刺激产生反应表皮生长因子受体(EGFR)，触发Ras/Raf/MEKIErk途径级联扩大反应的Ras和Raf， 2.涉及血管形成的途径有VEG
28、F、VEGFR和血小板生长因子（PDGF）。抗血管生成药物和EGFR抑制剂是肝癌研究最多的两种药物。Llovet et al NEJM 2008;359:378-390疗效评价：疗效评价：RECIST标准标准Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014总生存延长总生存延长47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001至疾病进展时间延长至疾病进展时间延长74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 倍伐单抗其他作用靶点药物其他作用靶点药物
