1、肝素和低分子肝的临床应用与进展肝素和低分子肝的临床应用与进展西安交通大学第二医院肾内科张星映西安交通大学第二医院肾内科张星映肝素和低分子肝素的应用肝素和低分子肝素的应用引引 言言肝素作为一种抗凝药物从935年Crafoord开始应用临床志愿者以来，到目前为止临床各科的应用十分广泛，并且积累了大量的经验和资料。肝素的药理作用肝素的药理作用 抗血栓作用及其机理 提高tpA和u-pA(尿激酶性纤溶酶原活化素)肝素可以刺激血管内皮细胞合成t-pA,因而提高了循环中的t-pA浓度。肝素+尿激酶可以残生强大的抗凝作用。 保护血管内皮细胞，外源性的肝素可以使受损的内皮细胞表面恢复负电荷，小剂量的肝素可以使受
2、损的内皮细胞表面 肝素+尿激酶可以降低纤维蛋白原的浓度非抗凝方面的作用于生物学活性 通过受体介导的酯酶在脂蛋白代谢中起重要的作用。由肝外合成的脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)和肝细胞生成的肝酯酶（hepatic lipase, HL）是酯酶的两个组成部分。 非抗凝方面的作用于生物学活性（续1） 肝素位于血管内皮血浆脂酶活性升高 低分子肝素不能使游离的脂肪酸升高 肝素补体的（经典途径、替代途径和调控途径）减少补体的过度激活。 抗炎抗过敏作用 抗动脉粥样硬化作用（降血脂，保护血管内皮） 降低气道内的阻力（降低5-羟色胺的释放减少支气管的痉挛 非抗凝方面的作用于生物学活性（
3、续2） 利尿作用 多肽生长因子的作用 降血压作用 抗肿瘤作用，阻止细胞分裂。 抗HIV作用 硫酸葡聚糖、肝素的硫酸化是抗HIV的关键性作用(二二)肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍 研究证实，免疫机理在肾小球疾病的发病过程中主只要作用，而凝血纤溶障碍对疾病的进展和恶化其重要的作用，实验证明: 在制作的马杉（masugi）肾炎模型的同时，注射抗凝药物可以减轻肾脏的损伤。肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理 毛细血管内皮损伤胶原纤维及其基底膜暴露时，可同时激活内源性和外源性的凝血系统。凝血酶可激活肾小球系膜细胞表面的凝血酶受体而促进系膜
4、细胞的合成及基质增加，并可使转化生长因子（TGF-1）的表达增加,促使基质金属蛋白酶(MMPs)和PAI的表达上调，MMPs,PAs表达下降，使细胞外基质合成增加，合成障碍。肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理同时PLT立即附着于带负电荷的胶原纤维，血小板的聚集、释放功能增强，释放各种 更新加快生物活性物质，均残余肾小球内毛细血管内的凝血和血栓的形成，加重肾脏的损害，而血小板球蛋白（TG）是由血小板释放的一种特异性的蛋白，它可以抑制血小板内皮细胞产生前列腺素，促进血小板聚集和血栓的形成。 肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机
5、理尿蛋白的丢失可加重和促进凝血障碍，低蛋白血症可继发肝脏的代偿性的合成蛋白增加，在白蛋白合成的同时肝脏可合成纤维蛋白原及凝血因子、均增多，这些因子的合成的量大于尿中所丢失的量。纤溶蛋白抑制物a2 PI, a2 M, a1AT增加。肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理抗凝因子丢失的量大于肝脏合成的量AT与蛋白C的分子量与白蛋白相似，可经肾小球滤过膜滤出。研究证明部分的肾综病人的血浆a2 PI从尿中丢失导致血浆中的水平下降。肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理综上所述：持续性的大量的蛋白尿可激发血浆中的凝血因子增高，抗凝物质减
6、少，纤溶酶原减少。而纤溶酶的抑制物增高，血小板的功能亢进，这些因子均使血液呈高凝状态。 低蛋白血症 血浆胶渗压降低 血容量下降，血液浓缩。高脂血症。肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理长期应用肾上腺皮质激素,刺激血小板再生,增加凝血因子的活性,通过封闭单核巨嗜细胞,从而组织清除活化的凝血因子,降低肝素的释放。血浆中的a2 PI增高使纤溶活性减低。高度浮肿时使用利尿剂使血浆浓缩,可导致血栓的形成。 肾病综合征时高凝状态与血栓形成的机理肾病综合征时高凝状态与血栓形成的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理肾小球疾病时存在凝血与纤溶障碍的机理 正常人尿中FDP1
7、0g /ml,定性为阴性，但是肾脏病变活动的病人，生成、裂解纤维蛋白从尿中排出的量，尿中的FDP呈现阳性但是血中FDP正常。DIC时血中的FDP增加。肾病综合征时高凝状态与血栓形成的机理肾病综合征时高凝状态与血栓形成的机理膜通透性增加膜通透性增加肾小球滤过肾小球滤过 大量蛋白大量蛋白 低蛋白血症低蛋白血症 血容量下降血容量下降 肝脏合成增加肝脏合成增加 血小板聚集血小板聚集 血液浓缩血液浓缩 尿蛋白增加尿蛋白增加 凝血因子凝血因子导致抗凝因子导致抗凝因子 纤溶抑制因子纤溶抑制因子 肾血流量下降肾血流量下降 脂蛋白增加脂蛋白增加 皮质激素治疗皮质激素治疗 高凝状态高凝状态 应用利尿剂应用利尿剂
8、免疫损伤免疫损伤肾病综合征是血液高凝状态的监测指标肾病综合征是血液高凝状态的监测指标血小板计数血小板计数 升高升高 AT 减低减低 血小板聚集率血小板聚集率 升高升高 血纤溶酶原血纤溶酶原 降低降低-TG 升高升高 血浆血浆tPA活性活性 减低减低 凝血时间凝血时间 升高升高 血血tPI 升高升高凝血酶原时间凝血酶原时间 缩短缩短 血血a2a2 PI 升高升高血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原 升高升高 血血a2a2 M 升高升高血浆凝血因子纤管抗原血浆凝血因子纤管抗原 升高升高 血血FDP 升高升高肾病综合征时血液呈高凝状态其病理变化肾病综合征时血液呈高凝状态其病理变化 病理变化是弥漫增殖性病变多
9、伴有肾内凝血， 最终导致肾功能减退及肾小球硬化， 凝血因子, 由具有凝血活性的C及具有相关抗原的R：Ag组成，在肾小球疾病中R：Ag与纤维蛋白原复合物沉积在同一部位 说明了凝血过程参与了肾小球疾病的发生和说明了凝血过程参与了肾小球疾病的发生和发展。应早期采用抗凝和促纤溶治疗。发展。应早期采用抗凝和促纤溶治疗。肾内凝血的判断及监测指标肾内凝血的判断及监测指标肾活体组织检查肾活体组织检查 肾小球毛细血管内有血栓形成肾小球毛细血管内有血栓形成 肾小球囊腔有新月体形成肾小球囊腔有新月体形成 免疫荧光检查肾小球内有纤维蛋白相关抗原沉积免疫荧光检查肾小球内有纤维蛋白相关抗原沉积 免疫荧光检查肾小球内有凝血
10、因子免疫荧光检查肾小球内有凝血因子相关抗原沉积相关抗原沉积肾内凝血的判断及监测指标肾内凝血的判断及监测指标 血和尿的血和尿的FDP检查检查血FDP正常，尿FDP升高测定尿FDP碎片，尿D-dimer或XLFDP升高尿FDP(g/ml)与尿蛋白（g/d）之比1肾小球疾病时的抗凝治疗肾小球疾病时的抗凝治疗 （一）什么情况需要抗凝治疗 凝血项目的检查: 项目名称高凝状态正常标准纤维蛋白原fibrinogen,FIB400mg/dl 200400mg/dl凝血酶原时间prothrombinetime,PT 11秒秒 1114秒活化部分凝血活酶时间 APTT 20秒秒 2040秒 凝血项目的检查凝血项目
11、的检查: 项目名称项目名称高凝状态高凝状态 正常标准正常标准抗凝血酶抗凝血酶（antithrombinantithrombin ,AT ,AT） 8080 正常正常8080120120 蛋白蛋白S S (protein (protein S,PS)S,PS) 6060 正常正常6060140140 血浆肝素定量的血浆肝素定量的测定测定( (heparineheparine) )0.2IU0.2IU用用hephep. . 正常正常0.20.20.5IU 0.5IU 用于检测肝素的合理应用用于检测肝素的合理应用2.肾活检检查符合上述的检查结果肾活检检查符合上述的检查结果 (新月体新月体,血栓血栓,
12、FIB:Ag :Ag)3.血、尿血、尿FDP的检查的检查 （尿（尿FDP升高，升高，D-dimer, XLFDP 尿尿FDPmg/d : UPROg/d1）（一）什么情况需要抗凝治疗（一）什么情况需要抗凝治疗(续续)(二二)抗凝治疗的药物与时间：抗凝治疗的药物与时间： 1.尿激酶尿激酶: 化学组成：化学组成： 由分子量为由分子量为3300033000和和5400054000两部分组成。两部分组成。作作 用用: : 直接作用于内源性的纤维蛋白溶解系统能裂解催直接作用于内源性的纤维蛋白溶解系统能裂解催 化纤溶酶原成纤溶酶。化纤溶酶原成纤溶酶。 降解血栓中的纤维蛋白凝块，同时也能溶解血循降解血栓中的纤维蛋白凝块，同时也能溶解血循 环中的纤维蛋白原、凝血因子环中的纤维蛋白原、凝血因子和凝血因子和凝血因子等等 从而发挥溶栓作用。从而发挥溶栓作用。 抗凝开始治疗的时间：抗凝开始治疗的时间： 在肾综时宜早期即开始治疗。在肾综时宜早期即开始治疗。 （三）抗凝治疗达到的标准：（三）抗凝治疗达到的标准：各种检查指标应达到正常值的中位数为宜各种检查指标应达到正常值的中位数为宜
