1、神经内分泌肿瘤Neuroendocrine neoplasm（NEN)定义 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于 肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位 可以产生和分泌常见的激素 最常见于消化道，约占70-75% 肺 20-25% 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人2004200320022001200020001999199819871996199519941993199219911990198919881987198619851984198319821981198019791978
2、19771976197519741973NENsNENs发病率NENs是罕见的肿瘤，但在过去40年其发病率不断上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072 恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率SEER9SEER13SEER17神经内分泌肿瘤的发
3、病率（每100,000人）神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限 98% 局部浸润 64% 82% 远处转移 18%通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETSNANETS/ENETS共识：GEP-NENGEP-NEN诊断流程提示NENs的临床表现基因检测预后分层 TNM分期分级肿瘤类型生化检查组织学诊断影像
4、学Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.NANETSENETSNANETS NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程I. 提示NENs的临床表现 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II. 生化检查 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾
5、上腺素，血液血清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶III. 基因检测 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV. 肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， 111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成像术(PET)V. 组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI, Wolt
6、ering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34. 神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1I. 必选项目 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色血管侵犯II. 可选项目ENETS ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocri
7、nology. 2009;90(2):162-6.ENETS必 检 项目突触素（Syn）嗜铬粒蛋白 A (CgA)神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（ 80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendoc
8、rinology. 2009;90(2):162-6.神经内分泌肿瘤诊断流程神经内分泌肿瘤诊断流程必 检 项目Ki67/MIB1增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 201
9、0有丝分裂计数，10HPF120分级G1G2G3Ki67指数，%223-20201.2.10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例ENETS病理报告的要求 报告最低要求应包括：标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级肺NET诊断标准吴一龙, et al. 癌症进展. 2010肺NET治疗原则吴一龙,
10、 et al. 癌症进展. 2010Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http:/www.nccn.org.局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非胰腺NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物NENNEN治疗流程诊断NEN如果有症状可以考虑切除原发灶胰腺神经内分泌NEN靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤
11、术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化疗 顺铂 + 足叶乙甙 替莫唑胺 + 卡培他滨 + 贝伐单抗 SMS控制症状靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC试验方案Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS： 生长抑素类似物 局限性病变局限期治疗手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。不同分期NEN预后情况分化良好的NET分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v2
12、23-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.局限期 其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66治疗药物举例理由/注释生长抑素类似物(Category 2B) 奥曲
13、肽 兰瑞肽主要用于控制症状; 对控制疾病进展作用有限化疗药物 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼 (cat 2B) 依维莫司 (cat 2B)细胞毒性化疗药物疗效有限联合化疗 链脲酶素 + 多柔比星 链脲酶素 + 多柔比星+ 5-FU针对肝脏的治疗(Category 2B) 动脉栓塞 栓塞化疗 (射频消融, 冷冻疗法, 微波)可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择广泛期治疗（NCCNNCCN推荐）局部无法切除疾病伴或不伴远处转移*除特殊说明外，所有证据级别为2A级NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neu
14、roendocrine tumors. V.1.2010. 细胞毒性药物治疗对低增殖的NETsNETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物： 链脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/ /阿霉素（缓解率约30%30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%35-40%）。 分化差的肿瘤（WHOWHO分级3 3级）最常应用顺铂/ /奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%40-60%），通常缓解期较短。 19821982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORRORR，被FDAFDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。Oberg,
15、 Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 疗 20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效 13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%）PD,3例不能评价 4例患者(21%)在12m维持SD 中位PFS 9.9m，OS 36.5m 毒性反应主要是腹泻、疲乏卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础 2004年2009年，25例患者入组一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率替莫唑胺可作为PDEC的二线选择 生长抑素类似物和- -干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIPVIP瘤
16、和胰高血糖素综合征） 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMIDPROMID研究提示，生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 对生长抑素类似物和- -干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合- -干扰素依然有效，- -干扰素可以上调生长抑素2 2型受 体的数量。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7生 物 治 疗PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42
17、 奥曲肽LAR; n=43 placebo）PROMIDPROMID研究：长效奥曲肽vs. vs. 安慰剂主要终点 至疾病进展时间次要终点 总生存期 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Octreotide LAR30 mg (n=42)every 28 daysPlacebo (n=43)every 28 days无法手术治愈的分化良好的转移性中肠 NETs(n=85).IIIB期PROMIDPROMID研究：主要终点（至疾病进展时间）061218243036424854606672780
18、.21.00.80.60.4 Placebo, (n=43) Octreotide LAR (n=42)HR=0.34P=0.000072Median:6.0months0Median:14.3 monthsTime since random allocation (months)HR = Hazard RatioRinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.06121824303642485460667278PROMIDPROMID研究：次要终点（总生存期）1.00.80.6 Placebo Octreotide LARHR=0.81P=0.7
19、70.40.20Time since random allocation (months)Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.Patients(proportion)PROMID研究:TTP预测因素 符合下列情况的患治疗效果佳 肝脏肿瘤负荷10%(p0.0009) 奥曲肽LAR与安慰剂相比是否获益与以下因素无关 NETs是否具有功能 CgA是否升高推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠 来源神经内分泌肿瘤患者NEN的靶向治疗抗血管生成治疗舒尼替尼贝伐单抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信号转
20、导通路替西罗莫司依维莫司舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2非临床研究 在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼: 减低肿瘤负荷并提高生存3 减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)4 减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)4I期临床试验 舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5诱导1例确认缓解和1例 微效缓解/疾病稳定II期临床试验 一项开放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2
21、)治疗66例晚期胰腺NET6 患者，产生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737.3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78.5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Ku
22、lke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤I I期研究: : 舒尼替尼抗肿瘤活性 计算机断层扫描 (CT)(CT)显示，腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼 替尼治疗后出现客观缓解（持续21周） 抗肿瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中进行进一步研究Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535IIII期研究: : 舒尼替尼治疗晚期NENNEN 目的 评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）
23、的安全性和疗效 试验设计 开放性，双队列，平行设计 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究终点 客观缓解率 (ORR) 如果缓解率 15% ，每个队列的患者数由38例扩大到63例Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.IIII期研究: : 至肿瘤进展时间类癌 (n = 41)中位 TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66)中位 TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5时间 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;
24、26(20):34033410.024681012141618201009080706050403020100类癌 (n = 41)中位 OS: 25.3 月95% CI: 18.4 to NA胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66)中位OS尚未达到时间 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.02468101214161820222426283032IIII期研究: : 总生存期1009080706050403020100IIII期研究: : 结论 舒尼替尼在晚期NETNET患者中有抗肿瘤活性 在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的OR
25、R (16.7%) ORR (16.7%) 高于类癌患者 (2.4%)(2.4%) 最常见的治疗相关性毒性为全身性的（疲劳和食欲减退）或胃肠道的（腹泻和恶心） 基于上述发现，舒尼替尼进行3 3期随机方案研究Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.期研究：舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性随机化入组标准 分化良好的恶性神经内分泌肿瘤(CDD)*IIIIII期研究: : 随机，双盲研究设计A组舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持续用药1:1主要研究终点: PFSRaymond E, et al. N Engl J M
26、ed 2011;364:501-13. 在过去12个月中疾病进展 不适合根治性治疗地域分层均衡 欧洲, 亚洲,美国/澳大利亚N = 340(计划)*最佳支持治疗.允许应用生长抑素类似物既往舒尼替尼每日剂量:Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429次要研究终点: OS, ORR, t至肿瘤缓解时间(TTR), 缓解期, 安全性, 患者报告的结果B组安慰剂*试验关闭
27、后 (由于死亡、严重不良事件和PFS的差异), 患者可以开放性进入舒尼替尼组治疗试验NCT00443534 或 NCT00428220基线肿瘤特征舒尼替尼(n = 86)安慰剂(n = 85)肿瘤功能性, n (%)*非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰岛素瘤VIP瘤生长抑素瘤其他未确定42 (49)9 (10)3 (3)2 (2)01 (1)10 (12)19 (22)44 (52)10 (12)2 (2)2 (2)2 (2)05 (6)20 (24)Ki-67 指数有Ki-67指数报告的患者, n (%)2%25%510%10%367 (19)16 (44)5 (14)8 (22)366 (
28、17)14 (39)10 (28)6 (17)*肿瘤的功能性由研究者报告Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.患者比例无进展生存期 ( (主要研究终点) )1.00.80.60.40.20051015202586391940085287210Number at risk舒尼替尼安慰剂时间 (月)舒尼替尼安慰剂中位 PFS11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8)5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4)HR=0.42 (95% CI 0.26, 0.66)P0.001Raymond E, et al. N Engl J Med
29、 2011;364:501-13. 总生存期*100806040200051015202586603816308561331230Number at risk舒尼替尼安慰剂时间 (月)舒尼替尼安慰剂HR = 0.41 (95% CI 0.19, 0.89)P=0.02*在数据关闭后仍继续监测总生存期数据Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.RECISTRECIST标准的客观缓解率应用RECIST 1.1评价肿瘤缓解情况客观缓解率 = 完全缓解 + 部分缓解Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:50
30、1-13.索坦(n=86)安慰剂(n=85)肿瘤最佳缓解, n (%)完全缓解部分缓解稳定进展未评效客观缓解率 (95% CI)治疗差异的双侧p值中位缓解持续时间，月2 (2)6 (7)54 (63)12 (14)12 (14)9.3 (3.2, 15.4)0.0070.915.0+0051 (60)23 (27)11 (13)0IIIIII期研究结论 进展性，分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤接受舒尼替尼37.5 mg/天持续治疗 (vs. 安慰剂): 显著提高PFS: 11.4 vs. 5.5月, HR 0.42, P0.001 提高总生存期: HR 0.41, P=0.02 临床显著增加缓解率
31、: 9.3% vs 0%, P=0.007 在所有亚组中均见到有临床意义的PFS的提高 舒尼替尼的不良事件是可耐受的，可以通过中断药物/减量和/或标准内科治疗处理不良事件 最常见的不良事件与既往舒尼替尼试验相一致1,2 两组衰弱，呕吐和疲劳的发生率相似3 上述数据支持舒尼替尼在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的临床安全性和疗效1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535.2. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.3. Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.依维莫司用于神经内分泌肿瘤研究神经内分泌肿瘤小结 NENNEN的发病率不断上升 推荐长效奥曲肽用于初治分化良好的转移性神经内分泌肿瘤患者 原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段 新的靶向药物显示出抗肿瘤活性，抗血管生成药物舒尼替尼及mTOR抑制 剂批准用于晚期分化良好的NET的治疗
