1、4.1 镇静催眠药（镇静催眠药（p74-84）4.2 抗癫痫药抗癫痫药 （p84-94）4.3 抗精神失常药抗精神失常药 （p95-110）4.4 抗抑郁药（抗抑郁药（p110-119）4.5 抗焦虑药和抗躁狂药抗焦虑药和抗躁狂药(p119-120） 4.6 神经退行性疾病治疗药（神经退行性疾病治疗药（p122-134）4.7 镇痛药（镇痛药（p135-148）第第4章章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 4.1 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 4.2 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 4.3 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeu
2、tic Drugs4.1 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1. 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2. 巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3. 其它类药物其它类药物1. 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1) 发展及结构类型发展及结构类型2) 构效关系构效关系3) 作用机制作用机制4) 体内代谢体内代谢5) 理化通性理化通性6) 代表药物：地西泮代表药物：地西泮1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） 1960年代以来发展起来的，具有镇年代以来发展起来的，具有镇静、
3、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。654321NNO1234567891). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名（又名安定安定Valium），
4、及一系列同型药物），及一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮 NNR4R1XR2R31). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） 在在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定位上拼合三唑环，增加代谢
5、稳定性及与受体亲合力，作用增强性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑TriazolamNNNNClR2R11). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） 在在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用位上拼合咪唑环，起
6、效快，作用短，碱性较强短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH31). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6） 在在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamOR1NON
7、R4R3R2苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN2). 苯二氮卓类药物的构效关系（苯二氮卓类药物的构效关系（1） A环环7位引入吸电子取代基，位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在在6、8或或9位引入这些取位引入这些取代基则活性降低代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活吡啶等取代，仍有较好活性性CBA987654321NN1234562). 苯二氮卓类药物的
8、构效关系（苯二氮卓类药物的构效关系（2） B环（环（1） 是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲基、二上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基乙胺乙基、环丙甲基等基团团 2位羰基氧以硫取代，或变位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降为甲胺基，活性下降CBA987654321NN1234562). 苯二氮卓类药物的构效关系（苯二氮卓类药物的构效关系（3） B环（环（2） 3位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低其他基团则活性降低 1, 2位或位或4, 5位拼合杂环可
9、位拼合杂环可提高活性提高活性CBA987654321NN1234562). 苯二氮卓类药物的构效关系（苯二氮卓类药物的构效关系（4） C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、 3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低CBA987654321NN1234562). 苯二氮卓类药物的构效关系（苯二氮卓类药物的构效关系（5） 3位手性中心与位手性中心与B环构象，对映体活环构象，对映体活性强弱性强弱NNClCH3OHHNNClCH3OHHab3). 苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类
10、药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于），作用于GABA受体（配体依受体（配体依赖性赖性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开通道开放增多，放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。4). 苯二
11、氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCO5). 苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解NNCH3ClOH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+ H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO6). 苯二氮卓类药物的代表药物（苯二氮卓类药物的代表药物（1）地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥
12、沙西泮仍有活性NNOCH3ClChemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one NNOCH3Cl1234567893H- or 1H-1,4-Benzodiazepine54321NNNN1234554321NN1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-6). 苯二氮卓类药物的代表药物（苯二氮卓类药物的代表药物（2）Diazepam的合成路线的合成路线+NNCH3OClCH3O
13、H(CH2)6N4 HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe, HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONCl4.2 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1. 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2. 巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3. 其它类药物其它类药物2. 巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1) 结构结构2) 分类分类3) 构效关系构效关系4) 体内代谢体内代谢5) 理化通性理化通性6) 代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比
14、妥1). 巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 BarbituratesNHNOOOR1R2R3NHHNOOO1234562). 巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 NHNOOOR1R2R32). 巴比妥类药物的分
15、类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 NHNOOOR1R2R32). 巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉
16、前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOOR1R2R32). 巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 CH(CH2)2CH3C
17、H3NHNOOOR1R2R33). 巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基
18、-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（1） lgP值值2.0的药物，易于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为基的碳原子总数为410 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用等，作用丧失丧失脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（2） 酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低上引入甲基，增加脂溶性，降低酸
19、性；若两个酰胺酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则上均引入烷基，则转为惊厥作用转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入入CNS快，起效快；同时也易于再分部快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低三硫代物，则作用降低或消失或消失4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1） 5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）NHHNOCH3CHCH2CHCH2=CHCH2CH3OOOHNHHNOCH3CH2CH2CHCH2=
20、CHCH2CH3OONHHNOHOOCCH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2） 5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）NHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2OHOHNHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2ONHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3） 5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）NHHNOCH3CH2OOHONHHNOCH3CH2OO4). 巴比妥类代谢
21、过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4） 酶促水解开环酶促水解开环R1CR2CONH2CONH2R1CHCONHCONH2R2baNHHNOR2OOR14). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5） 脱硫脱硫NHHNSOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3NHHNOOOCH3CH2CH2CHC2H5CH34). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6） N脱烃基脱烃基+ RCHONHNOC2H5C6H5OOHNHNOC2H5C6H5OOCHOHRNHNOC2H5C6H5OOCH2R5). 巴比妥类药物的理化
22、通性巴比妥类药物的理化通性 互变异构性互变异构性 酸性酸性 易水解性易水解性巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim TrilactimNNHOOHOHNNOOHOHNNHOOOHHNNHOOONHONOH巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、数目。未取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双双取代呈弱酸性
23、取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。NHNR2OOONaR1or NaCO3NaOHNHHNOR2OOR1巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温及温度。随度。随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速CHCOONa + NH3R2R1CHCONHCONH2 + NaHCO3R2R1pH 8.5-10NHNR2OOONaR1巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制 疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历
24、史悠久 停药反跳停药反跳 成瘾性成瘾性 肝酶诱导活性，耐药肝酶诱导活性，耐药 过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1. 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2. 巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3. 其它类药物其它类药物3. 其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1） 醛类醛类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 喹唑酮类喹唑酮类 吡咯酮类吡咯酮类 咪唑并吡啶类选择性作用于中枢咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型苯二氮卓受体亚型BZR1咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类NNCH3N(CH3)2OCH3COOHCCOHCOOHHHOH1/2唑吡坦唑吡坦 Zolpidem3. 其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2） 内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素褪黑素 MelatoninNHCH3OCH2CH2NHCCH3O
