1、胆汁淤积发生机制和治疗进展胆汁淤积发生机制和治疗进展Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasisn概述n发病机制发病机制n病因病因n诊断诊断n治疗治疗n继发症状的治疗继发症状的治疗胆汁淤积定义胆汁淤积定义n原因：原因：胆汁分泌或排泄障碍胆汁分泌或排泄障碍n临床：临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤n实验室：实验室：胆红素、胆红素、ALP、GGT升高，升高，ALT和和AST 升高提示有肝细胞损伤升高提示有肝细胞损伤n胆道影像学胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭有助于提示有否胆道梗阻或未
2、闭n组织学：组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈组织内可见胆汁呈“胆汁湖胆汁湖”或或“胆胆汁汁 块块”样分布样分布毛细胆管毛细胆管毛细胆管毛细胆管毛细胆管毛细胆管肝血窦Herring管和胆管细胞管和胆管细胞正常胆道的解剖学正常胆道的解剖学Reau NS & Jensen DM. Clin Liver Dis 2008；12：203胆汁分泌的解剖学基础胆汁分泌的解剖学基础肝细胞肝细胞胆管细胞毛细胆管毛细胆管Hering管细胆管叶间小胆管间隔胆管区域胆管节段胆管右肝管左肝管总
3、肝管胆囊人体胆汁分泌人体胆汁分泌胆汁肝细胞胆管450 ml / 天150 ml / 天胆汁的主要成分胆汁的主要成分 胆汁的主要成分胆汁的主要成分 胆汁酸代谢胆汁酸代谢n结构分为结构分为n游离胆汁酸：游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸n结合胆汁酸：结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸n来源分为来源分为n初级胆汁酸：初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成）合产物（肝细胞合成）n次级胆汁酸：次级胆汁酸：脱氧胆酸、
4、石胆酸（肠菌作用）脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）n功能功能n促进脂类的消化和吸收促进脂类的消化和吸收n抑制胆汁中胆固醇析出抑制胆汁中胆固醇析出衰老红细胞破坏衰老红细胞破坏血红蛋白血红蛋白200250mg“旁路性旁路性”胆红素胆红素非衰老红细胞来源非衰老红细胞来源15-30 mg15-30 mg非酯型胆红素非酯型胆红素与血浆白 蛋白结合肝窦肝窦与白蛋白分离与白蛋白分离小胆管总胆管肠道肠道原胆元原胆元小部分尿胆原（约020%）体循环体循环尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素Z蛋白Y蛋白高尔基氏体微粒体内多种酶UDGT毛细胆管酯化胆红素酯化胆红素肾脏肾脏尿胆元尿胆元尿胆元尿胆元光面内质网正常胆红素代谢肝细胞n概述
5、n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗胆汁的形成、代谢和转运胆汁的形成、代谢和转运Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile Flow BileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn: PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acq
6、uired: Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSCPaumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126BSEPMDR3PhospholipidsAE 2BilirubinGlutathioneWaterMRP2BicarbonateBile acidsCFTRChlorideHepatocytesCholangiocytesPFIC 2BRIC 2Cysti
7、cfibrosisPFIC 3Dubin Johnson SBile遗传缺陷引起的胆汁淤积Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126WaterBile acidsMrp2BsepEstradiolEstradiolCyclosporinBosentanGlibenclamidTroglitazoneDRUG INDUCED CHOLESTASISInhibition of TransportersStieger et al, Gastroenterolo
8、gy 2000; 118:422Byrne et al., Gastroenterology 2002; 123:1649.药物引起的胆汁淤积WaterBile acidsMRP2BSEPINFLAMMATORY CHOLESTASISNTCPOATP2BilirubinZollner et al. Hepatology 2001; 33: 633Sepsis, bacterial infections, viral hepatitisDown-regulationof transportersby TNF-a, IL-1b胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机
9、理胆汁淤积病变的部位胆汁淤积病变的部位 肝细胞胆管胆汁酸病原微生物药物激素PFIC, BRIC, ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆结石肿瘤n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗肝移植后胆汁淤积的原因肝移植后胆汁淤积的原因n感染感染n缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤n供肝过小供肝过小n药物性药物性n同种移植物排异同种移植物排异n肝内胆管狭窄肝内胆管狭窄n胆汁淤积性肝病复发胆汁淤积性肝病复发n肝动脉血栓形成肝动脉血栓形成nHBV或或HCV感染复发感染复发Liver Transpl 2003;9:1005-1018.肝移植后胆汁淤积（早期和晚期）肝移植后胆汁淤积（早期和
10、晚期）Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏原发性硬化性胆管炎 (PSC)Common bile ductDuodenum胆管闭塞性纤维化n
11、概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗诊断和鉴别诊断：病史和临床症状n病史病史n年龄年龄n性别性别 n饮食和营养饮食和营养n职业与环境职业与环境 n家族史家族史n用药史用药史 n输血及手术史输血及手术史n临床症状临床症状n发热与寒战发热与寒战n消化道症状消化道症状 n腹痛腹痛n皮肤瘙痒皮肤瘙痒 诊断和鉴别诊断：体征n体格检查体格检查 - 黄疸：持续时间、深度黄疸：持续时间、深度 - 肝脏肝脏 - 胆囊肿大胆囊肿大 - 脾肿大脾肿大n灰色或白色粪便灰色或白色粪便 n尿液颜色尿液颜色n皮肤黄色瘤皮肤黄色瘤 n淋巴结肿大淋巴结肿大 n腹水腹水n腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育腹壁静脉曲张
12、、蜘蛛痣、男子乳房发育诊断和鉴别诊断：辅助检查n血清学检查血清学检查血清总胆红素、结合胆红素血清总胆红素、结合胆红素血清转氨酶、胆固醇血清转氨酶、胆固醇凝血酶原时间、国际标准化比值（凝血酶原时间、国际标准化比值（INR)血清肝炎病毒标志物血清肝炎病毒标志物免疫球蛋白和自身抗体免疫球蛋白和自身抗体n影像学检查（影像学检查（B超、超、CT、MRI和和MRCP)n肝活检病理检查肝活检病理检查n内窥镜（内窥镜（ERCP)n腹腔镜检查腹腔镜检查n剖腹探查剖腹探查n其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查超声检查超声检查胆管扩张胆管扩张胆管不扩张胆管不扩张CT、MRCP、E
13、RCP、PTC根据临床资料根据临床资料？胆管疾病？胆管疾病？肝内淤胆？肝内淤胆MRCP/ERCP肝活检胆汁淤积的诊断步骤胆汁淤积的诊断步骤结石胰腺或壶腹胰腺或壶腹部肿瘤部肿瘤n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗治疗策略治疗策略n病因治疗病因治疗n基础治疗基础治疗n药物治疗药物治疗n继发症状的治疗继发症状的治疗肝内胆汁淤积药物治疗的靶点肝内胆汁淤积药物治疗的靶点Paumgartner G, Pusl T. Clin Liver Dis 12 (2008) 5380病因治疗病因治疗n停止使用引起胆汁淤积的药物停止使用引起胆汁淤积的药物n戒酒戒酒n治疗自身免疫性肝病治疗自身免疫性肝病n
14、病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗n细菌感染者抗菌治疗细菌感染者抗菌治疗n针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等和外科手术治疗如肝移植等基础治疗基础治疗n注意补充脂肪注意补充脂肪 n限制胆固醇的摄入限制胆固醇的摄入 n补充足够的热量补充足够的热量 n注意蛋白质的补充注意蛋白质的补充药物治疗药物治疗n熊去氧胆酸nS腺苷蛋氨酸n激素和免疫抑制剂n中药熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)n一种亲水、非细胞毒性胆汁酸一种亲水、非细胞毒性胆汁酸n它是熊胆汁成分之一它是熊胆汁成分之一n化学结构为化学结构为3，7二羟二羟5胆
15、烷酸胆烷酸n分子式为分子式为C24H4O4，分子量为，分子量为392.6n正常情况下，正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常在人体胆汁中的含量非常低，约低，约1%-3%n我国人民在我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病肝脏疾病熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)n1936年年Iwasaki首先描述了首先描述了UDCA的结构，的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市n1981年，年，Leuschner等首先成功地应用等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解以溶
16、解n后来发现后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和和PSC有疗效有疗效n慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效精性脂肪性肝病和肝移植等有效 ApoptosisNecrosis Stimulation of biliary secretionProtection of Cholangiocytes UDCA UDCA UDCA Ursodeoxycholic acid (UDCA)UDCA治疗胆汁淤积性肝病机制治疗胆汁淤积性肝病机制 BileAcids BileAcids Paumgartner
17、and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.Inhibition of apoptosisYearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCAUDCA能改善能改善PBCPBC患者的患者的胆汁分泌胆汁分泌UDCA 延缓早期原发性胆汁性肝硬化延缓早期原发性胆汁性肝硬化组织学的进展组织学的进展 1治疗开始治疗开始2安慰剂安慰剂(n=45)UDCA(n=39)组织学分期组织学分期Pares et al., J Hepatol 200
18、0;32:561治疗结束治疗结束平均3.4年12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et al., Hepatology 2000 95% C.I.UDCA53例Placebo50例UDCA能够抑制早期能够抑制早期PBCPBC患者的肝脏纤维化进程患者的肝脏纤维化进程 (n=103)(n=103)无严重肝纤维化无严重肝纤维化或肝硬化或肝硬化Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310080604005101520时间 年存活率%U
19、DCA 对早期对早期 (I-II) 原发性胆汁性肝硬化的作用原发性胆汁性肝硬化的作用n = 162对照组的存活率对照组的存活率 (匹配的年龄匹配的年龄,性别性别,随访时间随访时间)用用UDCA 未行肝移植患者的存活率未行肝移植患者的存活率估计存活率估计存活率 (Mayo积分积分)UDCA 能刺激能刺激 PSC 患者的胆汁分泌患者的胆汁分泌BiliarySecretion(mol/kg/h)Stiehl et al., J Hepatology 1995Endogenous Bile AcidsPhospholipids051015p 0.05p 0.05Before During UDCABe
20、fore During UDCAl 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用l 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性酶活性l 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用l 肝病时内源性肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭或耗竭l 补充外源性补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用对肝内胆汁淤积有防治作用S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)(SAMe)腺苷蛋氨酸的代谢腺苷蛋氨酸的代谢蛋氨酸腺苷蛋氨酸 转硫化通路高胱
21、氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐 转甲基反应腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3高剂量高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）n18例例ICP患者随机单盲分成三组治疗患者随机单盲分成三组治疗20天天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control n治疗治疗10和和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组
22、未见n治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低n瘙痒症状（瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组级）改善仅见于高剂量组n结论：高剂量结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积可减轻妊娠肝内胆汁淤积Frezza M，et al. Hepatology 1984;4:274-8l激素：激素：常用剂量为强的松常用剂量为强的松101030mg/d,30mg/d,以后逐以后逐渐减量。或地塞米松渐减量。或地塞米松5 510mg10mg，加入葡萄糖液，加入葡萄糖液中静脉点滴，中静脉点滴，3-53-5天后递减天后递减l硫唑嘌呤硫唑嘌呤：常用剂量为：常用剂量为50-100mg
23、/dl环孢素环孢素(CSA) ：2.5-3mg/kg/dl骁悉：骁悉：1.5-3.0g/d皮质激素和免疫抑制剂皮质激素和免疫抑制剂中 药l 茵栀黄茵栀黄注射液等有一定退黄作用注射液等有一定退黄作用l 复方丹参复方丹参注射液、注射液、川芎注射液川芎注射液等通过改善肝脏微等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用循环起辅助退黄作用n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗继发症状继发症状n瘙痒n疲劳n骨质疏松症n脂溶性维生素缺乏瘙痒的治疗瘙痒的治疗 n瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀时可导致患者失眠，精神抑郁
24、，甚至自杀n瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关胆汁酸水平高低无明确相关n近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关和组织胺与其发生有关Pruritus was scored by a semiquantitativenGrade 1: occasional pruritusnGrade 2: daily intermittent pruritus with preponderance of asymptomatic periodsnGrade 3: daily int
25、ermittent pruritus with preponderance of symptomatic periodsnGrade 4: persistent pruritus, day and night瘙痒的治疗瘙痒的治疗n消胆胺消胆胺nUDCAnSAMen抗组胺药抗组胺药n肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂n阿片制剂拮抗剂阿片制剂拮抗剂n5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂n抗抑郁药抗抑郁药n一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，有一定的疗效n消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物n消胆胺有异味，可引起消化道
26、症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差n尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多消胆胺消胆胺UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I)Kondrackiene J, et al. Gastroenterology 2005;129:894-901瘙痒评分瘙痒评分治疗天数治疗天数消胆胺消胆胺n=73UDCAn=42Kondrackiene, Beuers, Kupcinskas. Gastroenterology 2005; 129: 894UDCA 在妊娠肝内胆汁淤积的作用在妊娠肝内胆汁淤积的作用Roncaglia N,
27、et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)抗组胺药抗组胺药n苯海拉明
28、和非那根苯海拉明和非那根n缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药痒患者的辅助用药肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂n确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用发挥作用n利福平每日利福平每日300-450mg或或10mg/kg，可在天内，可在天内使瘙痒缓解，使瘙痒缓解，6周内使周内使50%患者的瘙痒消失。使用患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受
29、体拮抗剂作用受体拮抗剂作用n苯巴比妥苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用痒有改善作用阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂n内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。瘙痒和疲劳有效。n一对照临床研究显示，用一对照临床研究显示，用0.4mg0.4mg纳络酮持续静脉纳络酮持续静脉滴注（滴注（0.2g/kg/min0.2g/kg/min）可明显
30、有效地缓解慢性）可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。胆汁淤积性肝病的瘙痒。n纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对阿片受纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对阿片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。淤积本身无作用。5-羟色胺拮抗剂羟色胺拮抗剂n中枢中枢5-羟色胺（羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒淤积瘙痒n昂丹司琼为选择性昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂n昂丹司琼昂丹司琼 48mg静推，静推，3060分钟后瘙分钟后瘙
31、痒显著减轻，持续时间达痒显著减轻，持续时间达26小时小时n口服口服8 mg Tid，一周后起效，一周后起效Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two groups)ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5Mean pruritus scores (S.E.M.) by visual analogue scale before (day 0) and aft
32、er (days 15) treatment with ondansetron or placeboOndansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term treatmentODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5抗抑郁药（抗抑郁药（5-羟色胺再摄取剂）羟色胺再摄取剂）n舍曲林舍曲林 Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritusn米氮平米
33、氮平Mayo MJ，et al. Hepatology 2007;45:66674.胆汁淤积性瘙痒的常用药物及其原理、剂量和可能的不良反应胆汁淤积性瘙痒的常用药物及其原理、剂量和可能的不良反应Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234肝移植手术肝移植手术n经上述治疗无效的顽固性瘙经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移生活质量，可考虑进行肝移植手术植手术疲疲 劳劳n原因和发病机制：尚不明确原因和发病机制：尚不明确脑垂体脑垂体-下丘脑轴的变化，减少促肾上腺皮质下丘脑轴的变化，减少促肾上腺皮质激素释放
34、激素的储存和释放激素释放激素的储存和释放肾上腺素能神经的改变肾上腺素能神经的改变细胞因子的异常释放特别是白细胞介素细胞因子的异常释放特别是白细胞介素-1下丘脑一氧化氮形成的减少下丘脑一氧化氮形成的减少外周肌肉功能紊乱外周肌肉功能紊乱疲劳的评估疲劳的评估Cauch-Dudek等利用疲劳评估仪测量疲劳，等利用疲劳评估仪测量疲劳，并记录疲劳严重性评分并记录疲劳严重性评分(fatigue severity score, FSS)这套方法包括疲劳检测的定性和定量方面这套方法包括疲劳检测的定性和定量方面Fisk疲劳严重性评分（疲劳严重性评分（Fisk FSS, FFSS）u原本用来评估慢性疲劳综合征对生活
35、质量的影响，原本用来评估慢性疲劳综合征对生活质量的影响，这个工具包括一张调查表，上有疲劳对日常生活的这个工具包括一张调查表，上有疲劳对日常生活的40个方面影响的评分个方面影响的评分u这些因素广泛地涵盖了心理、认知和生理活动这些因素广泛地涵盖了心理、认知和生理活动uFFSS的短期和长期的可重复性指出其在评估疲劳的短期和长期的可重复性指出其在评估疲劳时的可靠性时的可靠性疲劳的治疗疲劳的治疗n治疗前需排除贫血甲减肾和肾上腺功能不全抑郁n可能的治疗：有待证实抗氧化剂抗氧化剂选择性选择性5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼受体拮抗剂：昂丹司琼阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂中枢神经兴奋药：中枢神经兴奋药：莫达非尼
36、Modafinil（莫达非尼莫达非尼）for the Treatment of Fatigue in Primary Biliary CirrhosisAnnals of Internal Medicine 2005;143:546开放研究莫达非尼治疗开放研究莫达非尼治疗PBC的白天昏睡和疲倦的白天昏睡和疲倦n21例例PBC患者用患者用Epworh 睡眠评分评估白天昏睡、睡眠评分评估白天昏睡、用用PBC-40量表评估量表评估PBC疲倦症状疲倦症状 n莫达非尼开始剂量莫达非尼开始剂量100 mg/dayn治疗治疗2月后再进行月后再进行Epworth睡眠评分和睡眠评分和PBC-40评评估估 n结果
37、结果Epworth睡眠评分明显改善：睡眠评分明显改善：153 vs. 86（P0.0005）疲倦严重度（疲倦严重度（PBC-40疲倦评分）：疲倦评分）：466 vs 3412（P 0.0001)Jones DE, et al.Aliment Pharmacol Ther 2007;25:471-6骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗n慢性胆汁淤积疾病如慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重n这些患者应从乳制品或
38、钙剂中补充钙，这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素可同时补充维生素D 400-1000 IU/dn应每应每12年定期检查骨质密度和血清维生素年定期检查骨质密度和血清维生素D水平水平n绝经后妇女可予激素进行替代治疗绝经后妇女可予激素进行替代治疗 脂溶性维生素缺乏脂溶性维生素缺乏n慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍n补充维生素补充维生素A、D、E和和K1n应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗n对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗移植治疗总总 结结n引起胆汁淤积的原因较多引起胆汁淤积的原因较多n发生机制比较复杂发生机制比较复杂n全面分析症状、体征和相关检查，作出诊断全面分析症状、体征和相关检查，作出诊断n病因治疗病因治疗nUDCA和和SAMe治疗治疗n瘙痒、疲劳、骨质疏松等并发症治疗瘙痒、疲劳、骨质疏松等并发症治疗n肝移植肝移植欢迎批评指正欢迎批评指正Thanks
