1、药物性肝损伤简介（DILI review）王牛牛定义药物性肝损伤（DILI：Drug Induced Liver Injure）是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。DILI发病率DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是
2、不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。药物性肝损伤药物性肝损伤（广义）（广义）直接肝毒性直接肝毒性特异体质性药物性肝损伤特异体质性药物性肝损伤免疫性特异体质性免疫性特异体质性DILI过敏性过敏性自身自身免疫性免疫性药物性肝损伤的分类药物性肝损伤的分类代谢特异质性代谢特异质性（如APAP）常用药物发生DILI的机率是小概率事件机率机率药物药物520/1000异烟肼、氯丙嗪、异烟肼、氯丙嗪、PTU1 2.5/10,000雌激素引起的胆汁淤积雌激素引起的胆汁淤积0.5 5或或20/10,000酮康唑、氯氮平酮康唑、氯氮平1 10/100,000双氯灭酸、舒林酸、苯妥因、氟双氯灭酸、舒林酸、
3、苯妥因、氟氯西林钠氯西林钠0.5 5/100,000Augmentin、呋喃妥因、特比、呋喃妥因、特比奈芬、双氯西林、降糖药奈芬、双氯西林、降糖药1/1,000,000米诺环素、他汀类、精神病用药米诺环素、他汀类、精神病用药常见引起DILI药物 抗生素类（包括抗痨药）：青霉素类、头孢类、大环内酯类、四环素类，异烟肼、利福平等。 中草药(包括中成药)：何首乌、雷公工藤、土三七等。 降糖药：二甲双胍、曲格列酮、吡咯列酮等 甲亢药物：丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 解热镇痛药：对乙酰氨基酚、赖氨匹林、布洛芬等 心脑血管疾病药：丙戊酸钠、苯巴比妥、他汀类等 避孕药等常见引起DILI西药及重要对比示意图系列1,
4、 西药, 55%, 55%系列1, 中药, 45%, 45%西药中药常见引起DILI西药示意图系列1, 抗生素类, 24.10%, 24%系列1, 降糖药, 17%, 17%系列1, 抗甲亢药, 11.60%, 12%系列1, 解热镇痛药, 9.80%, 10%系列1, 抗痨药, 8.90%, 9%系列1, 脑血管病, 7.10%, 7%系列1, 抗肿瘤药, 6.30%, 6%系列1, 心血管药, 6.30%, 6%系列1, 其他, 8.90%, 9%抗生素类降糖药抗甲亢药解热镇痛药抗痨药脑血管病抗肿瘤药心血管药其他DILI到底如何发生的？1. 药物肝脏代谢基本过程2. 药物及其代谢产物直接毒
5、性3. 免疫介导的体液及细胞免疫毒性药物代谢过程药物经肝脏代谢需经第一相反应、第二相反应及第三相。 第一相反应为氧化、还原、水解等反应（细胞色素酶CYP-P450参与） 第二相反应为（与葡萄糖醛酸、还原型谷胱甘肽、甘氨酸等结合，提高溶解度，有利肾脏、消化道、胆汁等排除）。 也有人把药物通过胆汁排泄成为第三相DILI的发生机制 药物及其代谢产物直接毒性 免疫介导体液及细胞免疫毒性药物及其代谢产物直接毒性 在1相反应中，细胞色素P450酶系是参与药物氧化还原反映的主要酶。药物经氧化后会产生亲电子基，自由基，氧自由基等有害基团。正常情况下有害基团会与GSH结合，对肝脏无毒副作用。但特定情况下如药物过
6、量（有些基团产生过多）、P450酶系遗传多态性（活性降低或抑制）等，导致有害基团会损害肝细胞膜稳定性及Ca-ATP酶，导致Ca失衡从而导致肝细胞损伤或凋亡。 同时肝脏炎症导致炎症因子释放会对肝脏第二次打击。药物及其代谢产物损肝机制特点 可预测性（如抗痨药物） 与药品剂量有关 可在动物模型复制 无发热、皮疹、瘙痒等过敏反应 随着三期及四期临床试验的越来越严密，药物及代谢产物直接导致的肝损比率在下降(肝损率高不能通过FDA认证)。免疫介导肝毒性 细胞免疫细胞免疫：药物多为小分子化合物，只有抗原性，没有免疫性（半抗原）。当药物与肝细胞特异质蛋白结合形成大分子化合物（既有抗原性，也有免疫性，即完全抗原
7、）。当肝细胞损伤时，大分子化合物释放值细胞外，由APC细胞获取，经吞噬、分解后生成肽类，与主要组织相容性复合体类分子（MHC 类分子）表达细胞表面后可被CD4+细胞识别，继而激活CD8+细胞，产生细胞毒性反应，经Fas及穿孔素导致细胞损伤。其细胞因子IFN-及TNF-参与损伤反应，IL10可有抑制两种因子导致的肝损伤。 体液免疫体液免疫：浆细胞激活后可产生抗体攻击肝细胞CYP，同时引起肝脏受损。免疫介导肝毒性 不可预知性 只发生于少量特异质人群 与药物剂量无关 动物模型不可复制 可有发热、皮疹、皮肤瘙痒及嗜酸性粒细胞比率高等类似过敏反应等临床特点 病情相对较为严重 是已上市药品下架的主要原因免
8、疫介导示意图DILI胆汁淤积机制胆汁淤积基本机制是药物导致胆汁不能正常通过胆道系统排除。药物影响胆汁分泌主要在以下环节: 与胆盐形成不溶混合物 改变肝细胞超微结构，从而影响毛细胆管 减少胆盐的排泄 抑制Na-K-ATP酶泵 减少膜流动性附：Hys 法则简介 DILI出现ALT3xULN且TBL2xULN时，通常提示预后不良，即使停药，其死病率依然可能达到10%-50%，这就是经典的Hys 法则（但必须排除胆道梗阻及其他原因的肝损伤）。 Hys 法则已成为美国FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准。 在临床试验数据库中发现1例Hys法则案例是令人担心的，如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用
9、中可能引起严重DILI 正是因为Hys法则等应用，FDA审批药物较前更加严格，药物及代谢产物直接导致的肝损较前明显减少。Hys 法则 不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高：ALT 3ULN和TB 2ULN没有或仅轻微的胆汁淤积（ALP基本正常） 死亡率一般在10%50% FDA用于评估新开发药物的安全性l发现发现1 1例例预兆不祥预兆不祥；发现；发现2 2例例高度预示高度预示引起严重引起严重DILIDILI的潜在危险性。的潜在危险性。关于Hys law的预测价值 只针对肝细胞型损伤，对肝硬化、胆道梗阻、线粒体损伤和脂肪变不具有预测性 如FIAU、哌克昔林 预测的特异性良好，尚未见发生
10、Hys law病例的药物没有肝毒性 至少有4个药物因Hys law病例未获FDA批准，其中3个在欧洲上市后因严重肝损伤而撤市 敏感性不强，确有肝细胞性肝毒性药物的临床试验中未发现Hys law病例，如耐法唑酮和trovafloxaxinDILI临床分型急性药物性肝损（急性药物性肝损（DILI发生在发生在2周之内）及亚周之内）及亚急性药物肝损（急性药物肝损（DILI发生在发生在2周周-26周）周） 肝细胞型：对乙酰氨基酚 胆汁淤积型：甾体类避孕药 混合型：异烟肼等。R R(ALT(ALT实测值实测值ALT ULN)ALT ULN)(ALP(ALP实测值实测值 ALP ULN) ALP ULN)
11、R5R5：肝细胞损伤型。：肝细胞损伤型。R2R2：胆汁淤积型。：胆汁淤积型。R R介于介于2 2和和5 5之间：混合型之间：混合型 同一病例中各类型可互相转化DILI临床分型慢性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤(DILI发生后，实验室、影像学及病理学发生后，实验室、影像学及病理学异常超过异常超过6月月) 肝实质损伤型：如甲基多巴，丙戊酸钠，胺碘酮等 肝硬化型：有机砷、甲磺丁脲等 慢性胆汁淤积型：有机砷，氯丙嗪等 肝血管病变型（肝静脉血栓，静脉闭塞，紫癜性肝病，非肝硬化门脉高压）：避孕药物，土三七，无机砷等 肿瘤：如甾体类避孕药物可引起良性及恶性肿瘤 肉芽肿型：氟烷、保泰宋等附注：附注：不管DILI
12、发生后有无停药，只要实验室等异常超过6月，均可诊断慢性DILI。部分药物即使停止了，约6%DILI仍持续存在DILI程度分级n 适应：适应：生化轻度异常，继续服药后恢复正常n 轻度：轻度：血清ALT/ALP水平升高，但TBil2.5 mg/dl（43umol/L），且（INR）1.5n 中度：中度：血清ALT/ALP水平升高，且TBil2.5 mg/dl（43umol/L），或 INR1.5n 重度重度：血清ALT/ALP水平升高，TBil2.5 mg/dl，且INR1.5且至少出 现下述之一（1）有肝功能失代偿征象（腹水 或肝性脑病）；（2）出现认为与DILI事件相关的其他器官功能衰竭n 致
13、命：致命：因DILI死亡或需要进行肝移植DILI程度分级示意图致命适应中度损伤及需住院者重度损伤耐受轻度损伤DILI诊断DILI是一种排他诊断，没有诊断金标准，需联合临床、是一种排他诊断，没有诊断金标准，需联合临床、实验室检查、影像学检查及病理综合分析诊断。实验室检查、影像学检查及病理综合分析诊断。 可疑的服药病史（有些药物潜伏期长如胺碘酮等，一般指半年内） 排除其他常见肝病如：病毒性肝炎，脂肪肝炎（NASH及ASH）、中毒性肝炎（如EBV、CMV感染）、自身免疫肝病、遗产代谢肝病等 DLST（淋巴细胞刺激实验） RUCUM评分（1993年美国标准和2004年DDW日本标准） 病理学诊断（非金
14、标准，但可提示DILI）DLST试验DLST又称淋巴细胞刺激实验，通过实验室方法检测患者血液中有无被可疑药物致敏的淋巴细胞，从而提示患者有该药物引起的肝损伤。RUCUM评分（1993年版）RUCUM评分（1993年版）RUCUM评分注意事项 所有数据均为首次异常检查（决定R值，从而可较准确的利用RUCUM评分）。 RUCUM评分暂只适用于成年人（儿童ALP均高于正常值，儿童GGT是否代替ALP仍有争论），注意骨骼疾病影响ALP。 是否能用AST代替ALT，但会影响RUCUM评分准确度。 注意下降幅度的计算。 RUCUM评分主观性大，不同人评分有20%-30%误差。 RUCUM评分只是对DILI
15、起提示作用，非诊断标准。 RUCUM评分只适用于急性及亚急性DILI，不适用于慢性DILI。DILI病理诊断标准一般DILI缺乏特异性的病理学表现，但胡锡琪等人提出DILI的半定量病理诊断标准，得到国内部分专家的认可DILI病理半定量诊断标准 （ DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem， DILI PSS ） 脂肪变性 （0-3） 大泡性 1 微泡性 2 胆汁淤积 （0-1） 1 炎症 （0-4） 细胞凋亡 1 嗜酸性粒细胞浸润 2 肉芽肿 1 铁沉积 （0-1） 1 DILI PSS 分数5个可信度 8-9 明确 7 高度可能 5-6 很
16、可能 3-4 可能 1-2 不太可能 胡锡琪. 药物性肝炎组织病理学评分探讨.肝脏，2010(5)：317-319DILI治疗 停用可疑药物 对症处理：还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂，细胞膜稳定剂、UDCA、丁二磺、促肝等。 N乙酰半胱氨酸是美国指南推荐的治疗对乙酰氨基酚及非对乙酰氨基酚等药物引起的急性肝衰竭唯一药物ACG的DILI指南2014年美国胃肠病学会（The American College of Gastroenterology，ACG）发布了ACG临床指南：特异质性药物诱导性肝损伤的诊断和处理Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966DILI预
17、后 急性DILI肝细胞型预后较之於胆及混合型较好，停药后多可恢复。 急性肝衰竭型DILI预后差，死亡率高，即使停药及对症治疗后亦可引起要大块坏死后的坏死后肝硬化，导致门脉高压及其并发症出现 慢性DILI未发生肝硬化及时停药预后相对较好，但部分慢性DILI可引起自身免疫系统紊乱，导致自身免疫性疾病，最常见为AIH，PBC、PSC、AIC亦有报道DILI挑战 因DILI的发生机制中的“特异质性（代谢特异质及过敏特异质）”发生率低但病情严重，且很难预测，因此很难鉴别及保护所谓的“特异质体”的“高危人群”。 至今仍无单个或组合性生物标志（biomarker）可以明确证实暴露于某种药物是肝损伤的病因，不
18、过现部分专家认为micro-RNA可作为部分药物引起DILI的生物学Marker，有望成为诊断某些药物的“金标准”，但至今仍无实际临床应用，DILI的诊断及治疗仍是一个棘手问题。附：抗结核药物导致DILI诊疗意见 ALT3ULN或Tbil2ULN时，应停用损肝率较高药物，保肝并密切观察。 ALT5ULN,或ALT3ULN并合并黄疸、恶心、呕吐、乏力等不适，或Tbil3ULN时应停用所有抗结核药物，并保肝及综合处理。 肝功能恢复中或恢复后，抗结核药物应用，无统一意见，但一般当ALT2ULN时，加用利福平，合并或不合并乙肝丁醇，3-7天后加用异烟肼。如肝功能再次严重受损，应停用一切所加药物，并调整抗结核方案。附：抗结核药物导致DILI诊疗意见当DILI发生后停药后肝功能恢复正常，调整治疗方案，英国胸科协会给出意见为：先加异烟肼 100mg/d，4日内加到治疗剂量，第8日加用利福平，开始150mg/d，11日加到治疗剂量，15日加用吡嗪酰胺，开始500mg/d，18日加到治疗剂量。
