1、B族溶血性链球菌与围产结局及预防 B B族链球菌族链球菌(Group B Streptococcus,GBS)(Group B Streptococcus,GBS) 学名无乳链球菌，为需氧革兰阳性链球菌，学名无乳链球菌，为需氧革兰阳性链球菌，正常寄居于正常寄居于阴道和直肠阴道和直肠，属于条件致病菌。，属于条件致病菌。 在在20世纪世纪70年代，年代，GBS已被证实为围产已被证实为围产期母婴感染的主要致病菌之一，在围产医学期母婴感染的主要致病菌之一，在围产医学中占有不可忽视的地位，同时它也是婴幼儿中占有不可忽视的地位，同时它也是婴幼儿败血症和脑膜炎最常见的原因。败血症和脑膜炎最常见的原因。GBS
2、的生物学特性及流行病学的生物学特性及流行病学GBS的生物学特性及流行病学分型：根据溶血特性 不完全溶血 完全溶血 不溶血核蛋白抗原族特异性抗原型特异性抗原抗原结构GBS的生物学特性及流行病学GBS细胞壁有C物质（族特异性碳水化合物抗原)和S物质(型特异性荚膜多糖抗原)血清分型:a、b、c、和型,其中型毒力最强，可产生多种外毒素和溶组织酶，引起严重感染发达国家GBS感染以型为主(占60%以上) 发展中国家以Ib, Ic及型感染为主(占74% )妊娠期GBS 带菌率GBS的带菌率随人种、地域、年龄的不同而不同。影响因素：社会经济状况、年龄、性行为、培养基的选择及取标本位置的数量。带菌部位：直肠是主
3、要部位,可通过会阴污染阴道。因此,外阴部此菌的培养阳性率最高。带菌率：健康人群高达15 %35 %,妊娠妇女530北京妇产医院报道的孕妇G B S带菌率为11.7GBS 对妊娠的影响-1.胎膜早破感染所致胎膜早破：病原体为阴道内的致病菌和条件致病菌,主要有GBS、淋球菌、沙眼衣原体及某些厌氧菌。GBS 对绒毛膜的吸附及穿透力最强,在接种2h 内已吸附于母体组织,继而侵入绒毛膜。GBS富含磷酸酯酶A2，使前列腺素活化，刺激宫颈。且感染部位炎症细胞的吞噬作用及代谢产物直接侵袭胎膜，使局部胎膜拉力降低，引起胎膜过早破裂.相关研究： 体外细菌吸附试验,证实GBS对绒毛膜的吸附及穿透力比大肠杆菌、淋球菌
4、强。 Baker等的研究提示妊娠32周内的胎膜早破GBS ( + )高于GBS( - )者 孕后期泌尿生殖道GBS 带菌者胎膜早破发生率高于不带菌者 在已经发生胎膜早破的患者中,GBS 阳性率也明显高于正常孕妇GBS 对妊娠的影响对妊娠的影响-1.胎膜早破胎膜早破羊膜腔感染 发生胎膜早破以后,病原微生物会入侵宫腔,引起羊水、胎膜、胎盘的感染,称为羊膜腔感染。GBS 是重要的病原微生物之一,它对绒毛膜的穿透能力远远大于大肠杆菌,且病情更严重。相关研究 GBS 阳性是独立存在的绒毛膜羊膜炎的重要危险因素,危险性与生殖道GBS 带菌程度成正比。 羊膜腔感染与破膜时间、产程时间以及阴道检查次数密切相关
5、GBS 对妊娠的影响对妊娠的影响-2.羊膜腔感染羊膜腔感染早产的原因很多,生殖道的感染是其中最重要的原因之一。在造成妊娠期生殖道感染的病原体当中, GBS 占了比较大的比例。生殖道的感染并不一定有临床症状,实际上有相当一部分的早产或胎膜早破是由临床上察觉不到的亚临床感染所导致, GBS 是这种亚临床感染的主要原因之一。相关研究 恒河猴羊膜腔感染模型显示,接种型GBS后羊水中GBS菌落计数逐渐升高,宫缩逐步加强,半数孕猴在1440h内早产。 Grable的研究发现在60例35周伴有胎膜早破的孕妇中,宫颈带菌者53% ,阴道带菌者73% ,肛周带菌者100% ,羊水确诊GBS阳性者25%。GBS
6、对妊娠的影响对妊娠的影响-3.早产早产临床特点：发热较早，平均产后11小时发生，患者有畏寒、心率块、腹胀、子宫复旧不佳，子宫旁或附件触痛。体温38者往往有菌血症伴发。早期有效抗生素使用可控制GBS感染，但也偶尔死于脑膜炎、心内膜炎等合并症在美国约有2025% 的产后子宫内膜炎和产妇败血症由GBS引起(每年45000和3000例)，发病率分别为1.3和2 。GBS 对妊娠的影响对妊娠的影响-4.产褥感染产褥感染相关研究 在GBS ( + )而行剖宫产的妇女中,产后子宫内膜炎发生率为61.1% ,显著高于GBS( - )组。 GBS感染与产后盆腔炎、蜂窝组织炎等相关, 35%由GBS单独引起, 6
7、5%与其他细菌混合感染。 在产科发热患者血培养所分离的细菌中，GBS约占11% 21%。 产科泌尿道GBS感染也很重要，GBS无症状菌尿孕妇的早产与胎膜早破的发生率均较无菌尿者明显为高。GBS 对妊娠的影响对妊娠的影响-4.产褥感染产褥感染马延敏等 北京医学 2005结论：伴有各种妊娠并发症的孕妇, GBS 阳性率与阴性率近似北京妇产医院1642 例孕妇GBS感染对围生儿的影响虽然近些年的发生率在下降,但是在西方国家：美国、英国、芬兰等,GBS 感染仍然为新生儿感染的主要原因。GBS引起的新生儿中毒性休克和肺炎均占53% ,脑膜炎占27%，严重脑膜炎,常在出生6h就出现症状,绝大多数由型菌所致
8、，在美国,新生儿GBS 的感染率为1.3 1.8 ,感染后的病死率约为5 % 。母亲孕期严重的宫颈、阴道GBS带菌与早产低出生体重儿有关，GBS(+)孕妇早产合并低体重儿、极低体重儿的可能性增加20%- 60%，病死率高达38.5%。国内资料：孕妇GBS 阳性者,其新生儿肺炎(11.01 %) 、上呼吸道感染( 8.27 %) 发生率高于阴性者( 9.71 % ,6.07 %) 。新生儿GBS 阳性者,肺炎(20.00 %) 、上呼吸道感染(10.00 %) 的发生率高于阴性者(14.92 % ,4.97 %) 对新生儿的预后影响并不像国外所报道的那么大。GBS感染对围生儿的影响GBS感染的传
9、播途径母婴垂直传播： 通过已破的羊膜上行感染 分娩时从母体感染。新生儿感染的主要途径，母婴垂直传播率约为50，通常引起早发感染出生后水平传播： 母亲与婴儿之间、 婴儿与婴儿之间、 其他人与婴儿之间这种传播方式往往引起晚发GBS感染。感染感染GBS产妇产妇 未传染给新生儿未传染给新生儿3060%传染给新生儿传染给新生儿40%70%无症状无症状97%早发性疾病，败血症，肺炎早发性疾病，败血症，肺炎或脑膜炎或脑膜炎1%3%5%会导致死亡会导致死亡早发疾病(early - onset disease , EOD) :指生后1 周内发生的GBS 感染,占新生儿GBS 疾病的80 % ,出生后6 h发病者
10、占到50。母婴垂直传播是其主要传播途径。最早的症状包括肤色、肌张力、活力、吃奶等变化，可以有体温调节差。如果不严密观察有时难以发现，诊治不及时可以发生新生儿突然死亡。GBS感染对新生儿的影响早发疾病临床表现：肺炎,败血症，有时会伴发脑膜炎。呼吸系统症状如紫绀、呼吸暂停、呼吸窘迫,X 线检查的特点为炎性浸润性片状阴影及云絮状改变为主。由窒息、低血压、DIC 引起的死亡占40 %60 % ,最常见于发病1224h 内,早产儿常在6h 内发生。如果未能及时治疗,会导致比较严重的并发症或后遗症,例如呼吸衰竭、代谢紊乱、长期的神经系统后遗症等。据日本统计,生后立即发病者高达43.5% ,患儿的病死率为2
11、5.6% ,以新生儿败血症为主 。早发GBS感染可以由任何血清型引起，GBS感染对新生儿的影响晚发疾病(late - onset disease ,LOD) :常表现为隐匿性发病,最初表现为脑膜炎症状,如发热、昏睡、呕吐、囟门张力大等。常发生于生后5d 至16 周,可由产时垂直传播、院内感染或其它因素所致。晚发感染90由型GBS引起与早发疾病不同的是,LOD受感染者多为有产科并发症的早产儿,发病率为足月儿的7 倍,如果发生脓毒血症,病死率比较高。GBS感染对新生儿的影响早发型感染(early - onset disease , EOD)晚发型感染(late - onset disease ,L
12、OD) 出生后出生后6d内内约新生儿约新生儿GBSGBS感染的感染的8080GBS任何血清型母婴垂直传播母婴垂直传播出生后出生后2424小时内出现症状小时内出现症状肺炎和败血症肺炎和败血症出生后出生后7d3M约新生儿约新生儿GBSGBS感染的感染的2020GBS型垂直传播垂直传播/ /出生后出生后水平传播水平传播隐匿性发病隐匿性发病脑膜炎脑膜炎早发性早发性: 0-6 天天迟发性迟发性t: 7-89 天天 早发性GBS疾病是引起新生儿败血症首要传染病！A Schuchat. Clin Micro Rev 1998;11:497-513.胎儿或新生儿GBS感染的高危因素孕龄6次等。前次有GBS感染
13、婴儿高危因素相关研究 研究发现产程中体温升高37.5、孕周12 h则胎儿发生GBS感染的风险增加6.5倍。 产前生殖道和直肠有无GBS是最关键的因素。如果GBS培养阴性，即使具有上述高危因素，GBS感染的发生率也只有0.9，相反，培养阳性但没有上述高危因素者胎儿GBS感染率为5.1。 加拿大学者研究发现新生儿总的GBS感染率为1.3，其中62具有上述1个或多个高危因素。国内围产学界一直对B族链球菌感染对新生儿危害的认识相对不足，1995年至2000年，有数篇关于B族链球菌感染对母儿危害影响的研究报道，由于在这些研究的样本中没有发生严重新生儿早发型B族链球菌感染的患儿，因而得出其危害性不严重的结
14、论。一些研究标本多取于阴道后穹隆或宫颈分泌物，并且检测孕周也不完全相同，方法与国际通用的方法有一定的差异。近几年来，有关于B族链球菌导致严重母婴感染的病例报道，提示B族链球菌导致的严重危害不容忽视，国内关于新生儿的研究则提示，B族链球菌是新生儿细菌感染中的重要致病菌。北京儿童医院234例死亡新生儿的肺组织石蜡标本进行了B族链球菌检测，其检出率为65，结论：B族链球菌是新生儿肺炎死亡的主要病原菌，尤其在早发型肺炎病例中GBS感染占很大比重。目前B族链球菌的感染问题已引起我国围产医学界的高度重视GBS感染的诊断GBS感染临床表现： 临床羊膜腔内感染，有明显的临床症状； GBS带菌者，并不引起显性的
15、临床感染。GBS引起的羊膜腔内感染主要表现为：产时母亲发热，体温一般38，并且在短时间内体温迅速升高，产母脉搏增快100次/min、末梢血白细胞计数20 X 109/L，中性粒细胞明显升高。子宫压痛和羊水有臭味可不明显。胎儿心动过速，胎心率持续160次/min，严重者胎死宫内，患者一般有胎膜早破或人工破膜的病史。 1、取样部位：阴道和直肠、取样部位：阴道和直肠 阴道下1 / 3 肛门括约肌25cmGBS检测方法主要有细菌培养、抗原测定、NAAT细菌培养仍是GBS的主要确诊手段，其灵敏度和特异性均较高，价格适中，缺点为所需时间较长。GBS的检出率受到多种因素的影响，例如取材部位、检查时间、检测方
16、法等。为提高GBS检出率，防止其他杂菌的生长，1996年美国CDC推荐使用含有庆大霉素和萘啶酮酸，或多黏菌素和萘啶酮酸的培养基作为GBS选择性培养基(selective media broth，SMB)GBS感染的检测感染的检测细菌抗原检测 ：应用免疫学方法进行细菌抗原的检测。 此方法敏感度较差，轻度的感染较难检出。为了增加阳性率，先将标本在肉汤培养基中培养12小时以上，而后进行协同凝集试验，该法敏感性达到100，特异性达到96。新兴技术: 核酸探针、杂交技术、PCR等，应用实时PCR技术检测B族链球菌是近年来对B族链球菌进行研究的热门方法，可以在4 h内快速得出结果，可以在临产时进行，较准确
17、地反映孕妇临产时的B族链球菌带菌情况，避免抗生素过度应用或漏用围产期GBS感染的预防策略早在20世纪80年代，在分娩过程中给予抗菌素可有效阻断细菌传播，降低新生儿感染的发生率。但在此后l0年里，预防措施并未得到广泛应用。1992年 ACOG和AAP（美国儿科学会）首次推荐围产期对高危孕妇进行预防干预，早发型感染由2-3%降到0.5/1000，而晚发型感染无明显变化。1996年，CDC针对妊娠期GBS感染的预防和控制提出两种方案供临床选择，并得到美国妇产科学会和美国儿科学会的赞同 。方案1：（基于细菌培养的方案）：对所有孕产妇于妊娠3537周进行GBS培养，阳性者进行预防性治疗。如有新生儿GBS
18、感染史，本次妊娠有GBS菌尿，妊娠37周前分娩，也应进行预防性治疗。对于GBS携带状态不详的孕妇，以下情况可进行预防性治疗：产时体温38，破膜时间18 h。方案2：（基于风险因素的方案）：对具有下列高危因素孕妇，不进行筛查，直接给予预防性治疗：妊娠37周前分娩，产时体温38，破膜时间18 h，有新生儿GBS感染史，本次妊娠有GBS菌尿。通过这种方法,18.3 %的分娩者需要进行预防性治疗,可以预防68.8 %的新生儿早发GBS 感染由于上述两方案的实施，美国各地区的新生儿早发感染率下降达70。两方案应用情况： 方案1：27的产妇应用，预防86的早发感染； 方案2：18的产妇应用，预防69的早发
19、感染。 方案1要比方案2更为有效，可以更好地减少新生儿GBS早发感染的发病率2002年8月，CDC公布了新的临床指导准则，建议采用基于细菌培养的普遍筛查的方法来预防围产期母婴GBS感染，并优化了抗生素应用方案。美国妇产科学会也赞同该结论，但也提出，即使这种方案得到彻底的实施，也不能完全消除新生儿早发感染新的建议要对所有孕妇在妊娠3537周时进行阴道和直肠的GBS的筛查(除了GBS菌尿或有过GBS感染分娩史的孕妇)。阳性者分娩开始或破膜后行抗生素预防治疗。前次妊娠GBS阳性，此次也应进行GBS检测，基于检测结果决定是否治疗；对于GBS菌尿孕妇不需进行阴道和直肠内的GBS培养，而应该在产程中应用抗
20、生素治疗。如果没有GBS培养结果，如孕37周前分娩、破膜时间超过18 h，或产妇体温38也应进行GBS预防治疗。而GBS阳性，在临产前或破膜前行选择性剖宫产分娩则不需预防治疗。对于先兆早产者即使尚未进入产程如GBS(+)也要预防治疗，(-)则不必预防治疗，结果不详则预防治疗48 h，培养结果回报后再决定是否治疗。产时高危因素；产时发热38 ，胎膜早破18小时,进行GBS检测 不需要药物预防孕3537周取阴道和直肠拭子作GBS检测GBS检测（+）给以青霉素预防给以青霉素预防无未作检测GBS检测（-）GBS检测（+）孕期高危因素：有过感染GBS的婴儿，有菌尿症 早产，PPROM给以青霉素预防200
21、2年推荐方案实施后GBS疾病又有进一步下降，但GBS疾病仍然是新生儿感染性疾病和死亡率的首要原因。Incidence of early- and late-onset invasive group B streptococcal (GBS) disease Active Bacterial Core surveillance areas, 19902008, and activities for prevention of GBS disease-1.70.340.37CDC活动性细菌核心监视系统数据围产期围产期GBSGBS预防指南预防指南-2010-2010Prevention of Per
22、inatal Group B Streptococcal Disease据统计据统计,这种方案会对这种方案会对26.7%的分娩者进行预防性治疗的分娩者进行预防性治疗, 可以预防可以预防86 %的新生儿早发的新生儿早发GBS 感染感染 有早产的症状和体征Algorithm for screening for group B streptococcal (GBS) colonization and use of intrapartum prophylaxis for women with preterm* labor (PTL)先兆早产的产时预防先兆早产的产时预防取阴道和直肠拭子作GBS检测a，开
23、始预防确定是否进入产程继续预防直到分娩b停止GBS预防获得GBS检测结果（+）（-）分娩发动前未获得结果临产时开始预防临产时无需预防；若病人达35-37孕周尚未临产可重复阴道直肠细菌培养c。a 5周之内有GBS结果 ，可作为治疗指导，若阴性则不预防b若GBS检测结果在临产前获得且阴性，则停止预防c 阴性的筛查结果5周内有效，若有早产史的孕妇，再出现早产的征兆且阴性GBS筛查结果已超过5周，应再次进行筛查。取阴道和直肠拭子作GBS检测a，在PPROM潜伏期应用抗生素b或开始预防措施确定是否进入产程继续预防直到分娩b获得GBS检测结果 （+） （-）分娩发动前未获得结果临产时开始预防临产时无需预防
24、；若病人达35-37孕周尚未临产可重复阴道直肠细菌培养c。a 5周之内有GBS结果 ，可指导治疗，若阴性则不预防b PPROM潜伏期抗生素应用：首次氨苄青霉素2g IV，此后每6小时1g IV，至少48小时。c 若PPROM孕妇48小时未临产，则预防终止，若48小时内获得阴性GBS筛查结果，则预防终止。继续标准的潜伏期治疗 或预防措施48小时1990年以来年以来 ，美国疾病控制中心（，美国疾病控制中心（CDC）由于制定了分娩）由于制定了分娩GBS的预防性筛查，使新生儿早发性的预防性筛查，使新生儿早发性GBS感染率降低了感染率降低了70%。目前目前B族链球菌的感染问题已引起我国围产医学界的高度重
25、族链球菌的感染问题已引起我国围产医学界的高度重视。视。北京北京，广州，广州深圳深圳市北大医院、宝安区妇幼保健院、坪山人民医院已经开市北大医院、宝安区妇幼保健院、坪山人民医院已经开展展GBS筛查筛查。抗生素选取有效性（临床试验）有效性（观察性研究）药代动力学研究青霉素氨苄西林头孢唑啉克林霉素红霉素万古霉素有局限性yesyes yesyesyesyesnoyesyesnononononononono有无青霉素过敏青霉素G，首次剂量500万单位（静脉注射）然后每4小时250300万单位，直至分娩或者氨苄西林，首次剂量2g（静脉注射），然后每4个小时1g，直到分娩病人在接受青霉素或头孢菌素时有无出现下
26、列任一症状？过敏症、血管性水肿、呼吸窘迫、荨麻疹头孢唑啉，首次剂量2G，然后每8个小时1g，直到分娩是否对红霉素和克林霉素敏感万古霉素每12小时1g（静脉注射）直至分娩克林霉素每8小时900mg（静脉注射）直至分娩新生儿败血症的迹象？全面的诊断评估a抗生素疗法b产妇绒毛膜炎症?c有限的诊断评估d抗生素疗法b可接受GBS预防治疗的母亲e常规临床治疗f母亲分娩前是否获得青霉素或氨苄西林或头孢唑林（静脉注射）4小时？观察48小时f,g孕周37周和胎膜破裂18小时的持续时间？观察48小时f,h2mg/L时，产妇不带菌者占到90，新生儿不带菌者占97 。这说明，型GBS抗体可以通过胎盘传递给胎儿，并起到
27、保护作用。 型抗体可使新生儿脑膜炎的发生率大幅度降低。GBS疫苗荚膜多糖疫苗：第一代 20世纪80年代初期荚膜多糖结合疫苗 第二代 20世纪80年代后期蛋白疫苗 目前还没有获得许可的疫苗GBS疫苗荚膜多糖疫苗荚膜多糖疫苗GBS型特异性抗原为其荚膜多糖，人体所产生的抗体主要是I gG。免疫反应性 I a 40 90 III 60缺点： 单价荚膜多糖疫苗预防保护范围有限，其他血清型可能成为主要致病类型 免疫原性相对差些，尤其III型 与人体某些组织结构具有同源性，可造成自身免疫荚膜多糖结合疫苗荚膜多糖结合疫苗载体蛋白+荚膜多糖 破伤风类毒素是最常用的载体蛋白，其他C5a肽酶、C/Rib家族的表面蛋
28、白、C表面蛋白等。目前已经制备了GBS所有9种血清型的结合物疫苗效果评价： 动物模型中证实 健康成人临床试验：可良好耐受 孕妇临产试验：III型结合疫苗，脐带母体比率为0.8，新生儿体内较高的抗体水平可维持到生后2个月 可能只对发达国家中最常见的细菌株有效蛋白疫苗蛋白疫苗 将GBS的表面蛋白直接用做GBs疫苗。“通用”疫苗：广谱、联合方案。意大利和美国的研究人员发现一个四个蛋白的组合，小鼠具有对感染的广泛抵抗力争议1 大范围使用抗生素预防GBS疾病的方法并不可取观点1：全球GBS耐药性逐年上升，生殖道菌株青霉素耐药与过度应用抗生素有关，包括围生期没必要的预防GBS的抗生素应用，因此，应尽量提供
29、是否GBS感染的可靠信息。有学者认为大范围使用抗生索预防GBS疾病的方法并不可取。抗生素的过度使用，虽减少了GBS感染，但伴随发生的是其它菌种感染增加，尤其是革兰染色阴性菌、青霉素及氨苄青霉素的耐药菌株增加，加速了GBS耐药菌株的产生。Stoll等2002年研究发现大肠杆菌造成的极低出生体重儿的早发型的脓毒血症的病例明显增加，由3.2上升至6.8观点2早发性GBS败血症的发病率减少并未伴随着其他病原体（包括耐药病原体）引起的早发性败血症的发病率增加目前现有的证据不支持非GBS早发性败血症在足月儿间增加在早产儿中大肠杆菌早发性败血症和抗生素耐药性增加的报道不足以否定的分娩期预防GBS疾病的抗生素应用，有必要进一步监控非GBS病原微生物引起的新生儿败血症。 争议2：抗生素选择与使用有些女性对青霉素过敏，面临过敏性反应或其他较严重的反应的风险克林霉素可替代青霉素，但GBS对克林霉素的耐药性呈上升趋势。这促进进一步建议的提出：泌尿生殖道提取GBS进行药敏试验（包括克林霉素和红霉素）。红霉素也可作为替代，但一些产科医生认为，在羊水中难以达到足够浓度进行预防。 山东大学第二医院山东大学第二医院
