1、一、定义： 支气管哮喘是由多种细胞，包括炎性细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等、）气道结构细胞（气道平滑肌细胞和上皮细胞等）和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。【疾病概述】【疾病概述】 我国近我国近10多年来，儿童哮喘的防治在首都儿科研多年来，儿童哮喘的防治在首都儿科研究所陈育智教授倡导和指导下，在全国各城市范究所陈育智教授倡导和指导下，在全国各城市范围内开
2、展了以围内开展了以吸入皮质激素吸入皮质激素为主的哮喘防治推广为主的哮喘防治推广工作。哮喘得到了有效控制，其治疗费用得到了工作。哮喘得到了有效控制，其治疗费用得到了减少。本人多年的行医认识到，儿童哮喘防治已减少。本人多年的行医认识到，儿童哮喘防治已经发生了巨大的变化。有效的治疗使大多数哮喘经发生了巨大的变化。有效的治疗使大多数哮喘儿童得到控制，哮喘儿童的生活与学习象正常儿儿童得到控制，哮喘儿童的生活与学习象正常儿童一样童一样 哮喘患者支气管粘膜呈慢性非特异性的炎哮喘患者支气管粘膜呈慢性非特异性的炎症变化（非细菌感染所致的炎症），这种症变化（非细菌感染所致的炎症），这种慢性炎症导致气道对外界刺激的
3、敏感性增慢性炎症导致气道对外界刺激的敏感性增高（即气道高反应性），大气道炎症病变高（即气道高反应性），大气道炎症病变主要与咳嗽有关，而细小支气管的炎症与主要与咳嗽有关，而细小支气管的炎症与喘息、胸闷、呼吸困难有关，主要表现为：喘息、胸闷、呼吸困难有关，主要表现为：细支气管平滑肌收缩、肥厚；支气管粘膜细支气管平滑肌收缩、肥厚；支气管粘膜充血水肿、分泌物增加；痰液滞留管腔内。充血水肿、分泌物增加；痰液滞留管腔内。这些因素共同导致支气管管腔狭窄及气流这些因素共同导致支气管管腔狭窄及气流不畅不畅Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变Acu
4、teinflammation Steroidresponse时间时间Barnes PJ短效B2激动剂激素吸入型激素 儿童哮喘大多临床发作前除受凉、呼吸道感染因素外不儿童哮喘大多临床发作前除受凉、呼吸道感染因素外不能找到其它诱因。能找到其它诱因。 实际上很多情况与吸入物有关，这些因素有实际上很多情况与吸入物有关，这些因素有室内变应原室内变应原：如室尘螨、动物变应原、蟑螂变应原、真菌；如室尘螨、动物变应原、蟑螂变应原、真菌；室外变应室外变应原原：如花粉、真菌；吸烟，儿童主要是被动吸烟；空气：如花粉、真菌；吸烟，儿童主要是被动吸烟；空气污染：室外污染物、室内污染物，过敏性鼻炎主要与汽污染：室外污染物
5、、室内污染物，过敏性鼻炎主要与汽车尾气有关。车尾气有关。 此外天气、社会经济因素、饮食和药物、肥胖、家庭大此外天气、社会经济因素、饮食和药物、肥胖、家庭大小也有影响。夏季哮喘的急性发作，很多患者与过量冷小也有影响。夏季哮喘的急性发作，很多患者与过量冷饮、空调冷气有关。饮、空调冷气有关。 宿主因素遗传素质特应性气道高反应性性别人种/种族Genes pre-disposing to airway hyperresponsiveness环境因素呼吸道感染（病毒、支原体）屋尘螨空气污染、气候变化、二氧化硫食物、药物、添加剂低出生体重、肥胖霉菌、花粉运动吸烟（主动或被动） 动物变应原蟑螂变应原职业豚草花
6、粉豚草花粉 栎树花粉栎树花粉杂草花粉杂草花粉 槭树花粉槭树花粉花粉过敏原花粉过敏原 先兆症状：常见的有喷嚏，鼻塞，流涕，鼻痒，咽痒，眼痒，流泪，咳嗽和胸闷等。 发作期症状：当哮喘患者接触某些变应原和遇气候改变，或因呼吸道感染、劳累或其它诱发因下，可有可无先兆症状而突然发作，表现为阵发性刺激性咳嗽，喘息，气促，呼吸困难，多数患者夜间表现重，历时几分钟或几小时可自行缓解，或经治疗而缓解。部分患儿只有咳嗽，并无喘息，气促，呼吸困难，而且咳嗽久治不愈。 查体可有不同程度的呼吸困难，出现三查体可有不同程度的呼吸困难，出现三凹症，桶状胸，双肺可闻及哮鸣音，严凹症，桶状胸，双肺可闻及哮鸣音，严重时呼吸音减低
7、，有奇脉，甚至心率变重时呼吸音减低，有奇脉，甚至心率变缓。有肺部感染者哮鸣音与湿罗音同时缓。有肺部感染者哮鸣音与湿罗音同时存在存在 变应原点刺皮内试验：哮喘及过敏性疾病患者常产生针对某一种或多种过敏原的IgE及IgG4，与皮肤粘膜下层的肥大细胞、嗜酸性粒细胞FC受体结合，局部接触过敏原后，引起I型变态反应，从而使局部充血、水肿，形成风团和红晕等临床表现。本通过常见的多种吸入性变应原和食物性变应原提取液滴于皮肤，用点刺针在前臂做点刺试验，判断体内的过敏状态，具有较高的敏感性与特异性，到可供哮喘诊断参考。 血清IgE测定：血清总IgE和吸入组特异性IgE筛选检测。异常者被认为是儿童发展为持续性哮喘
8、的主要危险因素 嗜酸性粒细胞（Eos），包括Eos绝对计数与痰液Eos 肺功能测定：肺功能测定有助于哮喘诊断，是评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据之一。临床上常以第一秒用力呼气容积（FEV1）实测量值/预计值来评价患儿肺功能情况。亦常用最大呼气峰流速（PEF）实测值/预计值来反应气道阻塞的严重程度。支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性或PEF每日变异率(连续监测12周)20均有助于确诊哮喘 气道无创炎症指标检测：呼出气一氧化氮(FeNO)水平等，可作为哮喘气道炎症指标 胸片X线和CT：用于鉴别诊断和发现有无并发症 1反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺
9、激、呼吸道感染以及运动等有关，常在夜间和(或)清晨发作或加剧。 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。 4除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。 5临床表现不典型者(如无明显喘息或哮鸣音)，应至少具备以下1项：(1)支气管激发试验或运动激发试验阳性；(2)证实存在可逆性气流受限：支气管舒张试验阳性：吸入速效2受体激动剂如沙丁胺醇(Salbutamol)后15min第一秒用力呼气量(FEV1)增加12或抗哮喘治疗有效：使用支气管舒张剂和口服(或吸人)糖皮质激素治疗12周后，FEV1增加12；(3)最大呼气流量(PE
10、F)每日变异率(连续监测12周)20 符合第14条或第4、5条者，可以诊断为哮喘 因为在5岁及5岁以下的儿童中，喘息（wheezing）是十分常见的呼吸道症状，所以哮喘的诊断尤其困难。 GINA2006第一次明确将婴幼儿喘息分为： 暂时性早期喘息 持续性早发喘息 晚发喘息（哮喘） 暂时性早期喘息 好发于3岁前儿童，常与早产及父母吸烟有关 持续性早发喘息（3岁前）有典型的与呼吸道病毒感染相关的喘息反复发作2岁前发生多为呼吸道合胞病毒感染，2岁后发生多为其它病毒感染无明显的患者或家族过敏史大多患儿的症状会持续至12岁 晚发喘息（哮喘）该类型患儿症状常会持续至成年有典型的过敏史，如湿疹等存在典型哮喘
11、的气道病理改变 25岁以下儿童喘息的预测：岁以下儿童喘息的预测： 哮喘预测指数能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。哮喘预测指数：在过去1年喘息4次，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素主要危险因素包括： (1)父母有哮喘病史； (2)经医生诊断为特应性皮炎； (3)有吸入变应原致敏的依据次要危险因素包括： (1)有食物变应原致敏的依据； (2)外周血嗜酸性粒细胞4； (3)与感冒无关的喘息如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗 (1)咳嗽持续4周，常在夜间和(或)清晨发作或加重，以干咳为主； (2)临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效； (3)抗哮喘药物诊断性治疗
12、有效； (4)排除其他原因引起的慢性咳嗽； (5)支气管激发试验阳性和(或)PEF每日变异率(连续监测12周)20； (6)个人或一、二级亲属特应性疾病史，或变应原检测阳性 1急性发作期 急性发作期是指突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，或原有症状急剧加重。根据患儿临床表现和肺功能，将哮喘全过程划分为急性发作期、慢性持续期、及临床缓解期。 2慢性持续期是指近3个月内不同频度和(或)不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状。 3缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。 哮喘的分级包括病情严重程度分级、哮喘控制水平分级和急性发作严重度分级。
13、1病情严重程度的分级：病情严重程度分级主要用于初次诊断和既往虽被诊断但尚未按哮喘规范治疗的患儿，分为轻度间歇、轻度持续、中度持续、重度持续。 2控制水平的分级：病情严重程度分为控制、部分控制、未控制。 3哮喘急性发作严重度分级：哮喘急性发作常表现为进行性加重的过程，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。评价可为轻度、中度、重度、危重度 症候症候 一级一级 (轻度间歇轻度间歇) 二级二级 (轻度持续轻度持续) 三级三级 (中度持续中度持续) 四级四级 (重度持续重度持续) 症状出现频症状出现频率率 2次次/月月(1次次/周周 经常出现经常出现 PEF或或FEV1预计预计
14、值值% 80 80 60-80 60 PEF变异率变异率% 30 30 常见于呼吸道病毒如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒等引起,好发于1岁内婴儿,以26月婴儿为多见,常在秋冬春季流行,主要表现为急起的咳嗽、气促、气喘，呼吸困难，两肺哮喘音及湿罗音。毛细支气管炎与支气管哮喘关系密切，患病后约有1/3发展为哮喘 气管支气管软化(TBM)是由于呼吸道管腔纵行弹性纤维萎缩或气道软骨结构被破坏所致的管腔塌陷狭窄，引起小儿反复喘息、感染和慢性咳嗽的重要发育异常疾病。多为先天性，也可继发于其它呼吸系统疾病，常见生后即出现症状，并持续存在，每于感冒后加重，喘鸣音为双相性，纤维支气管镜或气道造影有
15、助诊断。该病可随年龄增长而症状缓解 好发于幼儿及学龄前期，有吸入异物史，呛咳可有可无，并出现持久的哮鸣音或呼吸困难，并随体位变换时加重或减轻。以吸气困难和吸气性喘鸣为主，气喘表现为呼气性呼吸困难、呼气性喘鸣。异物如在一侧气管内，喘鸣音及其他体征仅限于患侧，有时尚可听到特殊拍击音，与哮喘体征表现为双侧明显不同。胸部X线检查可有纵隔摆动，或由于一侧气体滞留而两肺透光度不一致。如X线检查阴性，仍不能除外异物，可作支气管镜检查，明确诊断并取出异物。 可表现为反复咳嗽、咳痰、气促等，如气道内膜结核可出现明显气喘，需与支气管哮喘鉴别。主要鉴别点为：结核接触史；结核慢性中毒症状；PPD试验阳性；支气管激发试
16、验阴性或PEF变异率15%；痰涂片找到抗酸杆菌，痰TB-PCR阳性，胸片、胸部CT检查有助诊断，必要时作纤支镜检查明确诊断。 胃食管返流 鼻窦炎 下呼吸道反复感染 肺支气管发育不良 先天畸形所致气道狭窄 其他等 有效控制急性发作症状,并维持最轻或无任何症状、防止症状加重或反复、肺功能正常或接近正常、最少甚至不用平喘药、保持正常活动(包括运动)、避免药物不良反应、防止哮喘死亡。 尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明，尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明，但只要按照但只要按照全球哮喘防治创仪全球哮喘防治创仪（GINA）和（或）中国哮喘防治指南的治疗方案和（或）中国哮喘防治指南的治疗方案规规范地长期
17、治疗范地长期治疗，绝大多数患儿的哮喘症状，绝大多数患儿的哮喘症状能得到理想的控制，很少乃至不发作，能能得到理想的控制，很少乃至不发作，能保持正常的肺功能，与正常儿童一样生活、保持正常的肺功能，与正常儿童一样生活、学习和活动学习和活动1.有效控制急性发作症状，并维持最轻或无任何症状；有效控制急性发作症状，并维持最轻或无任何症状；2.防止症状加重或反复；防止症状加重或反复；3.肺功能正常或接近正常；肺功能正常或接近正常；4.最少甚至不用平喘药；最少甚至不用平喘药；5.保持正常活动保持正常活动(包括运动包括运动)；6.避免药物不良反应；避免药物不良反应；7.预防发展为不可逆气道阻塞，防止哮喘死亡预防
18、发展为不可逆气道阻塞，防止哮喘死亡 坚持长期、持续、规范、个体化治疗； 发作期:快速缓解症状、抗炎、平喘，缓解期:长期控制症状,抗炎；降低气道高反应性,防止气道重塑,避免激发因素; 做好自我管理。 吸入皮质激素是治疗的第一线药物，长期规范化治疗应遵循阶梯式治疗方案。降级治疗:哮喘控制至少维持3个月,逐步降级至最低维持量。升级治疗:如控制没有达到,则有考虑升级治疗,但首先应审核用药技术及周围环境控制情况 一级 二级 三级 四级 降 级 治 疗间 断 发 作轻 度 持 续 中 度 持 续严 重 持 续适级开始治疗哮喘控制至少3个月再考虑降级治疗 Global Initiative for Asth
19、ma (1999) 儿童长期治疗方案的评估，在5岁以下儿童哮喘病人中，有相当比例患者的症状会自然缓解，因此，这个年龄组儿童的控制治疗方案，每年至少要进行两次评估以决定是否需要持续治疗 （一）糖皮质激素 主要作用机制包括 干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯及前列腺素合成； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化及活化； 抑制细胞因子合成； 减少微血管渗漏； 增加细胞膜上2受体合成； 降低气道高反应性等 给药途径一般有吸入、口服和静脉3种糖皮质激素糖皮质激素(GCS)(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制糖皮质激素受体糖皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白9090核膜核膜mRNAmRNAnGREnGRE+GRE+GRE激
20、素反应靶基激素反应靶基因因X X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2 (COX-2)2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2- -受体受体 内皮素内皮素-1-1 脂皮素脂皮素 -1-1 - -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGCSGREGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子 吸入给药 吸入型糖皮质激素是哮喘长期控制的首选药物 优点是通过吸入，药物直接作用于气道粘膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少 通常需要连续、规则吸入才能起预防作用 在哮喘急性发作时应先吸入2受体激动剂，然后吸入糖皮质激素 对于季节性哮
21、喘发作的患儿，可在预计发作前2-4周开始连续、规则吸入糖皮质激素 儿童吸入糖皮质激素的安全剂量为每日200-400g 局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，可通过清水漱口、加用储雾罐或选用于粉吸入剂等减少发生 目前上市的药物有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松三种儿童常用儿童常用ICSICS的估计等效每日剂量（的估计等效每日剂量（20082008年）年）药物种药物种类类低剂量低剂量中剂量中剂量高剂量高剂量5 5岁岁55岁岁5 5岁岁55岁岁5 5岁岁55岁岁丙酸倍丙酸倍氯米松氯米松2005002005001002001002001000100040040010001000400
22、400布地奈布地奈德德2006002006001002001002001000100040040010001000400400丙酸氟丙酸氟替卡松替卡松100250100250100200100200500500500500500500500500布地奈布地奈德雾化德雾化悬液悬液2505002505001000100010001000(Barnes, N. Eng. J. Med.1995) (1)压力定量吸入气雾剂(pMDl)。 (2)干粉吸入剂 有布地奈德都保和丙酸氟替卡松碟剂。 (3)雾化溶液 有布地奈德悬液，经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患儿吸气配合的要求不高，起效
23、较快，各年龄均可应用，0.5-1mg次，每日1-2次 4岁以下：采用有活瓣的带面罩的储雾罐(spacer)吸入压力定量气雾剂(pMDl)，或用气流量6L/min的氧气或压缩空气(空气压缩泵)作动力，通过雾化器吸入溶液。 46岁：除应用雾化溶液吸入外，可采用有活瓣的储雾罐辅助吸入pMDI，部分患儿可用干粉吸入器。 6岁以上：可应用涡流式吸入器(tuberhaler)、 准纳器(diskus)吸入干粉剂。有的患儿虽然已能使用pMDI，但常有技术错误，应用pMDI时指导正确的吸入方法十分重要；也可用有活瓣的储雾罐吸入pMDI 吸入器吸入器年龄范围年龄范围 5 岁岁雾化器雾化器成人成人储雾罐储雾罐面罩
24、面罩储雾罐储雾罐口器口器都保，准纳器都保，准纳器 口服给药 急性发作时病情较重，吸入大剂量激素疗效不佳的患儿早期加用口服糖皮质激素可以防止病情恶化。短期口服强的松1-7天，每日12mgkg(总量不超过40mg)，分23次 静脉给药 对严重哮喘发作(重度)应及早静脉给药，常用药物有甲泼尼龙1-2mgkg，每日2-3次，或琥珀酸氢化可的松510mgkg，每日3次，一般短期应用，2-5天内停药 全身用糖皮质激素如连续使用10天以上者，不宜骤然停药，应减量维持，以免复发。 是目前临床应用最广的支气管舒张剂，尤其是气雾吸入广泛用于哮喘急性发作的治疗 它主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的2受体，舒张气
25、道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，阻止炎症介质释放，降低微血管通透性，增加上皮细胞纤毛功能，缓解喘息症状 2受体激动剂可分为短效和长效两大类，后者还可分为速效和缓慢起效两种 短效2受体激动剂 常用的有沙丁胺醇(Salbutamo1)和特布他林(Terbutalin)，有2种剂型 吸入 最常使用，包括气雾剂、干粉剂和溶液，直接作用于支气管平滑肌，平喘作用快，通常数分钟内起效，疗效可维持4-6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，也可作为运动性哮喘的预防药物 全身不良反应(如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾)较轻，应按需使用 沙丁胺醇每次吸入100200g 特布他林每次吸入250-500g
26、 不宜长期单一使用，若1天用量超过4次或每月用量2罐时应在医师指导下使用或调整用药 严重哮喘发作时可以在第1小时内每20分钟吸入短效2受体激动剂溶液1次，然后根据病情每24小时吸入1次 口服 常用的有沙丁胺醇、特布他林片等，常在口服15-30分钟起效，维持46小时，一般用于轻中度持续患儿，每日34次，心悸和骨骼肌震颤现象较吸入多见 沙丁胺醇片：0.10.15mg/kg，每日23次 特布他林片：100g/kg，每日3次 长效2受体激动剂 不作为单独推荐使用，联合应用具有协同抗炎和平喘作用 具舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌作用。小剂量茶碱还具抗炎和免疫调节作用。 1
27、口服用药 有氨茶碱和控(缓)释型茶碱，用于轻、中度发作和维持治疗，每日610mg/kg，分3次口服，控(缓)释型茶碱口服后昼夜血药浓度稳定，平喘作用可持续12小时或24小时，每日口服1-2次 静脉用药 多用于重症患者，24小时内未用过茶碱者，首剂46mg/kg加入萄葡糖液中2030分钟缓慢静注，然后以0.8lmg/(kgh)维持约6小时，继续使用者，最好监测茶碱的血药浓度。2岁或6小时内用过茶碱者，首次剂量减半。茶碱的有效、安全的血药浓度为5l5mg/L。 吸入型抗胆碱能药物，如溴化异丙托品，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其舒张支气管的作用比2受体激动剂弱，起效也
28、较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少。常与2受体激动剂合用，使支气管舒张作用增强并持久 抑制气道平滑肌中的白三烯活性，预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸细胞浸润和支气管痉挛，能减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛。主要用于过敏原(变应原)诱发的哮喘、运动诱发的哮喘以及阿司匹林诱发的哮喘。孟鲁司特：612岁，5mg，每日1次；25岁，4mg。 色甘酸钠（Disodium cromoglycate），可抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质也有选择性抑制 口服抗组胺药物，如氯雷他定、西替利嗪、酮替芬等可配合应用，特别对具较强特应性体质者如伴变应性鼻炎和湿疹等患
29、儿有效 目前通过正规应用各种药物及采用必要预防措施基本上可以满意地控制哮喘，在无法避免接触变应原或药物治疗无效时，可以考虑针对变应原的特异性免疫治疗。对花粉或尘螨过敏者可以采用相应变应原提取物作脱敏治疗以缓解哮喘发作 因反复呼吸道感染诱发喘息发作者可酌情加用。 应辨证施治。急性发作期分实喘和虚喘，以攻邪治其标，重在理肺和脾；缓解期当扶正以固其本，重在补脾、肾和肺等方法进行预防治疗 哮喘是一种慢性疾病，通过对患儿及家长进行哮喘基本防治知识的教育，调动其对哮喘防治的主观能动性，提高依从性，避免各种触发因素，巩固治疗效果，提高生活质量。同时，加强对医护人员的教育并更新其哮喘防治知识，也是哮喘防治中不
30、可缺少的环节之一 一、教育内容： 哮喘的本质 诱发哮喘发作的各种因素，如何寻找及避免 哮喘发作的先兆、症状规律及相应处理 做好日常自我监测，掌握呼气峰速仪的测定方法、记录及判断，学会记录哮喘日记 了解各种长期控制及快速缓解药物的作用特点、使用方法(特别是吸入技术)及不良反应的预防 对哮喘加重的征象、应急措施和急诊指征 !J#4OkjcvF4q0u9GlRsQivTPUvcxUKA#e-OZ%pMoZMmg&#DwsIbDm(+(oMzkF!RJ7LX716XSshYOng(0!qhRmyNvfzTBfpt!g(&0jhunytII*6GCU833Fbhn!24bZK3HWdh)-QRxt2Ha
31、Cm-33+GOXv1tv3S5B!IMBM!PXP%&g2y2j3it3YPF$lH+0qHN6aKqX(wL4m5ek!FXmwGkKyd)XfKvqsH+#1CtF)NEpN5wt2yHOV5D&X98CscMSvubnJTqn%anY-x(-&IbUYDZrVb)ZHp4ik4sULjGfWVUvnsJ6sj5DrhC1Cmf&X1pwxUGHd6-A2oUu!R8F$L9aHkwF3v*$wwWeI9(BZkwlF6c1N8(BZphT+$(#0X0%Whl)ofT9yYmyaeZ8jrbqN1$&*GBBNga#y12VEbDP0g($VJyfXg-D6-Z2iU+Yr(UMZ9P
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