1、 小儿咳嗽的药物治疗小儿咳嗽的药物治疗1咳嗽是呼吸系统主要和最常见症状咳嗽是呼吸系统主要和最常见症状m咳嗽是呼吸系统疾病、胃肠道疾病等的常见症状。社区人群咳嗽流行率可高达12%。来自欧美、亚洲逾10万例成人慢咳的临床表型高度相似mMunyard等监测发现，一名平均10岁的健康儿童，一天约1034次咳嗽，多在白天；遇呼吸道感染时咳嗽增多m儿童罹患3周持续咳嗽发生率：4.810.4%m基于社区父母完成的问卷，儿童孤立性咳嗽发生率12.815.5%，夜咳可达4.928.1%Hay AD, Fam Pract, 2003;20:696-705 Munyard P, Arch Dis Child, 19
2、96;74:531-4 Shahn F, Lancet, 1996;384:699-700Ford AC, et al. Thorax, 2006;61:975-9 Morice AH, et al. Eur Respir J, 2014;44:1149-55 2主要内容主要内容m人体气道净化的组成及儿童气道净化特点m咳嗽的药物治疗m易坦静：儿童强效祛痰止咳药3主要内容主要内容m人体气道净化的组成及儿童气道净化特点m咳嗽的药物治疗m易坦静：儿童强效祛痰止咳药4正常气道净化正常气道净化m正常气道净化主要依赖于气道的通畅、良好的MCC、有效的咳嗽反射、足够的表面活性物质mMCC 广泛存在于从喉至呼
3、吸性支气管之间的区域m气道分泌物主要由中央气道的杯状细胞及粘液腺产生m柱状细胞表面的纤毛协调而有节奏的波浪式摆动使粘液向气管导管或喉头方向摆动m正常气道每天可分泌约10100ml的粘液5纤毛和气道表面液体对MCC清除吸入的环境刺激物起主要作用；ALJC调控细胞旁通透性，并防止环境因子对细胞旁的侵蚀。Serous cell：浆细胞气道上皮及气道上皮及MCCMCC组成组成 中央气道上皮中央气道上皮 外周气道上皮外周气道上皮与中央气道上皮相比，无粘液层，上皮细胞扁平、纤毛稀疏，产粘液细胞为其他分泌细胞（如Clara细胞）替代 Wanner A, Am J Med, 1979;67;4776MCCMC
4、C在人体内的分布及主要功能在人体内的分布及主要功能分布分布m传导性气道m鼻腔后23、鼻窦m 鼻咽m 气管、支气管、细支气管m中耳咽鼓管主要功能主要功能1 1 机械屏障机械屏障 捕获覆盖在气道上皮的液体表面的捕获覆盖在气道上皮的液体表面的颗粒，并通过纤毛的摆动把它们从支气颗粒，并通过纤毛的摆动把它们从支气管树清除管树清除2 2 化学屏幕化学屏幕 表面液体充当化学屏幕作用，如气表面液体充当化学屏幕作用，如气道粘液有抗氧化作用道粘液有抗氧化作用3 3生物屏障生物屏障 表面液体阻碍微生物与管腔炎症细表面液体阻碍微生物与管腔炎症细胞的相互作用，防止其粘附到气道上皮、胞的相互作用，防止其粘附到气道上皮、或
5、穿过气道上皮迁移或穿过气道上皮迁移7粘液纤毛清除系统的组成粘液纤毛清除系统的组成 纤毛细胞纤毛细胞粘液层粘液层浆液层浆液层浆液分泌腺浆液分泌腺 杯状细胞杯状细胞 粘液毯粘液毯8MCCMCC：杯状细胞及浆液腺：杯状细胞及浆液腺- -形成粘液毯形成粘液毯l每天生成1-2升粘液l按比1:3的厚度比分别形成粘液层（厚2m）和浆液层l粘液层粘液层： 含IgA、白蛋白等，具免疫杀菌作用 覆盖纤毛上皮游离面，润滑、保护上皮l浆液层浆液层： 提供纤毛有效摆动空间 最小化糖蛋白，保证液体流动性9MCCMCC：纤毛细胞及动力学参数：纤毛细胞及动力学参数l纤毛顶端触及粘液层l哺乳动物中央气道正常纤毛的摆动频率：10
6、-15HzlMCC清除功能从外周小气道到达气道逐渐加速；平均清除速率：气管处6mm/min(420)；管径1-2mm小气道清除速率5-10mm/minl每20分钟更新一次粘液毯l异物半数清除时间 大气道 30min 小/终末支气管：数小时 呼吸性细支：24h10电镜下的粘液纤毛清除系统电镜下的粘液纤毛清除系统Jorissen M. Am J Rhino 1998; 12:53-8. 11正常气道分泌物清除正常气道分泌物清除/ /净化机制净化机制m粘液纤毛清除（MCC） 要求：纤毛功能正常 气道表面液体及粘液层正常m咳嗽清除 局限于较大的中央气道 要求： 呼吸正常 声门关闭正常 气道有足够的刚性
7、Hardy K，Airway Clearance Techniques, in AAP Pediatric Pulmonology,2011,893.12细菌毒素诱导纤毛运动障碍细菌毒素诱导纤毛运动障碍13小儿咳嗽的特点小儿咳嗽的特点l即便是继发于急性呼吸道感染的“正常咳嗽”，也存在气道高反应和气道高分泌的机制，所以儿童咳嗽常伴咳痰，部分患儿合并喘息l儿童呼吸系统的自身特点，多不能有效主动咳痰，易引起咳痰不畅、痰液粘稠及潴留，致咳嗽迁延，不利疾病恢复，甚至使病情加重或气道梗阻l小儿干咳多见于上呼吸道感染及急性传染病早期14气道净化能力：婴幼儿及儿童不及成人！气道净化能力：婴幼儿及儿童不及成人！
8、气道粘液，婴幼儿及儿童气道粘液，婴幼儿及儿童 粘膜下腺体密度更高（大气道中，粘液腺占气道面积17%，成人12%） 粘液的粘度更高 粘蛋白的酸性更高呼吸力学，婴幼儿及儿童呼吸力学，婴幼儿及儿童 更大的气道壁及胸壁的顺应性 相对刚性的肺 气道管径更小 软骨支撑少 细支气管及肺泡管等的旁路气道管路少 功能残气量低功能残气量低 气道较成人易于塌瘪气道较成人易于塌瘪Schechter MS, Airway clearance applications in infants and children. Respir Care, 2007;52(10):1382-90 易出现排痰不畅、痰液粘滞及潴留易出现排
9、痰不畅、痰液粘滞及潴留15外周气道中外周气道中MCCMCC特点特点m纤毛细胞百分比低 细胞刷采集的标本发现：气管处含56%的纤毛细胞；第5级终末支 气管仅15%m纤毛短 细胞刷采集的标本发现：气管处纤毛细胞平均纤毛长度6.3m；第7 级终末支气管纤毛细胞平均纤毛长度仅3.6 mm纤毛摆动慢m分泌细胞数目少，且多为Clara细胞Serafini SM, Bull Eur Physiopathol Respir, 1977;13:551-9Wanner A, et al. Am Respir Crit Care Med, 1996;154;1868-190216痰液潴留对儿童的不良影响及用药禁忌痰
10、液潴留对儿童的不良影响及用药禁忌单用中枢性镇咳药，可能抑制延髓咳嗽中枢，不利于排痰，导致痰液潴留；多痰或肺淤血患儿禁用镇咳药对于伴CO2潴留及未治疗的睡眠呼吸暂停者，应用麻醉性镇咳药可能引发呼吸衰竭在呼吸道感染早期即应及时排痰，避免反复感染带来的危害咳嗽若伴咳痰，应以祛痰为原则17痰液粘稠不易咳出的原因痰液粘稠不易咳出的原因1 痰液分泌量少2 痰液中粘多糖分泌多3 痰液中粘蛋白多4 痰液中DNA含量高5 MCC及咳嗽清除机制受损18气道清除气道清除/ /净化生理组分缺失相关的异净化生理组分缺失相关的异常常解剖性解剖性/ /功能性异常功能性异常 诊断分类诊断分类 病理生理学病理生理学MCC清除清
11、除纤毛功能障碍PCD纤毛不动/运动障碍气道表面液体/粘液层异常CF气道表面液体减少；粘液层增厚/粘性；炎性介质增多；破坏性物质（弹性蛋白酶、蛋白酶）假性醛固酮减少症气道表面液体量；幼儿（尤其6岁者）间歇性气道阻塞及感染哮喘粘液异常和增加；气道水肿咳嗽清除咳嗽清除呼吸肌功能障碍神经肌肉疾病杜氏肌营养不良（DMD）伴吸气压和/或呼气压产生异常的混合性呼吸运动缺陷；延髓功能障碍伴吸入和/或GER脊肌萎缩症参“DMD”脊肌萎缩症伴吸气压和/或呼气压产生异常的混合性呼吸运动缺陷先天性肌肉疾病参“DMD”Hardy K，Airway Clearance Techniques, in AAP Pediatr
12、ic Pulmonology,2011,894-5.19气道清除气道清除/ /净化生理组分缺失相关的异净化生理组分缺失相关的异常常解剖性解剖性/ /功能性异常功能性异常 诊断分类诊断分类 病理生理学病理生理学咳嗽清除咳嗽清除神经运动疾病脑性瘫痪不能感受气道/咽部分泌，球麻痹，直接吸入；严重肌肉不平衡导致脊柱侧弯；可伴咳嗽减弱，鼻咽部运动张力差伴上气道阻塞及可能的阻塞性呼吸暂停膈神经损伤明显的膈肌功能障碍，有时伴矛盾运动创伤/术后头及脊髓损伤可损害膈神经及肋间肌和辅助呼吸肌支配，影响bellows function脑脊髓膜膨出进行性脊柱侧弯，bellows dysfunction神经源性球麻痹无
13、力控制口腔分泌和/或吞咽，包括直接吸入脑病参“球麻痹”不稳定气道 （unstable airway）气道软化吸气和/或呼气时气道塌瘪，伴动力性压力变化气管食管瘘（TEF）参“气道软化”，吸入引起的直接性气道损害VATER综合征（TEF）参“TEF”BE（BD, CF, IC, PCD, 感染后/结核）参“气道软化”气道阻塞气管狭窄分泌清除的管腔不足脊柱侧弯气道旋转畸形，及可进展的肌肉不平衡Hardy K，Airway Clearance Techniques, in AAP Pediatric Pulmonology,2011,894-5.20 受体激动剂对气道净化的影响受体激动剂对气道净化的
14、影响沙丁胺醇沙丁胺醇 除诱导支气管扩张外，尚影响纤毛摆动和粘液分泌，并调控除诱导支气管扩张外，尚影响纤毛摆动和粘液分泌，并调控Na+、 Cl-进出气进出气 管的运动管的运动特布他林 雾化对MCC速率无影响；皮下注射可增加/降低MCC速率；有研究发现正常个 体口服本品可显著增加MCC速率克伦特罗 能显著增加全肺清除率肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄素、间羟胺Weiss T, et al. Chest, 1981;80(Suppl):881-88421咳嗽排泄物咳嗽排泄物: : 痰痰m含酸性糖蛋白(岩藻粘蛋白岩藻粘蛋白)，其分子依靠双硫键、氢键、钙离子键等交叉连接形成凝胶网 含糖蛋白愈多，痰粘稠度愈粘
15、 含钙离子愈高，痰粘稠度愈高 含DNA愈多，痰粘稠度愈高(DNADNA可抑制内源性蛋白水解酶可抑制内源性蛋白水解酶) pH值越低，痰粘稠度越高22气道粘液中存在的多聚物气道粘液中存在的多聚物m正常情况下，气道粘液中主要的多聚物是粘蛋白m气道慢性炎症时，存在粘液分泌过度（尚未被证实）（至少在CF如此），除粘蛋白外，还有另一种多聚物，其中包含嗜中性粒细胞衍生的DNA及F-肌动蛋白，DNA形成僵硬的多聚链，同时使与细胞壁相关的肌动蛋白聚合m第二个多聚物网络与许多异常情况时脓性痰液的生成有关Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S21923咳嗽是痰及气道粘液清除
16、的重要机制制m呼吸道粘液一般由呼气气流和纤毛运动清除；病理情况下（如粘液100ml/d及气道炎症时）痰液经咳嗽清除m在感染/炎症时，气道粘膜杯状细胞及粘膜下层腺体增生及肥大，表现为粘液过度分泌m炎症产物包括中性粒细胞衍生的DNA和丝状肌动蛋白（F-actin)、细菌等病原微生物、粘液、炎症细胞、衰老细胞细胞残骸等共同组成了粘性脓液，被咳出后称之为：痰m当纤毛广泛受损或粘液过度分泌时，咳嗽成为粘液清除的主要机制24咳嗽反射：解剖学咳嗽反射：解剖学 （喉、气管、支气管、横隔、胸膜、食管、快反（喉、气管、支气管、横隔、胸膜、食管、快反应适应牵张感受器、无髓鞘应适应牵张感受器、无髓鞘C纤维）纤维） 咳
17、嗽中枢咳嗽中枢传入神经纤维在脊髓整合，并传传入神经纤维在脊髓整合，并传入位于延髓的咳嗽中枢入位于延髓的咳嗽中枢 肌肉效应器肌肉效应器（咽肌、呼气肌、横隔、支气管平滑肌（咽肌、呼气肌、横隔、支气管平滑肌）传出神经传出神经* *横隔横隔& &脊髓神经脊髓神经* *喉返神经喉返神经* *支气管树迷走神经支气管树迷走神经传入神经传入神经* *同侧迷走神经同侧迷走神经* *舌咽、横隔舌咽、横隔支气管粘膜下支气管粘膜下层腺体层腺体25咳嗽反射咳嗽反射 ： 咳嗽感受器（咳嗽受体）咳嗽感受器（咳嗽受体）气道咳嗽感受器分布在气管分支附近粘气道咳嗽感受器分布在气管分支附近粘膜，可被化学、机械及触觉刺激触发膜，可被
18、化学、机械及触觉刺激触发咳嗽感受器的感觉神经纤维位于咽喉至终咳嗽感受器的感觉神经纤维位于咽喉至终末支气管的纤毛之间末支气管的纤毛之间主要集中于喉、气管隆突、大气管分叉及主要集中于喉、气管隆突、大气管分叉及支气管等处支气管等处呼吸性细支气管和肺泡无咳嗽感受器呼吸性细支气管和肺泡无咳嗽感受器鼻、鼻窦、耳鼓膜、胸膜、胃、心包、膈鼻、鼻窦、耳鼓膜、胸膜、胃、心包、膈 肌等处亦分布有咳嗽感受器肌等处亦分布有咳嗽感受器Chung KF, Lancet, 2008;371:1364-7426咳嗽的防御、保护作用及机制咳嗽的防御、保护作用及机制 反射性保护反射性保护 清除痰液、异物清除痰液、异物 对抗支气管痉
19、挛对抗支气管痉挛 缓解气道疾病缓解气道疾病 保护呼吸系统保护呼吸系统McCool FD, Leith DE. Pathophysiology of cough. Clin Chest Med, 1987;8:189-19527咳嗽并发症咳嗽并发症发生部位发生部位 并发症的具体表现并发症的具体表现呼吸系统气胸气胸、气肿（纵膈、皮下）、肺疝（如经肋间、锁骨上）哮喘等基础病的加重、加速肺气肿形成喉部损伤（水肿、声嘶）气管、支气管损伤（如支气管炎、支气管破裂）肺部感染扩散和出血循环系统心律失常、心动过速血管内导管移位或失效血管破裂血管破裂（结膜下、鼻下或肛静脉破裂）消化系统脏器下垂、疝、肝囊肿破裂、脾
20、破裂、气腹GER、食道穿孔胃切除术后胃出血、胃造口撕裂、贲门粘膜撕裂综合征泌尿生殖系统子宫脱垂、膈肌撕裂、尿失禁运动系统肌肉损伤、膈肌撕裂、腹直肌撕裂、（肋骨、等）骨折、颈椎间盘膨出神经系统焦虑、失眠、头痛脑缺氧、癫痫发作咳嗽晕厥综合征脑空气栓塞、脑脊液鼻漏椎动脉夹层动脉瘤破裂其他瘀点、瘀斑生活方式改变赖克方主编，慢性咳嗽，人民卫生出版社，2008；4528病理性咳嗽发生机制病理性咳嗽发生机制 咳嗽感受器受到疾病、过强机械、 物理或化学刺激 咳嗽感受器敏感性增加 传导神经兴奋性增高 咳嗽中枢反应性增强 大脑皮层的控制失衡反复咳嗽儿童咳嗽受体敏感性显著升高29 Slide 30儿童咳嗽分类儿童咳
21、嗽分类（按病程）（按病程） 急性咳嗽：急性咳嗽： 2 2周周 病因相对简单，多为上呼吸道病毒感染；2/3患儿2周内痊愈 亚急性咳嗽：亚急性咳嗽： 2 2周，周， 4 4周周 多为呼吸道感染后咳嗽/感冒后咳嗽，以MP、百日咳杆菌为主； 部分病例为病毒合并细菌感染 慢性咳嗽：慢性咳嗽： 4 4周周 病因较复杂，学龄前儿童最常见的原因为PBB（40%）、其次为感冒后咳嗽及感冒后再重复感冒，仅约10%为哮喘、UACS或GERC；儿童PAGE为常见Richard S, et al, “The diagnosis and treatment of cough”, N Eng J Med 2000;343(
22、23):1715-1721Chung KF, Pharmacology and Therapeutics of Cough, Springer, 2009:1030 学龄前儿童学龄前儿童 学龄儿童学龄儿童 成成人人气道感染+气道异常（气管支气管软化为主）+异物+PBB+/-上气道综合征+GERD+哮喘+EOS炎症+声带功能障碍-+心理及抽动症-+注：- 罕有发生；+/- 偶有发生；+ 发生；+ 经常发生慢咳病因：年龄相关！慢咳病因：年龄相关！Kantar A, Early Human Develop, 2013;89:s19-s2431主要内容主要内容m人体气道净化的组成及儿童气道净化特点m咳
23、嗽的药物治疗m易坦静：儿童强效祛痰止咳药32针对病因针对病因避免经验治疗避免经验治疗Birring SS, Pulmo Pharmco Therap, 2015;1-8 小儿咳嗽的治疗关键小儿咳嗽的治疗关键33咳嗽的治咳嗽的治疗原则疗原则m对因治疗：是根本！m对症治疗 -镇咳 剧烈干咳时 -祛痰 痰液较多且不易咳出时美国、加拿大的观点： 一些非处方药物复合镇咳及祛痰药，若这两种药物对患者均有效 ，则有潜在危害。所以不推荐这种配伍。34咳嗽的治疗原则咳嗽的治疗原则m急性、亚急性、慢性咳嗽的治疗不完全相同急性、亚急性、慢性咳嗽的治疗不完全相同m急性：急性：对症治疗为主m亚急性：亚急性：首先要明确咳
24、嗽是否继发于先前的呼吸道感染，并进行经验性治疗。治疗无效者，再考虑其他病因并参考慢性咳嗽诊断程序进行诊断m慢性咳嗽的处理原则：慢性咳嗽的处理原则： - -明确病因，针对病因进行治疗 -如病因不明，可进行经验性对症治疗 -如治疗后咳嗽症状无缓解，应重新评估35咳嗽的非药物治疗咳嗽的非药物治疗 避免接触过敏原、受凉、烟雾等环境避免接触过敏原、受凉、烟雾等环境 1.1. 鼻窦炎：体位改变、鼻腔冲洗 2. GERC：体位变化，改变食物性状、少量多餐 3.气道异物：及时取出 4.药物相关性咳嗽：立即停相关药物 5.心因性/习惯性咳嗽：心理疗法 6.及时接种疫苗（尤其是百日咳疫苗），预防呼吸道传 染病和呼
25、吸道感染 36病因治疗：儿童慢性咳嗽治疗选择病因治疗：儿童慢性咳嗽治疗选择m嗜酸性粒细胞相关炎症性咳嗽 经典哮喘/CVA/EB：首选ICS，次选LTRA 针对EB的ICS应用显示：可改善辣椒素咳嗽敏感性； 明显减少肺内EOS计数mGERC： PPI：2-3月龄应用者，早年报告有效率80-100%，近年 meta分析指出依据不足。小婴儿用兰索拉唑或有害，1岁者 可用艾美拉唑，2岁者可用奥美拉唑 H2受体阻滞剂：雷尼替丁可用于1月龄者 胃动力药：多潘立酮，幼婴可短期应用mPNDS (2006后改称 UACS) 鼻窦炎：局部激素+鼻减充血剂/抗生素/抗组胺药 咳嗽：一代抗组胺药疗效优于二代37咳嗽：
26、非病因治疗咳嗽：非病因治疗按作用方式分为五大类药物按作用方式分为五大类药物m作用于咳嗽感受器，减少分泌物产生，调节粘液浓度，增加黏膜清除率：氯化碘，桃金娘油m增加传入神经时间和/或阈值：主要为局麻药，如利多卡因m增加咳嗽中枢阈值：吗啡，可待因，氢溴酸右美沙芬，氯吡啶m增加传出神经时间和/或阈值：-受体激动剂，抗胆碱能受体制剂m减弱呼吸肌收缩强度的药物：神经肌肉阻滞剂38咳嗽药简明分类咳嗽药简明分类 咳嗽药镇咳药祛痰药39镇咳药分类镇咳药分类（按作用部位）镇咳药镇咳药中枢性镇咳药中枢性镇咳药 成瘾性成瘾性（麻醉性） 非成瘾性成瘾性（非麻醉性）可待因右美沙芬福尔可定 兼性镇咳药兼性镇咳药喷托维林苯
27、丙哌林外周性镇咳药外周性镇咳药（抑制咳嗽反射弧中枢以外部位感受器,降低呼吸道感受器的敏感性）传统药物传统药物 甘草流浸膏 那可丁 普诺地嗪黄嘌呤类溴化异丙托品CVA:SABA， LTRA伴咳血伴咳血/血痰者血痰者2-4%普鲁卡因5-10ml吸入抑制延髓咳嗽感受器，提高大脑咳嗽中枢对外来刺激的反射阈值福米诺苯40咳嗽中枢咳嗽中枢镇咳药作用环节示意图镇咳药作用环节示意图41镇咳药简介镇咳药简介阿片类药物：镇咳药中的金标药临床可能用到的非经典意义上非经典意义上的镇咳药 Na+通道阻滞剂：利多卡因、苯佐那酯（退咳）、美西律，是 顽固性咳嗽相当有效的外周性镇咳药 辣椒素诱发健康者咳嗽：利多卡因气道局部给
28、药 酒石酸诱发健康者咳嗽：美西律气道局部给药 速激肽（P物质等）受体拮抗剂：丙卡特罗等 离子通道调节剂：呋塞米 - 针对Cl-, 同时刺激肺牵张受体、抑制 迷走神经刺激受体 白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特：CVA（对吸入支扩剂及激素无效者） 孟鲁司特：各类咳嗽综合征 机制：减少粘液分泌、水肿及支气管痉挛 阻断白三烯增高的咳嗽传入神经兴奋性42临床上广义的镇咳药临床上广义的镇咳药抗组胺药抗组胺药：具镇静作用的抗组胺药如苯海拉明通常在复方制剂中用作镇咳药，可能的作用机制为减少胆碱能神经传导或由于镇静作用造成咳嗽抑制。抗组胺药能减少鼻分泌物，对PNDS可能有效，尤在伴AR时湿润剂湿润剂： 通过在咽部感受
29、器上提供防护层起到间接的外周镇咳作用。湿润剂包括甘油、蜂蜜、甘草和蔗糖糖浆剂局部麻醉药局部麻醉药：对严重难治性咳嗽，可吸入如利多卡因或布比卡因。抑制咳嗽是由于对感觉感受器间接的外周作用，但可能会丧失所有的保护性肺反射，也可能诱导支气管痉挛，用此法治疗需谨慎。也可能导致短暂的舌咽反射丧失43中枢性镇咳药中枢性镇咳药 -吗啡、海洛因、可待因 -福尔可定：IgE介导的过敏患者慎用，与乙醇合用增加对CNS影响。 药物说明书载：新生儿和儿童易于耐受此药 1-5岁: 2-2.5mg, tid; 5岁: 2.5-5mg,tid/qid BNFC2010/11: 6-12岁：2-5mg,tid/qid；12岁
30、：5-10mg -右美沙芬：阿片的非麻醉合成药；略有镇静作用、无镇痛作用；口服对急/慢性咳嗽作用与可待因相同或优；不抑制纤毛；可致支气管痉挛！儿童可有锥体外系反应。肝功能不全者避免使用；应用单胺氧化酶抑制剂者应慎用，有中枢抑制及致死病例。在美国，缓释制剂可用低至2岁龄，普通制剂用低至4岁龄 -左丙氧芬：非成瘾性中枢镇咳药，其作用约为可待因的1/5，无镇痛和抑制呼吸作用，较右美沙芬有更好的效益-风险比44中枢性镇咳药：来自中国专业的声音中枢性镇咳药：来自中国专业的声音m直接抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用；因能抑制咳嗽反射，有引起痰液潴留的危险m主要用于无痰干咳m慢性咳嗽尤其在病因未明确前不主张使
31、用镇咳药，镇咳药不宜应用于婴儿m多痰或肺淤血患儿应禁用：儿童必须禁用具有成瘾性的中枢镇咳药，如可待因及含可待因的复方制剂 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南，中华儿科杂志2008年2月第2期儿童呼吸安全用药专家共识：感冒和退热药，中国实用儿科杂志2009年6月第6期 45下列药品含可待因下列药品含可待因!联邦止咳露、联邦小儿止咳露、珮夫人克露、奥亭、克斯林盐酸曲马多片、可非、可非止咳露、新泰洛其、联邦泰洛其、小儿联邦泰洛其、欧博士止咳露、万辉咳必灵化痰止咳露、可愈糖浆、立健亭、联邦克立安澳特斯小儿止咳露、苏菲咳糖浆、舒肺咳糖浆、菲迪克、克咳胶囊枇杷止咳胶囊、强力枇杷露46儿童急性咳嗽：镇咳药疗效结论是
32、否定的！儿童急性咳嗽：镇咳药疗效结论是否定的！m儿童上呼吸道感染时缺乏大样本右美沙芬及苯海拉明与安慰剂的对照研究。有一项100名儿童睡前单剂服用右美沙芬或苯海拉明在缓解夜间症状如咳嗽与入睡困难方面并不优于安慰剂m右美沙芬及可待因对儿童夜间咳嗽疗效不明显，AAP指出没有证据显示右美沙芬对儿童有镇咳作用，同时会出现不良反应m源于急性病毒性气道感染的咳嗽可自限，可给予增加液体/湿度治疗；蓼科植物的蜂蜜可以缓解URI引起的夜间咳嗽及入睡困难，且疗效优于镇咳药Chung KF, Widdicombe J. Handbook of Experimental Pharmacology 187. Pharma
33、cology and Therapeutics of Cough. Springer, 2009;350Shadkam MN, et al. J Alter Complem Med, 2010;16:787-7934720092009年，英国年，英国不推荐不推荐OTCOTC咳嗽和感冒药用于咳嗽和感冒药用于6岁儿童m2009年2月28日，英国药品和保健品管理局（MHRA）发布了英国人权药物委员会（CHM）关于12岁以下儿童服用OTC咳嗽和感冒药的建议。 建议如下： -OTCOTC咳嗽和感冒药物不应用与咳嗽和感冒药物不应用与66岁儿童岁儿童 -6-12岁儿童可继续服用OTC咳嗽和感冒药物，疗程5天
34、，同时 产品包装和标签上应有明确的忠告和警示 OTC咳嗽和感冒药物包括： 咳嗽药（福尔可定、右美沙芬） 祛痰剂（愈创木酚甘油醚、吐根） 减充血剂（伪麻黄碱、麻黄碱） 抗组胺药（氯苯那敏、苯丙烯啶）48儿童慢性咳嗽儿童慢性咳嗽镇咳药 右美沙芬、可待因无效！Chung KF, Widdicombe J. Handbook of Experimental Pharmacology 187. Pharmacology and Therapeutics of Cough. Springer, 2009;35149权威机构主张：镇咳治疗不应应用于儿童权威机构主张：镇咳治疗不应应用于儿童m美国儿科协会反对在
35、儿科应用含可待因及右美沙芬镇咳药治疗任何类型的咳嗽m中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志的儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）指出：14岁儿童慢性咳嗽尤其在未明确病因前不主张使用镇咳药m美国胸科医师协会（ACCP）以循证为依据的小儿慢性咳嗽诊断与处理临床实践指南指出：镇咳药不应用于14岁儿童，尤其是婴幼儿，可能会导致严重的后果m英国药品和保健品管理局（MHRA）和人权药物委员会（CHM）不推荐福尔可定用于6岁以下的儿童。m加拿大卫生部不推荐福尔可定用于6岁以下的儿童50m含义：指通过治疗提高咳嗽对气道分泌物的清除效率m适应症：呼吸系统自身疾病在治疗中/后（手术后）气道粘液分泌增多和/或咳嗽
36、排痰能力下降m方法：药物治疗、机械方法m前提：咳嗽反射弧的通路无损伤祛痰治疗赖克方主编，慢性咳嗽，人民卫生出版社，2008；26651 药物祛痰和止咳药物祛痰和止咳 药物祛痰药物祛痰儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南，中华儿科杂志2008年2月第2期儿童呼吸安全用药专家共识：感冒和退热药，中国实用儿科杂志2009年6月第6期52粘液活性药简介粘液活性药简介粘液活性药（mucoactive agents）含义含义：能减少粘液分泌、影响呼吸道粘液性质、促进分泌物清除的药物包括包括： 祛痰药、粘液溶解剂、粘液调节剂、粘液促动剂、粘液增稠剂（mucospissic） 类别类别 含义含义 代表药物代表药物 作用
37、机制作用机制恶心性祛痰药增加气道分泌量，使粘液从上皮附着态变成游离态，痰液“疏松”，易于排出氯化铵、碘化钾、愈创甘油醚口服后刺激胃粘膜致轻度恶心，反射性促进呼吸道腺体分泌稀薄液体，稀释痰液刺激性祛痰药吸入桉叶油、安息香酊吸入后刺激呼吸道粘膜，增加腺体分泌，使痰液变稀粘液溶解剂降解黏蛋白聚合物网络NAC分解痰液的粘性组分，稀化痰液粘液调节剂减少气道分泌量氨溴索、溴己新、羧甲司坦、稀化粘素作用于气管/支气管上皮的腺体细胞，使其分泌粘性低的粘液，呼吸道分泌物流变性正常，痰液由粘变稀粘液促动剂改变气道分泌物的生物物理特性，使之易排出氨溴索、稀化粘素促进气道粘膜上皮的MCC功能粘液增稠剂Chung F,
38、 Cough: Causes, Mechanisms and Therapy, Blackwell publishing, 2003;269-27853 粘液活性药粘液活性药 可能的作用机制可能的作用机制祛痰药祛痰药（Expectorants)高渗盐水增加分泌量，可能还有水化作用经典粘液溶解剂经典粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸分子中巯基-SH断裂痰中二硫键，分解黏蛋白Nacystelyn增加Cl-分泌，断裂黏蛋白二硫键肽类粘液溶解剂肽类粘液溶解剂-链道酶水解DNA多聚物，缩短DNA长度凝溶胶蛋白/胸腺素4解聚F-肌动蛋白非破坏性非破坏性* *粘液溶解剂粘液溶解剂右旋糖酐打断氢键、增加分泌、水化低分
39、子肝素打断氢键及离子键* ：non-destructiveRubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S219粘液活性药及作用机制粘液活性药及作用机制54粘液活性药及作用机制粘液活性药及作用机制 粘液活性药粘液活性药 可能的作用机制可能的作用机制粘液调节剂粘液调节剂抗胆碱能药物减少受刺激后分泌的量糖皮质激素减轻气道炎症，减少粘蛋白分泌消炎痛减轻气道炎症大环内酯类抗生素减轻气道炎症，减少粘蛋白分泌咳嗽清除促排剂咳嗽清除促排剂支气管扩张剂通过改善呼气流量增加咳嗽清除表面活性物质降低痰粘性Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-
40、S21955祛痰药祛痰药( (Expectorants) )定义：可以改善机体咳出脓性分泌物能力的药物。目前意味着应用后能增加气道水份或增加气道分泌的药物最常用： -简单水化：单纯气雾吸入/口服水化 -含碘化合物（饱和碘化钾溶液、碘化甘油、愈创木酚甘油醚) -离子通道修饰剂（P2Y2嘌呤能激动剂）评价 ：愈创木酚甘油醚是美国FDA感冒咳嗽专论唯一批准的祛痰活性成 分，可用于各种原因引起的咳嗽 高渗盐水可改善CF患者肺功能； 吸入高渗盐水/甘露醇在非CF中亦有效疗效：水化作用有限 过度水化反削弱某些慢性病人（尤其哮喘急性发作时）MCC功能FDAmonograph.21CFR341.18,Dock
41、et No.19976N-0052GJ,June18,2005Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S21956粘液溶解剂粘液溶解剂 ( (mucolytics) )作用方式 -传统粘溶剂：解聚粘蛋白网络 -肽类粘溶剂：解聚DNA-肌动蛋白多聚体网络 从而非选择性地降低气道分泌物的粘性和弹性气道粘液具有液体（粘度）和固体（弹性）的双重特性MCC充分作用有赖于最佳的气道粘液粘性/弹性比粘溶剂通过改善粘液流变学，进而改善MC或咳嗽的清除能力Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S21957粘液溶解剂粘液溶解剂m盐酸溴己
42、新（必嗽平）（分解糖蛋白和多糖纤维）m盐酸氨溴索（兰苏、沐舒坦、贝莱）m舍雷肽酶（达先，serrapeptase）m乙酰半胱氨酸（富露施）m羧甲司坦m巯乙磺酸钠（美斯钠）m厄多司坦（坦通）m福多司坦m立氟司坦m糜蛋白酶58传统粘液溶解剂传统粘液溶解剂：N-乙酰半胱氨酸，乙酰半胱氨酸，NAC作用机制：水解痰液黏蛋白单体的二硫键，解聚粘液糖蛋白的寡聚体NAC：、 -增加肺表面活性物质的分泌 -通过表面活性物质激活蛋白水解酶，裂解二硫键 -促使气道腺体（浆液腺、粘液腺）分泌增加，降低痰粘稠度 -增加粘膜上皮纤毛清除力，增加纤毛摆动频率和粘液周转率， 提高痰液的排除量 NAC： -对痰液中DNA无作用
43、，对痰液粘度几无影响，不能用于脓性痰的气 道阻塞 -哮喘病人慎用 -口服作用不可靠，一般建议吸入，儿童1-2ml/次，2-3次/天 -吸入后1min起效，5-10min达峰，持续时间短 -尽管在欧洲、亚洲广泛用于慢支治疗，但无证据表明能改善肺功能Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S21959粘液溶解剂粘液溶解剂：强力稀化粘素强力稀化粘素m在上、下呼吸道粘膜均能迅速溶解粘液、促进分泌、稀化碱化粘液m产生拟交感神经效应，促进纤毛运动m刺激纤毛运动，增强纤毛清除功能m抗炎：减轻支气管粘膜肿胀，舒张支气管m杀菌：细菌、真菌。对简单的急性支气管炎而言，可替代抗
44、生素使用；对慢支可减少抗生素使用m注意：一般用于4岁以上，120mg/ 次，每天34次m有1例过敏报告，瘙痒、荨麻疹、呼吸窘迫，20min后过敏性休克，证实系辅料邻苯二甲酸二丁酯所致 【1】1 Gall H, et al. Dermatology, 1999;199:169 60客观看待粘液促动剂对客观看待粘液促动剂对MCC作用作用粘液促动剂粘液促动剂（mucokinetic agents)：如三环核苷酸（ATP、UTP)、2肾上腺素能激动剂、茶碱类等可增加纤毛摆动的频率在肺疾病肺疾病时，上述促动剂对MC作用有限，可能与疾病状态时 -纤毛功能障碍有关 -纤毛被剥蚀有关 -多数促动剂同时兼有粘液
45、促分泌作用，反会增加气道分泌 在支气管软化支气管软化患儿 支扩剂因能松弛支气管平滑肌可致气道塌瘪应用指征应用指征 应用后可使呼气气流增加者Rubin BK, Paedia Res Rev, 2006;7S:S215-S21961粘液调节剂及药物简介粘液调节剂及药物简介粘液调节剂概念：通过抑制杯状细胞和粘膜下腺体的过度分泌，减少气道分泌负担的药物；同时不减少气道粘液的基础分泌量主要为抗炎药物常见： 糖皮质激素 雾化消炎痛（日本）：弥漫性泛细支气管炎（气道高分泌） 抗胆碱能药物：阿托品及衍生物 通过M3胆碱能受体减少粘液过分泌，不会dry secretions 异丙托溴铵及噻托溴铵不易透过血气道屏
46、障，不会引起显 著抗胆碱能药物全身不良反应 大环内酯类抗生素：弥漫性泛细支气管炎、CF62神经节神经节副交感神经副交感神经气道平滑肌气道平滑肌粘膜下腺体粘膜下腺体Lee AM, et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9M M1 1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M M2 2受体是负反馈调节受体，抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M M3 3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多63胆碱能胆碱能M3M3受体受体m广泛分布于肺m位于所有气道平滑肌及气道粘膜下腺体m介导平滑肌收缩，是引起气道收缩的主要因素m介导粘
47、液分泌m血管内皮细胞上的M3受体可释放NO舒张支气管m效应受体64主要内容主要内容m人体气道净化的组成及儿童气道净化特点m咳嗽的药物治疗m易坦静：儿童强效祛痰止咳药6566易坦静：易坦静：产品成分产品成分本品为复方制剂，每本品为复方制剂，每100ml易坦静中含：易坦静中含： 盐酸氨溴索盐酸氨溴索150mg 盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗0.1mg67易坦静成分：易坦静成分：盐盐酸氨溴索酸氨溴索m是溴己新体内的第8个有效代谢产物m氨溴索已从鸭嘴花碱中提取 m鸭嘴花碱提炼于一种亚洲植物，来自于传统的印度草药，长于稀释疏松气管内的痰液 m科学家据此研制出相同的化合物，在祛痰方面非常有效，能疏松和稀化在呼吸
48、道内堆积的痰液m有被称为呼吸道完美的清道夫68盐盐酸氨溴酸氨溴索：药理作用索：药理作用通用名通用名活化肺表面活化肺表面活性物质活性物质促进纤促进纤毛运动毛运动降低降低痰液痰液粘附力粘附力降低痰液降低痰液表面张力表面张力增加粘增加粘液分泌液分泌促进呼吸促进呼吸道粘膜道粘膜再生再生氨溴索氨溴索溴己新溴己新愈创木酚甘愈创木酚甘油醚油醚羧甲司坦羧甲司坦 69盐酸氨溴索可以提高抗生素疗效盐酸氨溴索可以提高抗生素疗效m喹诺酮类抗生素(儿童不建议使用)m-内酰胺类抗生素（青霉素类、 头孢菌素类）m大环内酯类抗生素m利福平70合用氨溴索：合用氨溴索： 支气管分泌物中抗生素的浓度显著提高支气管分泌物中抗生素的浓
49、度显著提高支气管分泌物中阿莫西林浓度*p0.01 与安慰剂比较第一天第七天mcg/ml10.504h8h4h8h*Curr Ther Res, 1988,43:734.第一天第七天mcg/ml3204h8h4h8h1*p0.05 与安慰剂比较支气管分泌物中的红霉素浓度沐舒坦组安慰剂组第一天第七天mcg/ml201*4h8h4h8h支气管分泌物中的头孢呋辛浓度71氨溴氨溴索：抗索：抗炎作用炎作用7273氨溴氨溴索：安索：安全性全性m通常能很好耐受m主要副作用：轻度胃肠道反应，年幼儿一般为恶心、呕吐等，年长儿可述说胃部灼热、消化不良等m过敏反应极为少见 ，常见于特应质及有过敏家族史者m美国报道2例
50、OTC服药死亡的2岁以下小儿74m松弛支气管平滑肌，缓解气道狭窄松弛支气管平滑肌，缓解气道狭窄m增强纤毛运动增强纤毛运动m溶解粘液，促进痰液排出溶解粘液，促进痰液排出m对抗过敏物质（组胺、对抗过敏物质（组胺、5-HT5-HT），减轻咳嗽），减轻咳嗽易坦静成分：易坦静成分：盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗- -药理作用药理作用75活化肺表面活化肺表面活性物质活性物质降低痰液理化性质降低痰液理化性质增加粘液分泌增加粘液分泌扩张支气管扩张支气管解除末稍解除末稍气道痉挛气道痉挛增强纤毛运动增强纤毛运动对抗过敏物质对抗过敏物质抗炎、抗氧化抗炎、抗氧化抗生素协同抗生素协同克仑特罗克仑特罗氨溴索氨溴索氨溴索克仑特罗
