1、真实世界真实世界研究方法在研究方法在中药中药临床评价中的应用临床评价中的应用2 国家科技部重大新药创制科技重大专项国家科技部重大新药创制科技重大专项NO. 2011ZX09302-006-01 3RWS研究研究:真实世界研究(The Real Word Study， RWS)，它是RCT研究的进一步补充。数据来源主要基于临床登记。 CER研究的模范案例GRACE。建立上市中药的医院登记监测平台，是临床再评价的核心内容之一。 RCT研究研究: 随机对照试验 ，证据等级最高，目标是国际合作设计，国际合作指控，可能的情况下，国际合作观察，国际核心期刊发表。PSS 研究研究: PSS（Post-mar
2、ket Safty Study，药物上市后安全性研究），包括安全性监测登记研究、病例对照研究、队列研究等。4PER 研究研究: PER（Pharmacoeconomic Research，药物经济学研究），包括成本-效益分析、成本效果分析和成本效用分析。理论升华理论升华: 一个大品种，企业重点药物，理论升华具有重大意义，可以丰富药品内涵，更能促进中医发展 。如通心络胶囊与络病理论。我们的经验我们的经验: RWS-RCT-理论升华理论升华。传统中成药临床再评价研究具有更重要的意义。昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路（经验时代）（经验时代）衣带渐宽终不悔，为伊
3、消得人憔悴衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴（偱证时代）（偱证时代）众里寻他千百度，回头蓦见，那人正在灯火阑珊处众里寻他千百度，回头蓦见，那人正在灯火阑珊处（真实世界）（真实世界） 王国维王国维人间词话人间词话经验时代经验时代 活络效灵丹，活络效灵丹，治气血凝滞，痃癖症瘕，治气血凝滞，痃癖症瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤。腑积聚，经络湮淤。自拟得此方以来，自拟得此方以来，数年之间，治愈心腹疼痛者，不可胜计矣。数年之间，治愈心腹疼痛者，不可胜计矣。 张锡纯张锡纯医学衷中参西录医学衷中参西录循证时代循证时代 o 随机对照试验为核心的研究设计
4、理念，为试验结随机对照试验为核心的研究设计理念，为试验结论的可靠性提供了有效保障论的可靠性提供了有效保障o 从经验到证据从经验到证据o 从个体到群体从个体到群体o 医学研究的一场革命医学研究的一场革命循证时代循证时代 相传欲试人参，但使二人同走，一与人参相传欲试人参，但使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含含之，一不与，度走三、五里许，其不含着必大喘，含者气息自如，其参乃真也。着必大喘，含者气息自如，其参乃真也。 苏颂苏颂嘉裕图经本草嘉裕图经本草循证时代循证时代 o 芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（试验（MISPSMISPSTCM
5、TCM）研究）研究 张伯礼院士张伯礼院士o 中国冠心病二级预防研究（中国冠心病二级预防研究（CCSPS)CCSPS) 陆宗良教授陆宗良教授循证时代循证时代- REVERSALo主要目标：逆转动脉粥样硬化主要目标：逆转动脉粥样硬化o研究人群：血管内超声研究人群：血管内超声(IVUS)(IVUS)冠状动脉狭窄均在冠状动脉狭窄均在7070以上，以上，654654例年龄例年龄在在3434岁岁7878岁的症状性冠状动脉疾病的患者岁的症状性冠状动脉疾病的患者o分组：随机分为两组分组：随机分为两组o试验药物：阿托伐他汀试验药物：阿托伐他汀80mg VS 80mg VS 普伐他汀普伐他汀40mg 40mg o
6、疗程：疗程：1818个月个月 o结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退oATP ATP ，PROVE-ITPROVE-IT， A to ZA to Z， TNTTNT，IDEAL IDEAL o早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益真实世界的问题真实世界的问题o没有做血管内超声检查的患者能强化降脂吗？o肝功能不好的患者能强化降脂吗？o中国人群能强化降脂吗？o强化降脂的潜在危险是什么？o强化降脂的实际临床应用情况怎么样？o为什么医生不能全面接受和应用循证证据？关于关于R
7、WS近20年，发展出,RWS一种全新的方法，围绕真实世界的研究探索必将引发医学研究上的一场革命干预效果分类干预效果分类o效力 Efficacy：随机化、安慰剂对照，有选择的研究对象，多中心o相对效力 Relative Efficacy：随机化、阳性药对照，或三臂试验，有选择的研究对象，多中心o效果 Effectiveness：真实世界观察性研究，有异质性的研究群体，实际治疗环境，与其他治疗措施的实际对比o相对效果 Relative Effectiveness：关于几种干预措施的真实世界观察性研究，或实用性随机对照试验。实际临床效果评价实际临床效果评价关于关于CERRWS研究方法研究方法o实用型
8、临床试验( pragmatic trials)o自适应性设计( adaptive designs)o队列研究（Cohort Study）o病例对照研究（Case-Control study）o病例队列研究（ Case-Cohort study ）o临床登记注册( clinical registries)o目前美国主张使用注册临床资料( clinical data registries) 的方式来真实世界研究（The Real World Study）o可以实现有效性、安全性、经济学一体化评价真实世界研究方式真实世界研究方式o 以以疾病疾病为切入点为切入点n GRACE：Global Regis
9、try of Acute Coronary Events(急性冠脉综合症全球注册事件） o 以以药品药品为切入点为切入点n CENIT study：依那普利联合尼群地平治疗高血压的真实世界研究GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 背景背景o 虽然，在世界范围，已经完成大量干预急性冠脉虽然，在世界范围，已经完成大量干预急性冠脉综合征的临床试验，特别是早期冠脉再灌注治疗（溶综合征的临床试验，特别是早期冠脉再灌注治疗（溶栓或冠脉介入），已经被美国和欧洲推荐为标准治疗。栓或冠脉介入），已经被美国和欧洲推荐为标准治疗。但是，各个国家和地区，
10、再灌注方法的选择差异很大，但是，各个国家和地区，再灌注方法的选择差异很大，再灌注治疗的实际使用率并不高，甚至对某些人群，再灌注治疗的实际使用率并不高，甚至对某些人群，比如老年人，再灌注治疗的利弊仍存在许多争议。事比如老年人，再灌注治疗的利弊仍存在许多争议。事实上，医生面临的巨大挑战是，如何将大量结论并不实上，医生面临的巨大挑战是，如何将大量结论并不完全相同临床试验结果，运用到真正的医疗实践当中完全相同临床试验结果，运用到真正的医疗实践当中去。去。GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 目标：研究急性冠脉综合征（包括不稳定心绞目标：研
11、究急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛和痛和STST段抬高性心肌梗死）住院患者临床特征、段抬高性心肌梗死）住院患者临床特征、地域差异、治疗现况以及主要临床结局，预期地域差异、治疗现况以及主要临床结局，预期持续改善急性冠脉综合征患者的治疗和远期临持续改善急性冠脉综合征患者的治疗和远期临床结局。床结局。o 总体设计：大型、国际、多中心、持续性观察总体设计：大型、国际、多中心、持续性观察研究（真实世界研究）研究（真实世界研究）GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 开始时间：开始时间：19991999年年4 4月，预期持续观察。月，预期持续观
12、察。o 国家：开始国家：开始1414个。来自北美、南美、欧洲、澳个。来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和新西兰。大利亚和新西兰。o Cluster SitesCluster Sites（群组）：（群组）：1818个（美国个（美国5 5个），个），群组选择依据：能够代表这个国家（地理区域）群组选择依据：能够代表这个国家（地理区域）的不同人口特征、临床特征和治疗特征的人群。的不同人口特征、临床特征和治疗特征的人群。GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 医院：医院：4747个。个。n 每个群组可以有多家医院，以便能够反应这个地区每个群组可以
13、有多家医院，以便能够反应这个地区急性冠脉综合征的总体情况急性冠脉综合征的总体情况n 医院的选择和某个地理区域的医院数量和患者数量医院的选择和某个地理区域的医院数量和患者数量直接相关直接相关n 医院大小、急性监护床位数、医疗设备各不相同，医院大小、急性监护床位数、医疗设备各不相同，以期有广泛的代表性而不是局限于特定的人群。以期有广泛的代表性而不是局限于特定的人群。GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso Population-based Cluster（以人口为基（以人口为基础的群组）础的群组）n USAn Massachusettsn
14、 Bostonn Residents of Falmouth and Hyannis (n=108,800)n Cape Cod Hospital, Falmouth Hospitalo 特殊情况（南美洲）特殊情况（南美洲）GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso样本：每年样本：每年10,00010,000，依据主要是这些医院住院的急性冠脉综合征，依据主要是这些医院住院的急性冠脉综合征患者数量。患者数量。o入选标准：入选标准：n符合急性冠脉综合征诊断符合急性冠脉综合征诊断n1818岁以上岁以上n送达医院时存活送达医院时存活n患者没有合
15、并重大疾病，包括车祸、外伤、严重胃肠道出血、手术患者没有合并重大疾病，包括车祸、外伤、严重胃肠道出血、手术等。其他疾病正在住院的病人发生急性冠脉综合征不能入选等。其他疾病正在住院的病人发生急性冠脉综合征不能入选n转院来的病人可以入选转院来的病人可以入选n转送其他医院的病人停止观察，但要注明转院原因转送其他医院的病人停止观察，但要注明转院原因n如果已经超过如果已经超过6 6个月观察期，患者可以重复入选，但是，必须用一个月观察期，患者可以重复入选，但是，必须用一个新的病人号个新的病人号n入选必须符合急性冠脉综合征诊断标准，但一种情况例外，患者住入选必须符合急性冠脉综合征诊断标准，但一种情况例外，患
16、者住院院1 1天内就死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠天内就死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠脉综合征。脉综合征。GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 患者识别患者识别n 前瞻性或回顾性识别前瞻性或回顾性识别n 严格统一对入选标准的认识严格统一对入选标准的认识n 要求患者连续入选要求患者连续入选n 并不是所有的患者都入选并不是所有的患者都入选n 从第一个月的第一天开始连续入院的患者都入选，从第一个月的第一天开始连续入院的患者都入选，直到到达要求的病人数直到到达要求的病人数n 每一群组每年入选的患者数是每
17、一群组每年入选的患者数是600600人，每个医院根人，每个医院根据具体情况要求病例数。据具体情况要求病例数。n 定期稽查各个群组定期稽查各个群组GRACE研究研究Global Registry of Acute Coronary Eventso 观察内容：观察内容：n 6 6页的核心病例报告表，包括人口学、症状、病史、页的核心病例报告表，包括人口学、症状、病史、到达医院距离症状开始的时间、临床用药和心电图到达医院距离症状开始的时间、临床用药和心电图特点等信息。特点等信息。o 观察时点观察时点n 医院内转归医院内转归n 出院后出院后6 6个月转归个月转归GRACE研究研究Global Regis
18、try of Acute Coronary Eventso 伦理（只用于前瞻性识别）：伦理（只用于前瞻性识别）：n每家医院都要通过伦理委员会认可每家医院都要通过伦理委员会认可n签署知情同意书签署知情同意书o 数据管理和统计分析数据管理和统计分析n核心病例报告表直接扫描进入数据库核心病例报告表直接扫描进入数据库n人工核查人工核查n数据中心（数据中心（Premier Research, Philadelphia, PA, USAPremier Research, Philadelphia, PA, USA）n国际国际GRACEGRACE合作中心（合作中心（Center for Outcomes R
19、esearch, Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical School, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USAWorcester, MA, USA）n数据核查、疑问和定期稽查数据核查、疑问和定期稽查GRACE研究成果研究成果Global Registry of Acute Coronary EventsoA comparison between B-type natriuretic peptide, global r
20、egistry of acute coronary events (GRACE) score and their combination in ACS risk stratification. oPrehospital Delay in Patients With Acute Coronary Syndromes (from the Global Registry of Acute Coronary Events GRACE). oN-terminal pro B type natriuretic peptide complements the GRACE risk score in pred
21、icting early and late mortality following acute coronary syndrome oThrombocytopenia in patients with an acute coronary syndrome (from the Global Registry of Acute Coronary Events GRACE). GRACE研究成果研究成果Global Registry of Acute Coronary Eventso Magnitude and prognosis associated with ventricular arrhyt
22、hmias in patients hospitalized with acute coronary syndromes (from the GRACE Registry). o Time course of events in acute coronary syndromes: implications for clinical practice from the GRACE registry.o Predictive factors of recurrent angina after acute coronary syndrome: the global registry acute co
23、ronary events from China (Sino-GRACE). GRACE研究成果研究成果Global Registry of Acute Coronary EventsoTreatment of the acute coronary syndrome in Germany: experiences in a German cluster of the GRACE registry oPredicting outcome in patients with acute coronary syndrome: evaluation of B-type natriuretic pepti
24、de and the global registry of acute coronary events (GRACE) risk score. oInteractions between heparins, glycoprotein IIb/IIIa antagonists, and coronary intervention. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). oBleeding events with antithrombotic therapy in patients with unstable angina or
25、 non-ST-segment elevation myocardial infarction; insights from a large clinical practice registry (GRACE).o Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. 2007年年GRACE研究中冠状动脉支架置入术后联用华法研究中冠状动脉支架置入术后联用
26、华法林和抗凝剂治疗：只用一种抗凝药物是否安全有效？林和抗凝剂治疗：只用一种抗凝药物是否安全有效？o目的：目的：为了明确冠状动脉支架置入术后服用华法林的患者中应用单一抗凝剂或双抗凝剂治疗的相关因素，同时观察服用华法林加用单一抗凝剂(阿司匹林或噻吩并吡啶) 与加用双抗凝剂治疗相比是否会导致不良后果的增加。o方法：方法：800例急性冠状动脉综合征患者住院行冠状动脉支架置入术，出院时给予华法林+ 双抗凝剂治疗(n=580) 或华法林+单一抗凝剂治疗(n=220) ，对这些患者的数据进行分析。o结论：结论：支架置入术后采用单一抗凝剂或双抗凝剂联合华法林治疗较常见。在此项观察性研究中，两组间术后6个月内死
27、亡和心肌梗死无差异。2011年年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较不接受慢性透析的结局比较o背景：背景：慢性肾衰患者终末期常常合并有急性冠脉综合症。我们对透析患者的ACS自然发展史知道的甚少。我们评估在慢性肾衰合并ACS患者做透析后的症状，治疗和结局。o方法：方法：这些患者从1999年到2007年被14个国家的123所医院收入组，一共是55189个病人，579人从入组开始被要求透析。o结论：结论：n1. 接受透析的患者较之不接受透析的患 者更易发生高血压，心肌梗死，经皮冠状动脉介入术，冠状动脉搭桥手术，糖尿病，中风，心衰等疾病n2.
28、579列透析患者中50%发生非S-T段抬高性心肌梗死，而在未接受透析病例中只有33%发生非S-T段抬高性心肌梗死。2011年年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较不接受慢性透析的结局比较o结论：结论：n3. 接受透析患者更容易并发2级或者3级心衰。n4. 总起来说经皮冠状动脉介入术在透析患者的ACS患者中很少使用。S-T段抬高的透析患者也很少运用任何再灌注术。n5. 接受透析的患者显著增加了院内死亡率(12% vs 4.8%)。n6. 在这些好转出院的患者中，接受透析患者的死亡率较未接受透析的患者的死亡率高(13%vs 4.2%)，再次
29、入院(31% vs 18%)和再次发生心肌梗死(7.6% vs 2.9%)的比例也相对较高，而使用GRACE危险评分标准对死亡率和心肌梗死的预测是低于实际的。GRACE研究的启示研究的启示Global Registry of Acute Coronary Eventso 持续性研究持续性研究o 以人口为基础的研究以人口为基础的研究o 循证证据与真实世界相结合时发展方向循证证据与真实世界相结合时发展方向o 真实世界研究需要建立在循证证据的基础上真实世界研究需要建立在循证证据的基础上o 中医的真实世界中医的真实世界中医真实世界研究思考中医真实世界研究思考疾病的真实世界疾病的真实世界证候的真实世界证
30、候的真实世界上市后再评价上市后再评价治疗的真实世界治疗的真实世界干预前干预前干预后干预后重大疾病重大疾病优势病种优势病种真实世界真实世界汤药汤药安全性安全性有效性有效性松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究实用性医院登记临床研究 o 主要目的：主要目的：n1、松龄血脉康胶囊临床实际应用治疗原发性高血压的临床疗效评估。n2、评估松龄血脉康胶囊临床实际用于治疗的中医证候和对主要症状的改善程度。n3、评估医生选择使用松龄血脉康胶囊的理由。n4、评估患者对松龄血脉康胶囊临床疗效的满意度。n5、评估松龄血脉康胶囊临床实际合并用药。n6、松龄血脉康胶囊临床实际应
31、用安全性评估。n7、松龄血脉康胶囊新适应症发现。n8、松龄血脉康胶囊临床优势挖掘。n9、撰写并不断改进松龄血脉康胶囊临床用药指南。松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究实用性医院登记临床研究o 次要目的：次要目的：n 建立松龄血脉康胶囊临床实际应用医院登记的研究、质控、数据管理和统计分析平台，长期积累临床数据，不断挖掘松龄血脉康胶囊的临床疗效优势，监测安全性数据，为松龄血脉康胶囊的实际临床应用提供可靠数据支持。 总体设计总体设计 o 整体设计整体设计n 采用真实世界研究方法。采用真实世界研究方法。o 样本含量样本含量n 研究总病例确定为研究总病例确定
32、为50005000例。例。 分组分组 o 自然分组：对研究对象不进行事先分组或队列划分，也不影响医院在实际医疗情况下的用药，精确记录在真实条件下，应用松龄血脉康胶囊患者的诊断、治疗、疗效和安全性情况。o 数据调查完成后，根据不同的分析目的，可以将数据自然分成若干组，以便于比较分析。如分析松龄血脉康胶囊治疗合并或不合高脂血症的原发性高血压的疗效差异等。研究人群研究人群 o西医诊断标准西医诊断标准n高血压诊断标准：按照2010年中国高血压防治指南执行。o中医辨证标准中医辨证标准n本研究涉及的中医证候诊断，均按照中医行业标准或学会标准执行。o病例入选病例入选n本研究采用药物流行病学（真实世界研究，R
33、WS）临床研究设计方法，凡是应用松龄血脉康胶囊的原发性高血压患者均作为入选对象；n一旦病人开始入选，要求必须连续入选服用松龄血脉康胶囊的病人，不能挑选入选对象，也不能漏选入选对象，直至预先设计好的病例数完成。o病例排除病例排除n本研究采用药物流行病学（真实世界研究，RWS）临床研究设计方法，凡是应用松龄血脉康胶囊的原发性高血压患者均作为入选对象，不设排除标准。治疗方案治疗方案 o 试验药品n 试验药品的名称和规格：松龄血脉康胶囊 应用成都康弘制药有限公司生产的上市销售药品。o 治疗方法n 用药方法：根据松龄血脉康胶囊药品说明书中用药方法或医生临床经验。n 疗程：8周。n 合并用药：试验期间所有
34、合并用药均应在合并用药表中详细记录。观察指标观察指标 o 背景资料观测指标n 人口学资料：性别、年龄、身高、体重等。n 一般临床资料：病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。o 安全性观测指标n 主要是不良事件观察（随时详细记录），这些不良事件除了症状和体征外，还包括实验室或其他方式检查所见的任何异常发现。观察指标观察指标 o疗效性观测指标疗效性观测指标n主要疗效指标：主要疗效指标：o舒张压变化。（每两周评估一次）（检测方法：血压测量方法：随访当日测量血压前，不服药。患者于上午8: 00 - 10: 00到达诊室，安静休息5 min后，用标准水银血压仪进行坐位血压测定，至少测量3次，测量间歇为2
35、 min，取连续2次舒张压变化小于5mmHg的平均值。）n次要疗效指标：次要疗效指标：o1、收缩压变化。（每两周评估一次）o2、血压疗效（试验后医生评估）o3、患者满意度（试验后患者评估）o4、血压达标率（试验后评估）o5、中医症候疗效（试验后评估）o6、临床症状体征变化。（每两周评估一次）o7、体重指数。（每两周评估一次）o8、血脂（根据临床实际检测填写，不做硬性要求）研究结果（研究结果（2974例）例） 辨证分型辨证分型 合并降压药合并降压药 总体血压变化总体血压变化 基线时：基线时：收缩压155.8014.74舒张压92.4111.95治疗治疗8周后：周后：收缩压134.1710.87舒
36、张压81.078.42 合并或不合并降压药组舒张压变化合并或不合并降压药组舒张压变化合并或不合并降压药组舒张压变化合并或不合并降压药组舒张压变化合并或不合并降压药组收缩压变化合并或不合并降压药组收缩压变化合并或不合并降压药组收缩压变化合并或不合并降压药组收缩压变化血压达标率血压达标率血压达标率血压达标率临床症状临床症状中医证候疗效中医证候疗效 患者满意度患者满意度 安全性安全性不良事件名称不良事件名称例数例数百分率百分率注释注释总数140.47%胃脘胀满20.067%可能有关性功能下降50.17%合并降压药可能无关腹泻20.067%可能有关心悸20.067%可能有关头痛10.034%记录不详低
37、血糖10.034%无关恶心10.034%可能有关 Chinese Pharmacopoeia1994199820002010National essential drugs listNational essential drugs listClass AMarkedNational essential drugs listClass A2009Songlingxuemaikang Capsule(SLXMK)Fresh pine needlesMain componentsKudzu rootPearln试验名称：试验名称：松龄血脉康胶囊与氯沙坦钾片对照治疗原发性高血压（1级）随机、双盲双模拟
38、、多中心临床试验 n试验设计：试验设计：随机、双盲双模拟、多中心、平行对照试验 n受试人群：受试人群：符合原发性高血压（1级）诊断的18-65岁病人 n样本含量：样本含量：共计640例。分2组，试验组：阳性对照组=320:320 n试验药物：试验药物：试验药物：松龄血脉康胶囊；对照药物：氯沙坦钾片 n试验疗程：试验疗程：导入期2周，用药 8周 n主要疗效指标：主要疗效指标：第8周坐位舒张压（SeDBP）与基线相比平均变化 正在进行的研究正在进行的研究丹红注射液医院注册登记研究（脑梗死）丹红注射液医院注册登记研究（脑梗死）o 主要目的：主要目的：n丹红注射液临床实际应用治疗脑梗死的院内结局（丹红
39、注射液临床实际应用治疗脑梗死的院内结局（NIHSS）n丹红注射液临床实际应用治疗脑梗死发病丹红注射液临床实际应用治疗脑梗死发病3-6个月结局（死个月结局（死亡率、复发率、改良亡率、复发率、改良Rankin）n丹红注射液临床实际应用安全性评估。丹红注射液临床实际应用安全性评估。丹红注射液医院注册登记研究丹红注射液医院注册登记研究o 次要目的：次要目的：n评估丹红注射液临床实际应用过程中不同人群和亚组的临床疗效特评估丹红注射液临床实际应用过程中不同人群和亚组的临床疗效特征。征。n评评估医生选择使用丹红注射液的理由。评评估医生选择使用丹红注射液的理由。n评估患者对丹红注射液临床疗效的满意度。评估患者
40、对丹红注射液临床疗效的满意度。n评估丹红注射液临床实际合并用药并评估相互作用。评估丹红注射液临床实际合并用药并评估相互作用。n丹红注射液临床优势挖掘（包括用药时机、疾病特征等）。丹红注射液临床优势挖掘（包括用药时机、疾病特征等）。n撰写并不断改进丹红注射液临床用药指南。撰写并不断改进丹红注射液临床用药指南。n建立丹红注射液临床实际应用医院登记的研究、质控、数据管理和建立丹红注射液临床实际应用医院登记的研究、质控、数据管理和统计分析平台，长期积累临床数据，不断挖掘丹红注射液的临床疗统计分析平台，长期积累临床数据，不断挖掘丹红注射液的临床疗效优势，监测安全性数据，为丹红注射液的实际临床应用提供可靠
41、效优势，监测安全性数据，为丹红注射液的实际临床应用提供可靠数据支持。数据支持。 总体设计总体设计 o 整体设计整体设计n 采用采用CERCER临床登记（真实世界研究，临床登记（真实世界研究，RWSRWS）临床）临床研究设计方法。研究设计方法。o 样本含量样本含量n 首次研究总病例确定为首次研究总病例确定为30003000例，脑梗死例，脑梗死15001500例。例。 分组分组 o 自然分组：自然分组： 对研究对象不进行事先分组或队列划分，对研究对象不进行事先分组或队列划分，也不影响医院在实际医疗情况下的用药，精确记录在也不影响医院在实际医疗情况下的用药，精确记录在真实条件下，应用丹红注射液患者的
42、诊断、治疗、疗真实条件下，应用丹红注射液患者的诊断、治疗、疗效和安全性情况。效和安全性情况。o 数据调查完成后，根据不同的分析目的，可以将数据数据调查完成后，根据不同的分析目的，可以将数据自然分成若干组，以便于比较分析。如分析丹红注射自然分成若干组，以便于比较分析。如分析丹红注射液在中风病急性期超早期应用（液在中风病急性期超早期应用（6小时之内）与非超小时之内）与非超早期应用的疗效差异等。早期应用的疗效差异等。 研究人群研究人群 o西医诊断标准西医诊断标准n脑梗死诊断标准：参照中华医学会神经病学分会发布的脑梗死诊断标准：参照中华医学会神经病学分会发布的中中国急性缺血性脑卒中诊治指南国急性缺血性
43、脑卒中诊治指南20102010执行。执行。 o中医辨证标准中医辨证标准n本研究涉及的中医证候诊断，均按照中医行业标准或学会标本研究涉及的中医证候诊断，均按照中医行业标准或学会标准执行。准执行。o病例入选病例入选n符合脑梗塞（急性期或恢复期）或冠心病心绞痛诊断；符合脑梗塞（急性期或恢复期）或冠心病心绞痛诊断；n符合丹红注射液适应症并使用者；符合丹红注射液适应症并使用者；n一旦病人开始入选，要求必须连续入选服用丹红注射液的病一旦病人开始入选，要求必须连续入选服用丹红注射液的病人，不能挑选入选对象，也不能漏选入选对象，直至预先设人，不能挑选入选对象，也不能漏选入选对象，直至预先设计好的病例数完成。计
44、好的病例数完成。o病例排除病例排除n超说明书用药者超说明书用药者 治疗方案治疗方案 o 试验药品n丹红注射液应用菏泽步长制药有限公司生产的上市销售丹红注射液应用菏泽步长制药有限公司生产的上市销售药品。药品。 o 治疗方法n用药方法：用药方法：根据丹红注射液药品说明书中用药方法。根据丹红注射液药品说明书中用药方法。 n随访：冠心病每月随访一次（包括用药时间），随访至随访：冠心病每月随访一次（包括用药时间），随访至3个月；脑梗塞随访发病个月；脑梗塞随访发病3个月和个月和6个月。个月。 n合并用药：合并用药：试验期间所有合并用药均应在合并用药表中试验期间所有合并用药均应在合并用药表中详细记录，随访期
45、不再记录合并用药。详细记录，随访期不再记录合并用药。 观察指标观察指标 o 背景资料观测指标n 人口学资料：性别、年龄、身高、体重等。n 一般临床资料：病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。o 安全性观测指标n 主主不良反应发生率。主要是不良事件观察（随不良反应发生率。主要是不良事件观察（随时详细记录），这些不良事件除了症状和体征时详细记录），这些不良事件除了症状和体征外，还包括实验室或其他方式检查所见的任何外，还包括实验室或其他方式检查所见的任何异常发现。异常发现。 观察指标观察指标 o疗效性观测指标疗效性观测指标n主要疗效指标：主要疗效指标：o丹红注射液临床实际应用治疗脑梗死的14天结局（
46、NIHSS）o丹红注射液临床实际应用治疗脑梗死发病3-6个月结局（死亡率、复发率、致残率）n次要疗效指标：次要疗效指标：o总死亡率o中医症候疗效o临床症状体征变化。o患者满意度急性期与恢复期的比较急性期与恢复期的比较用药结束时用药结束时NIHSS总分与基线差值总分与基线差值(后后-前前)分析分析 组别组别例数例数均数均数标准差标准差最小最小值值最大值最大值中位数中位数统计量统计量P急性期急性期560-2.213.04-22.007.00-1.003.8980.000恢复期恢复期85-1.122.31-10.005.000.00用药结束时用药结束时Barthel指数与基线差值指数与基线差值(后后
47、-前前)分析分析 组别组别例数例数均数均数标准标准差差最小值最小值最大值最大值中位数中位数统计量统计量P急性期急性期55912.4718.69-100.0090.0054.9900.000恢复期恢复期855.4710.68-35.0045.000.00用药结束时主要症状体征消失率分析用药结束时主要症状体征消失率分析 组别半身不遂肢体麻木总例数消失消失率%总例数消失消失率%急性期31410734.123013257.4恢复期261922.6291448.3组别头晕目眩头痛总例数消失消失率%总例数消失消失率%急性期34230288.314312688.1恢复期494081.6211990.5用药结
48、束时脑血管事件发生率分析用药结束时脑血管事件发生率分析 组别组别总例数总例数发生脑血发生脑血管事件例管事件例数数未发生脑未发生脑血管事件血管事件例数例数脑血管事脑血管事件发生率件发生率%统计量统计量P急性期急性期55675491.3-0.602恢复期恢复期860860研研用药结束时死亡事件发生率分析用药结束时死亡事件发生率分析 组别组别总例数总例数死亡件例死亡件例数数无死亡事无死亡事件例数件例数死亡事件死亡事件发生率发生率%统计量统计量P急性期急性期54525430.4-1.000恢复期恢复期860860中医证候疗效分析及组间比较中医证候疗效分析及组间比较 分组分组例数例数临床控临床控制制显效
49、显效有效有效无效无效临床控临床控制率制率%总显效总显效率率%总有效总有效率率%急性期急性期774234915.235.198.7恢复期恢复期371142112.740.597.3患者满意度分析患者满意度分析 组别组别例数例数非常满意非常满意满意满意不满意不满意非常满意非常满意率率%总满意率总满意率%急性期急性期441169263938.398.0恢复期恢复期782352329.596.2不同剂量丹红注射液治疗缺血性脑卒不同剂量丹红注射液治疗缺血性脑卒中比较研究（中比较研究（1292） o从2012年9月至2014年3月，我们在中国21家医院，开展丹红注射液医院注册登记研究，共注册登记使用丹红注
50、射液的缺血性脑卒中患者1292例。本研究的入选标准为，经头颅MRI或CT确诊并有责任病灶的缺血性脑卒中患者；使用丹红注射液治疗的患者。排除标准为超说明书使用丹红注射液的患者。o按照丹红注射液不同使用剂量，采用配对的方法，分成20ml和40ml两个剂量组 o不同剂量丹红注射液治疗缺血性脑卒中比较研究采用配对对照设计方法。o按照以下原则进行配对筛选，缺血性脑卒中急性期（发病2周以内）、前循环脑梗死、同性别，年龄5岁，NIHSS评分1分。 1292注册登记缺血性脑卒中患者1024急性期492部分前循环脑卒中268被排除 268发病超过两周532被排除164例后循环59例全部前循环脑卒中294例腔隙性
