1、2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制及现代治疗及现代治疗2型糖尿病的双重发病机制型糖尿病的双重发病机制2型糖尿病的药物治疗（分类、作用机制以及靶器官）型糖尿病的药物治疗（分类、作用机制以及靶器官）优化血糖控制优化血糖控制 安全达标、联合治疗安全达标、联合治疗尽早启用基础胰岛素治疗尽早启用基础胰岛素治疗2型糖尿病的发生型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症但但糖耐量正常糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴伴糖耐量低减糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病细胞功能障碍细胞功能障碍Saltiel & Olefsky Diabetes 1
2、996;45:1661胰岛素的结构胰岛素的结构B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸21GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn151015Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSss胰岛素的生物合成胰岛素的生物合
3、成胰岛素胰岛素结构基因结构基因MRNA前胰岛素原前胰岛素原(109个氨基酸个氨基酸)翻译翻译胰岛素原胰岛素原(86个氨基酸个氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛素原胰岛素原六聚体六聚体锌锌-胰岛素六聚体胰岛素六聚体胰蛋白酶、羧肽酶胰蛋白酶、羧肽酶高尔基体高尔基体酶酶C肽肽(31个氨基酸个氨基酸)胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定中很难区分。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。高尔基体高尔基体胰岛素的分泌胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒钙内流正常胰岛素生物活性正常
4、胰岛素生物活性碳水化合物碳水化合物 肝糖产生、糖利用、糖原合成脂脂 质质脂解作用、 FFA 、甘油、HDL-C、 TG、蛋白质蛋白质载脂蛋白分解、糖异生、氨基酸、蛋白质合成嘌嘌 呤呤尿酸清除率、尿酸生成胰岛素的代谢作用胰岛素的代谢作用朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.胰岛素的非代谢作用胰岛素的非代谢作用正常胰岛素生物活性正常胰岛素生物活性血管舒张血管舒张NO释放、eNOS表达血小板抑制血小板抑制血小板NO释放、cAMP 抗炎作用抗炎作用NFB、IB、MCP 、ICAM1 、CRP 抗栓作用抗栓作用TF抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化ApoE / IRS-2 / IRS-1 纤溶活性增强纤溶活性
5、增强PAI-1 抗氧化抗氧化ROS 生成保护心脏保护心脏抗心肌细胞凋亡Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454胰岛素的分泌曲线胰岛素的分泌曲线 胰岛素胰岛素浓度浓度（u/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者2 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿病0时间（小时）时间（小时）朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.2型糖尿病致病机制型糖尿病致病机制胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二
6、时相分泌延缓第一阶段：第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌胰岛素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间1997 Backwell Science Ltd.胰岛素分泌波动小而不规则胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏晚期胰岛素的分
7、泌缺乏2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素抵抗胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低靶组织对循环胰岛素反应的降低葡萄糖葡萄糖胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷脂肪酸脂肪酸过度释放过度释放葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少葡萄糖葡萄糖过度生成过度生成碳水化合物碳水化合物胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）2000 国际糖尿病中心国际糖尿病中心. 版权所有版权所有胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖细胞衰竭细胞衰竭餐后血糖餐后血糖可能发展可能发展成糖尿病成糖尿病
8、血糖血糖 (mg/dL)胰岛胰岛功能功能（% %）(11.1 mmol/L)(7.0 mmol/L)胰岛素相对不足50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530发病发病 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制 1997；131156, 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分分 泌泌大血管病变大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%2型型糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病
9、机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷2型糖尿病的发病机制中型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？谁主沉浮？胰岛素胰岛素抵抵 抗抗细胞细胞衰衰 退退细胞功能衰退细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力型糖尿病发生和进展的主驱动力Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:2818.810年内饮食治疗失败57年内饮食治疗24年内饮食治疗失败10年内饮食治疗未失败6050403020100151050510-细胞功能细胞功能 (HOMA %B)诊断糖尿病的时间诊断糖尿病的时间 (年年)缓慢减退阶段缓慢减退阶段2%/年年快速减退阶段快速减退阶段18%/年年细胞释放胰
10、岛素的机制细胞释放胰岛素的机制GGGGGLUT-2GG代谢ATPATP-K+通道通道关闭，K流出减少膜去极化Ca通道通道激活Ca2+内流激活Ca-Ca调蛋白依赖的蛋白激酶insulininsulininsulininsulininsulin胰岛素释放GCK-细胞细胞新的治疗药物层出不穷新的治疗药物层出不穷双胍类双胍类动物胰岛素动物胰岛素纯化胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和人胰岛素和半合成胰岛素半合成胰岛素磺脲类磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂
11、阿卡波糖阿卡波糖 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）（苯甲酸衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s 葡萄糖输出葡萄糖输出 胰岛素抵抗胰岛素抵抗双胍类双胍类 胰岛素分泌胰岛素分泌磺脲类磺脲类/氯茴苯酸类氯茴苯酸类 碳水化合物碳水化合物分解分解/吸收吸收 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗胰岛素抵抗噻唑烷二酮噻唑烷二酮1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999
12、; 1 (Suppl. 1):S32S40.2Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309329.2型糖尿病的口服降糖药型糖尿病的口服降糖药常见的口服降糖药常见的口服降糖药药物药物 作用机制作用机制靶器官靶器官/组织组织-糖苷酶抑制剂阻止/延缓血糖的吸收胃肠道磺脲类/氯茴苯酸类 刺激胰岛素的分泌胰岛-细胞双胍类抑制肝糖元异生增加肝内胰岛素的敏感性肝脏噻唑烷二酮类降低脂毒性增加肌肉内胰岛素的敏感性刺激有益的脂肪重分布抑制游离脂肪酸的释放调节脂肪因子的分泌肝脏肌肉脂肪Down
13、loaded from on 11 December 2006总体而言，降低血糖对总体而言，降低血糖对细胞具有保护作用，可改善胰细胞具有保护作用，可改善胰岛素的分泌功能岛素的分泌功能不同类型药物对不同类型药物对细胞要求和保护细胞要求和保护 促泌剂（磺脲类、格列奈类）：促泌剂（磺脲类、格列奈类）： 增加分泌增加分泌 增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）：增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）： 作为奏效的前提作为奏效的前提 可减轻可减轻 -糖苷酶抑制剂：糖苷酶抑制剂： 可减轻可减轻 胰岛素：胰岛素： 可保护可保护 不同类型药物对不同类型药物对2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞分泌胰岛素的要求和保护细胞分泌胰岛素的
14、要求和保护口服药的选择原则口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbAHbA1C1C）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）个体化（合理选择病人）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子(Glut 2)GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻断细胞膜建立极性SRK +相关产品资料胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂磺脲类磺脲类 、瑞格列奈、那格列奈、瑞格列
15、奈、那格列奈格列本脲格列本脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈D-苯丙氨酸苯丙氨酸甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN磺脲类分类磺脲类分类第一代磺脲类第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide，D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide，优降糖) 格列齐特(Gliclazide，达美康) 格列吡嗪(Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮
16、(Gliquidone，糖适平) 格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲(Glimepirde，亚莫利)刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖临床常用的磺脲类口服降糖药临床常用的磺脲类口服降糖药 药药 物物 半期半期 (h) 峰值峰值 (h) 作用时间作用时间 (h) 日剂量日剂量(mg) 相对强度相对强度优降糖（格列苯脲）优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150美吡哒（格列吡嗪）美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100达美康（格列齐特）达美康（格列齐特） 615 36
17、1015 40320 15糖适平（格列喹酮）糖适平（格列喹酮） 1.5 23 46 15120 1克糖利（格列波脲）克糖利（格列波脲） 1.5 23 812 12.570.5 40亚莫利（格列美脲）亚莫利（格列美脲） 9 35 24 18 180去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa (格列美脲)ATP 结合位点Kir 6.2SUR 1140 kDa (传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲格列美脲 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌与其他与其他磺脲类磺脲类药物不同，药物不同，格列美脲与格列美脲与胰岛胰岛细胞细胞磺脲类受磺脲类受体体的的 65 kDa 亚单位结合亚单位结合Kramer
18、 W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90血浆内结合有格列美脲的蛋白质以游离形式存在的格列美脲格列美脲的格列美脲的作用机制作用机制 99%游离格列美脲游离格列美脲 1%游离格列美脲游离格列美脲 1%与与 细胞膜之细胞膜之SU受体受体结合，刺激胰岛素结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖分泌，降低血糖结合快，解离快结合快，解离快拟胰岛素作用，拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性增强胰岛素敏感性经肝脏代谢后经肝脏代谢后, ,由粪便由粪便(35%)(35%)和肾脏和肾脏(58%)(58%)双通道排泄双通道排泄半衰期长半衰期长Data on fileMu
19、ller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77 格列美脲与结合受体的解离速度解离速度比格列本脲 快快 8 - 9倍倍格列美脲与受体的结合速度结合速度比格列本脲 快快 2.5 - 3 倍倍010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)结合的 3H磺脲类 (最大 % )格列美脲 格列本脲0510 15 202530 354045 分钟806040201003H磺脲类与磺脲类与 - 细胞的细胞的解离解离动力学动力学与受体快速结合、
20、迅速解离与受体快速结合、迅速解离快快 速速 起起 效、减效、减 少少 低低 血血 糖糖3H磺脲类与磺脲类与 - 细胞的细胞的结合结合动力学动力学生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血药浓度*分离的人胰岛格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度水平Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41有效降低有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标空腹血糖
21、和餐后血糖等多项血糖指标随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dL）患者随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周餐后2小时血糖空腹血糖格列美脲 1-8mg qd安慰剂A1C 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P0.001N=108P0.001N=117P60%NA49%1年年50%5y胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的益处胰岛素治疗的益处： 降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）减少肝糖输出（抑制
22、糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化胰岛素治疗的主要副作用胰岛素治疗的主要副作用： 体重增加体重增加 低血糖低血糖 糖尿病的控制目标糖尿病的控制目标理想理想一般一般较差较差空腹血糖空腹血糖(mmol/L) 4.4-6.17.0 7.0 非空腹血糖非空腹血糖(mmol/L) 4.4-8.010.0 10.0HbA1C(%)6.56.5-7.57.5中国糖尿病防治指南血糖控制目标血糖控制目标ADAA1C7%, 但对于
23、条件允许的个体，建议在没有明显低血糖但对于条件允许的个体，建议在没有明显低血糖的情况下，尽可能使的情况下，尽可能使A1C接近正常水平接近正常水平 (6%)EASD & IDF推荐目标推荐目标A1C6.5%06 EASD & ADA 共识共识将将A1C7% 作为作为2型糖尿病启动治疗或调整方案的判断标准型糖尿病启动治疗或调整方案的判断标准ADA. Diabetes Care. 2004;27 Suppl 1:S15-34. IDF. Global guideline for Type 2 diabetes. 2005. European Diabetes Policy Group. Diabet
24、 Med. 1999;16:716-30.Diabetes Care 2006, 29(8):1963-722型糖尿病的优化血糖控制型糖尿病的优化血糖控制全面安全达标：全面安全达标： 空腹空腹-餐后餐后-空腹餐后空腹餐后-24h血糖谱糖化蛋白血糖谱糖化蛋白 量：量：HbA1C7%；质：血糖波动最小；质：血糖波动最小 血脂、血压、体重、精神心理、生活质量血脂、血压、体重、精神心理、生活质量细胞保护：细胞保护： 不加速不加速细胞衰竭（基本要求）细胞衰竭（基本要求） 减轻减轻细胞负担：休息（胰岛素增敏）细胞负担：休息（胰岛素增敏） 促进促进细胞修复（细胞修复（GLP-1）降糖外益处：血管保护（调脂、
25、抗炎、抗氧化）降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化）2型糖尿病单药治疗的局限性型糖尿病单药治疗的局限性单药不是万能单药不是万能-作用环节单一作用环节单一-降糖力度不足降糖力度不足-大剂量不良反应风险增加大剂量不良反应风险增加继发性失效率继发性失效率-磺酰脲类每年约磺酰脲类每年约10%-二甲双胍每年约二甲双胍每年约10%优化血糖控制的策略：联合治疗优化血糖控制的策略：联合治疗胰岛素胰岛素磺脲类、格列奈类磺脲类、格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853 DeFronzo RA. Diabetes.
26、37:667, 1988. Saltiel J. Diabetes. 45:1661-1669, 1996. Robertson RP. Diabetes. 43:1085, 1994. Tokuyama Y. Diabetes 44:1447, 1995. Polonsky KS. N Engl J Med 1996;334:777.胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖细胞功能衰退细胞功能衰退餐后血糖餐后血糖糖尿病发病糖尿病发病葡萄糖葡萄糖(mg/dL)正常功能正常功能（%）饮食运动饮食运动 胰岛素胰岛素双胍类双胍类
27、噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(11.1 mmol/L)(7.0 mmol/L)50100150200250300350050100150200250-10-50510152025302型糖尿病胰岛素治疗的现状型糖尿病胰岛素治疗的现状胰岛素应用日趋扩大胰岛素应用日趋扩大胰岛素治疗的方案呈现多元化胰岛素治疗的方案呈现多元化胰岛素类似物有替代人胰岛素之势胰岛素类似物有替代人胰岛素之势低血糖和体重增加需特别关注低血糖和体重增加需特别关注2型糖尿病胰岛素治疗的新概念型糖尿病胰岛素治疗的新概念通过降低高通过降低高血血糖毒性提高胰岛素的敏感性糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛针对胰岛 细胞功能逐年细胞功能逐年衰退衰退降低一切与糖尿病相关的死亡风险降低一切与糖尿病相关的死亡风险ADA建议：建议： 无论是无论是1型还是型还是2型糖尿病均需严格控制血糖型糖尿病均需严格控制血糖
