1、QA现场管理与过程控制2022-4-252品质的保证n实现“零缺陷”n控制不良产品产生q原材料q设备q生产工艺q工艺过程控制q质量检验q质量保证体系2022-4-253GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+2022-4-254示例1:n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。q行为：n有关区域的环境控制标准（SOP）q现场：n现场的温湿度计的使用、安装q记录或文件：n各区域温湿度记录情况n贮存区域的温度分布的验证文件2022-4-255示例2:n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已
2、撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。 q行为：n有关文件管理程序（SMP）q现场：n有无失效文件n文件各版本管理情况q记录或文件：n文件受控发放记录n文件销毁记录n文件变更记录2022-4-256现场检查的方式n询问q相关人员q了解职责、GMP执行情况n现场查看q生产现场（物料、标示等）q物料存放q卫生清洁n查阅文件和记录q相关程序规定及记录填写q批记录2022-4-257课堂讨论：n为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？n我们应该怎么做? 2022-4-258实施GMP的重点：现场管理q强化现场管理，是执行GMP的具体体现n卫生管理q洁具管理：分类
3、、整洁q工衣清洗：按时、区分q更衣要求：标准更衣程序q生产清洁、消毒：规定、执行和记录n物料控制q状态标识明确、信息完整q数量、帐、卡和实物一致q放行控制明确，质量参与q特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录q储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整2022-4-259实施GMP的思路：现场管理n标识q文件、记录标识：有效版本控制q设备状态标识：完好运行待修停用q各种容器标识：已清洁待清洁有效期限q生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况q生产状态标识：生产品名批号生产开始时间q公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向q计量标识：校验合格
4、有效期停用校验不合格等2022-4-2510 实施GMP的思路：现场管理n员工培训qSOP的熟悉程度q相关的记录填写（批记录运行记录等）n现场管理的目标q要求：现场整洁、有序要求：现场整洁、有序q标识完整、清晰标识完整、清晰q记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、清晰、及时q行为符合行为符合SOP药品制造过程控制2022-4-2512讨论：QA人员在过程控制中的作用 2022-4-2513过程控制的目的：n为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。2022-4-2514过程控制的基础：工
5、艺规程n 工 艺 流 程 及 要 求；n 各 工 序 所 需 要 的 设 备；n 工 艺 参 数；n 生 产 环 境 要 求；n 检 验 步 骤 及 标 准。n 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 2022-4-2515过程控制的职责n生生 产产 部部 门：门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。n生生 产产 工艺工艺 部部 门：门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。n工程、维工程、维 修修 部部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，
6、负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。nQ A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。nQ C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。n生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。2022-4-2516过程控制的时机与控制重点n生产前：q生 产 现 场 检 查
7、。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。q生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， q生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的
8、 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。q生产文件的检查2022-4-2517过程控制的时机与控制重点n生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。n产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（
9、如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。2022-4-2518过程控制的时机与控制重点n生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的
10、 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。2022-4-2519过程控制相关文件n工艺规程n过程控制程序n批记录n相关监控记录q环境q质量检验2022-4-2520过程控制异常情况的处理n偏差处理q现状调查q物料隔离、标识q报告q纠正措施执行q记录q释放控制n紧急程序处理q预案q培训q执行q记录q释放控制无菌原料药生产过程控制重点示例2022-4-2522：n静态规定频次所有洁净区n动态每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）2022-4-2523n沉降菌监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次
11、动态动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区）每班生产每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差感性较差2022-4-25242022-4-2525n定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行n人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指n关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产厂房设施、设备表面
12、每班生产n人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产触药品内包材的工具（镊子）每班生产2022-4-2526n关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度n空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度n冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况n复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。记录，是否按规定及时采取纠偏措施。2022-4-2527n抽查生产车间压差记录的及时性、准确性、真抽查生产车间压差记录的及
13、时性、准确性、真实性实性n复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情况况2022-4-2528n关键操作区域是重点关键操作区域是重点n定期进行定期进行n百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%2022-4-2529n关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险n标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄）进行泄漏测试漏测试n实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描2022-4-2530n应对以上
14、环境监测所测数据（主要是尘粒数、应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。级并采取措施。2022-4-2531二、工艺控制二、工艺控制2022-4-2532n原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体积、重量）等积、重量）等n配液配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等时间、均匀性）等2022
15、-4-2533n总配液体积总配液体积n从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间n滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况异常情况n状态标识是否及时、正确。状态标识是否及时、正确。2022-4-2534n检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况，检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况，n物料传递过程、物料摆放，物料传递过程、物料摆放，n生产清场、状态标识、工作服穿戴生产清场、状态标识、工作服穿戴2022-4-2535n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、注射设备参数：压缩空气压力
16、、循环水压力、注射用水压力、灭菌温度、时间用水压力、灭菌温度、时间n操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度n设备验证情况设备验证情况2022-4-25362022-4-2537n无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序2022-4-2538l结晶工序n配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等，配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等，n滴加钠盐时料液温度，滴加速度滴加钠盐时料液温度，滴加速度n结晶溶媒滴加速度，及温度结晶溶媒滴加速度，及温度n设备
17、清洗灭菌情况设备清洗灭菌情况n氮气的无菌检查情况氮气的无菌检查情况n过滤系统的完整性、压力、流速过滤系统的完整性、压力、流速n清场检查，状态标识清场检查，状态标识n物料平衡情况物料平衡情况2022-4-2539 过滤洗涤干燥工序n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、设备参数：压缩空气压力、循环水压力、-10水、水、热水温度压力、注射用水压力热水温度压力、注射用水压力n母液抽滤时间母液抽滤时间 及速度及速度n洗晶次数与过滤速度及中间监控洗晶次数与过滤速度及中间监控n刮料、干燥真空度、温度刮料、干燥真空度、温度n中间监控结果中间监控结果2022-4-2540出料粉碎过筛工序n百级层流自净情况n容器具、粉碎机零配件清洗 干燥、灭菌存放n灭菌有效期n筛网的孔径n粉碎机的转速n操作过程的规范性n检查料粉的外观、色点、颜色n称量器的校准，称量复核情况2022-4-2541混合充氮轧盖n混合机清洗后可见异物n混合机运行参数n中控结果n称量器的校准，称量复核情况n氮气无菌及可见异物情况n轧盖后产品密封性检查2022-4-2542l外包装工序外包装工序2022-4-25432022-4-25442022-4-25452022-4-25462022-4-2547卫生管理卫生管理2022-4-25482022-4-2549
