1、毒理学基础第四章化学毒物的生物转化一）生物转化一）生物转化(Biotransformation)n1.概念概念n 化学毒物在体内经过多种酶的催化化学毒物在体内经过多种酶的催化形成其衍生物和分解产物的过程称为生形成其衍生物和分解产物的过程称为生物转化，又称代谢转化。物转化，又称代谢转化。2.生物转化的结果生物转化的结果 代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxication）外源性化学物经过生物转化，使毒性降外源性化学物经过生物转化，使毒性降低，易于排出体外，缩短了在体内的存低，易于排出体外，缩短了在体内的存留时间，对机体有利。留时间，对机体有利。 n代谢活化代谢活化（metabolic
2、 activation) n部分外源性化学物经过生物转化使其毒部分外源性化学物经过生物转化使其毒性反而增高，甚至产生致突变、致畸、性反而增高，甚至产生致突变、致畸、致癌效应。致癌效应。代谢活化生成的活性代谢产物 n生成亲电子剂，生成亲电子剂，最为常见，苯并最为常见，苯并(a)芘和芘和2-乙酰氨乙酰氨基芴的代谢活化；基芴的代谢活化； n生成自由基生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等；由基等； n 生成亲核剂，生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化少见，如苦杏仁苷
3、经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳； n生成氧化还原剂，生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)生成生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成再催化生成HO。 终致癌物终致癌物 3.毒物代谢酶的基本特性毒物代谢酶的基本特性n1）.生物转化酶类底物特异性广泛；生物转化酶类底物特异性广泛； n2）.生物转化酶类在体内可持续的少量生物转化酶类在体内可持续的少量表达；表达； n3）.某些外源性化学物可诱导某些生物某些外源性化学物可诱导某些生物转化酶类的
4、合成；转化酶类的合成； n4）.某些生物转化酶类具有基因多态性。某些生物转化酶类具有基因多态性。4.毒物代谢酶的分布毒物代谢酶的分布 生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞 转化能力转化能力 器官器官 细胞细胞 强强 肝脏肝脏 肝细胞肝细胞 肺脏肺脏 Clara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞 中等中等 肾脏肾脏 近曲小管细胞近曲小管细胞 小肠小肠 粘膜内层细胞粘膜内层细胞 皮肤皮肤 上皮细胞上皮细胞 弱弱 睾丸睾丸 输精管与支持细胞输精管与支持细胞二）生物转化反应类型二）生物转化反应类型n第一阶段：即相反应包括：相反应包括： n 氧化反应；氧化反应； n 还原反应；还原反应； n
5、水解反应。水解反应。 n第二阶段：第二阶段：即即相反应：又称结合反应。相反应：又称结合反应。I相反应的类型相反应的类型氧化作用氧化作用I相反应的类型相反应的类型还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原 羰基还原羰基还原 含硫基团还原含硫基团还原 醌还原醌还原 脱卤还原脱卤还原酯酶酯酶 酰胺酶酰胺酶 环氧化物水化酶环氧化物水化酶1氧化作用氧化作用n微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应应 n非微粒体氧化酶催化的氧化反应非微粒体氧化酶催化的氧化反应 n前列腺素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中共氧化反应微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧
6、化酶催化的氧化反应催化的氧化反应 n(1) 细胞色素细胞色素P-450酶系：酶系： n 又称为混合功能氧化酶系又称为混合功能氧化酶系(MFO)或细胞色素或细胞色素P-450单加氧酶系。单加氧酶系。 n 该酶系存在于细胞的内质网中，粗面与滑面内质网中均有，但滑该酶系存在于细胞的内质网中，粗面与滑面内质网中均有，但滑面内质网中活力更强。面内质网中活力更强。n（2）细胞色素）细胞色素P450酶系组成：酶系组成： n主要有三部分主要有三部分 n、血红蛋白类、血红蛋白类(细胞色素细胞色素P-450和细胞色素和细胞色素b5)； n 其中细胞色素其中细胞色素P-450最为重要，是催化反应的活性中心。最为重要
7、，是催化反应的活性中心。n、黄素蛋白类、黄素蛋白类(NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶和还原酶和NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶还原酶) n 黄素蛋白类和细胞色素黄素蛋白类和细胞色素b5则负责从则负责从NADPH或或NADH向细胞色素向细胞色素P-450传递电子传递电子n、磷脂类。、磷脂类。 n 磷脂类的作用是使酶系的各种蛋白成分固定、促进还原酶与细胞色磷脂类的作用是使酶系的各种蛋白成分固定、促进还原酶与细胞色素的偶联并增强底物与细胞色素素的偶联并增强底物与细胞色素P-450的结合。的结合。微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应催化的氧化反应n（3）细胞色素）细胞
8、色素P-450酶系催化氧化反应的特点是：酶系催化氧化反应的特点是：n化学物在生物氧化中呈单加氧反应。化学物在生物氧化中呈单加氧反应。 n 总反应式为：总反应式为： n 底物底物(RH)+O2+NADPH+H+n 产物产物(ROH)+H2O+NADP+ 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应催化的氧化反应（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 、脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化、脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 ： 、环氧化反应：、环氧化反应： 、芳香族羟化、芳香族羟化（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型环氧化反应（5）细胞色素P-450酶
9、系催化的反应类型n、杂原子（、杂原子（ N-,S-和和O-）脱烷基反应：）脱烷基反应： （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型n、氧化基团转移：、氧化基团转移： n是经细胞色素是经细胞色素P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。化脱卤素作用。n、脂裂解：、脂裂解： n 细胞色素细胞色素P-450P-450催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成中间产物，此中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙成中间产物，此中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。细胞色素基硫代磷酸。细胞色素P-450P-450催化羧酸酯裂解可生成羧催化羧酸酯裂解可
10、生成羧酸和醛。酸和醛。相反应相反应 又称为结合作用又称为结合作用n相反应的概念相反应的概念n 相反应，是化学毒物经过相反应，是化学毒物经过相反应代谢后产生或暴露出来相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，或化学的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，或化学毒物本身就具有的极性基团与内源性化合物或基团之间发生的生毒物本身就具有的极性基团与内源性化合物或基团之间发生的生物合成反应物合成反应 。n相反应的毒理学意义相反应的毒理学意义: n 除甲基化外，多数化学毒物及其代谢产物经除甲基化外，多数化学毒物及其代谢产物经相反应的结果相反应的结果是极性增高、水溶
11、性增强，较易由体内排出，生物活性或毒性减是极性增高、水溶性增强，较易由体内排出，生物活性或毒性减弱或消失。弱或消失。 n 但也有生物活性或毒性不但没有减弱，反而增强者。另有一些但也有生物活性或毒性不但没有减弱，反而增强者。另有一些化学毒物经结合反应形成的产物并非极性较强的亲水性化合物，化学毒物经结合反应形成的产物并非极性较强的亲水性化合物，反而获得明显的亲脂性，不易排出体外。反而获得明显的亲脂性，不易排出体外。 相反应主要在肝脏进行相反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官中发生。大多数参与等组织器官中发生。大多数参与相反应的酶都存在于胞液
12、中，相反应的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸转移酶存在于内质网上。只有葡萄糖醛酸转移酶存在于内质网上。 相反应的类型及其结合酶相反应的类型及其结合酶n相反应的类型：相反应的类型： n葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合 n硫酸结合硫酸结合 n乙酰化作用乙酰化作用 n甲基化作用甲基化作用 n谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)结合结合 n氨基酸结合氨基酸结合结合酶结合酶： UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶磺酸转移酶磺酸转移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶 甲基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶酰基转移酶酰基转移酶 第二节化学毒物代谢酶的诱导和抑制一、毒物代谢酶的诱导和抑制 n1酶的诱导和诱导剂酶的诱导和
13、诱导剂 n 概念：概念： n 有些化学毒物可使某些代谢酶的含量增加和活力有些化学毒物可使某些代谢酶的含量增加和活力增强，这种现象称为增强，这种现象称为酶的诱导酶的诱导。 n 凡是具有诱导效应的化学毒物称为凡是具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。诱导剂。2诱导剂的类型：诱导剂的类型： n (1)巴比妥类：巴比妥类： n 苯巴比妥苯巴比妥(PB)可诱导细胞色素可诱导细胞色素P-450(2B12、2C、3Al2)，葡，葡萄糖醛酸转移酶，萄糖醛酸转移酶，NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶，环氧化物水化酶还原酶，环氧化物水化酶和谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶转移酶。n (2)多环芳烃类：多环芳烃类
14、：3-甲基胆蒽甲基胆蒽(3-MC)和和2，3，7，8-四氯二苯并二四氯二苯并二噁英噁英(TCDD)可诱导细胞色素可诱导细胞色素P-450(1A12)，谷胱甘肽，谷胱甘肽S-转移酶。转移酶。3-MC还可以诱导环氧化物水化酶。还可以诱导环氧化物水化酶。 n (3)醇酮：醇酮：如乙醇、异烟肼可诱导细胞色素如乙醇、异烟肼可诱导细胞色素P-450(2E1)。 n (4)甾类：甾类：如孕烯醇酮如孕烯醇酮16-腈、地塞米松可诱导细胞色素腈、地塞米松可诱导细胞色素P-450(3A12)n (5)、氯贝特、氯贝特(安妥明安妥明)类类过氧化物酶体诱导剂可诱导细胞色素过氧化物酶体诱导剂可诱导细胞色素P-450(4A
15、12)。 n (6)、多氯联苯、多氯联苯(PCB，如，如Aroclorl254)兼有兼有PB和和3-MC样诱导作用，样诱导作用，可诱导细胞色素可诱导细胞色素P-450、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶的活性还原酶的活性二、毒物代谢酶的诱导 和抑制的毒理学意义n1.酶的诱导对于化学毒物的毒作用具有两方面的影响酶的诱导对于化学毒物的毒作用具有两方面的影响n 如果一种化学毒物经生物转化后生成无毒或毒性小的代谢物，如果一种化学毒物经生物转化后生成无毒或毒性小的代谢物，则可加强解毒作用。则可加强解毒作用。 n 如果一种化学物质经生物转化成为活性中间产物，此
16、时酶的如果一种化学物质经生物转化成为活性中间产物，此时酶的诱导则可促进和加强该物质的毒作用。诱导则可促进和加强该物质的毒作用。n2.酶的抑制类型：酶的抑制类型： n、抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合；、抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合； n、两种不同的化学毒物在同一酶的活性中心发生竞争性抑制、两种不同的化学毒物在同一酶的活性中心发生竞争性抑制 ； n、破坏酶；、破坏酶； n、减少酶的合成；、减少酶的合成； n、变构作用、变构作用 ； n、缺乏辅因子。、缺乏辅因子。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
